類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血管內(nèi)皮生長因子的變化及其相關(guān)性分析

龔雪　汪元

【摘 要】目的：觀察類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的變化，并探討VEGF與其他指標(biāo)和中醫(yī)癥狀的相關(guān)性。方法：選取38例活動(dòng)期RA患者（活動(dòng)組）、22例緩解期RA患者（緩解組）和20例正常體檢者（正常對(duì)照組），觀察3組VEGF變化，并探討RA患者VEGF數(shù)值與血小板計(jì)數(shù)（PLT）、類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等指標(biāo)和中醫(yī)癥狀之間的關(guān)系。結(jié)果：活動(dòng)組VEGF水平顯著高于緩解組和正常對(duì)照組，緩解組VEGF水平顯著高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）?；顒?dòng)組VEGF與PLT、ESR、CRP、RF呈正相關(guān)（P < 0.05），與IgM呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）;緩解組VEGF與PLT、ESR、CRP呈正相關(guān)（P < 0.05）;活動(dòng)組VEGF與關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、肢體困倦、舌暗苔膩呈正相關(guān)（P < 0.05）;緩解組VEGF與關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛呈正相關(guān)（P < 0.05）。結(jié)論：RA患者的VEGF與所選指標(biāo)及中醫(yī)癥狀有相關(guān)性，表明VEGF可在一定程度上反映RA疾病活動(dòng)度，對(duì)臨床判斷疾病情況及用藥療效有一定價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;血管內(nèi)皮生長因子;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo);中醫(yī)癥狀

Changes and Correlation of Vascular Endothelial Growth Factor in Patients with Rheumatoid Arthritis

GONG Xue，WANG Yuan

【ABSTRACT】Objective：To observe the changes of vascular endothelial growth factor（VEGF）in patients with rheumatoid arthritis（RA），and to explore its correlation with other indicators and TCM symptoms.Methods：Thirty-eight active RA patients（the active group），22 remission RA patients（the remission group）and 20 normal subjects（the normal control group）were selected to observe the changes of VEGF，and to explore the relationship between VEGF value，platelet count（PLT），rheumatoid factor（RF），erythrocyte sedimentation rate（ESR），C reactive protein（CRP）and TCM symptoms in RA patients.Results：The VEGF level of RA patients in the active group was significantly higher than that in the remission group and the normal control group，and the VEGF level in the remission group was significantly higher than that in the normal control group，the difference being statistically significant（P < 0.01）.VEGF in the active group was positively correlated with PLT，ESR，CRP and RF（P < 0.05），and negatively correlated with IgM（P < 0.05）.

VEGF in the remission group was positively correlated with PLT，ESR and CRP（P < 0.05）.

VEGF in the active group was positively correlated with joint swelling，joint pain，cumbersome fatigued limbs and dark and greasy tongue（P < 0.05）.VEGF in the remission group was positively correlated with joint swelling and joint pain（P < 0.05）.Conclusion：VEGF in RA patients is correlated with the selected indicators and TCM symptoms，which indicates that VEGF can reflect the disease activity of RA to a certain extent，and has a certain value in clinical judgment of disease situation and drug efficacy.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;vascular endothelial growth factor;laboratory indicators;TCM symptoms

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是有一定致殘力的慢性疾病，關(guān)節(jié)內(nèi)、外分別以滑膜炎、血管炎為病理改變，滑膜異常增生形成的血管翳是造成關(guān)節(jié)、骨質(zhì)受損的重要因素[1]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）刺激血管生長，推動(dòng)滑膜炎癥反應(yīng)和血管新生過程，加速了RA病程的進(jìn)展[2]。近年來，VEGF對(duì)RA的影響成為研究熱點(diǎn)，越來越多的研究表明，VEGF與RA發(fā)病聯(lián)系緊密[3-5]。本研究通過觀察RA患者的VEGF表達(dá)水平及變化，并選取代表性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和中醫(yī)癥狀進(jìn)行相關(guān)性分析，進(jìn)一步了解VEGF對(duì)RA的病情影響及評(píng)價(jià)作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年4月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院的RA患者60例，根據(jù)DAS28評(píng)分[6]（≥2.6分為活動(dòng)期，< 2.6分為緩解期）分為活動(dòng)組38例和緩解組22例?；顒?dòng)組男15例，女23例;年齡21～74歲，平均（54.16±11.68）歲;病程1～42年，平均（18.53±12.91）年。緩解組男8例，女14例;年齡20～73歲，平均（48.95±14.84）歲;病程1.5～39年，平均（20.10±10.49）年。另設(shè)20例本院健康體檢者為正常對(duì)照組，男7例，女13例;年齡20～70歲，平均（49.50±13.35）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷按照2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，以脾虛濕盛、脈絡(luò)痹阻型為基礎(chǔ)證型，結(jié)合臨床，癥選：關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、肢體困倦、納食減少、口唇紫暗、舌暗苔膩。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～75歲;③疾病診療資料完整;④受試對(duì)象均知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重疊其他風(fēng)濕病者;②合并重要臟器或系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;③妊娠或哺乳期婦女。

2 方 法

2.1 檢測(cè)指標(biāo)及方法 抽取受試對(duì)象空腹靜脈血4 mL，取血清置于-20 ℃低溫環(huán)境保存，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)VEGF，化學(xué)法檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)（PLT），魏氏法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR），免疫比濁法檢測(cè)補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）。以中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，2組樣本比較采用

t檢驗(yàn)，多組樣本比較采用單因素方差分析，采用Pearson相關(guān)性分析對(duì)各指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 3組VEGF水平比較 VEGF在RA活動(dòng)組、緩解組、正常對(duì)照組水平依次降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

3.2 RA患者VEGF水平與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析 活動(dòng)組VEGF與PLT、ESR、CRP、RF呈正相關(guān)（P < 0.01或P < 0.05），與IgM呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05），與抗CCP抗體、C3、C4、IgG、IgA無相關(guān)性（P > 0.05）;緩解組VEGF與PLT、ESR、CRP呈正相關(guān)（P < 0.01或P < 0.05），與RF、抗CCP抗體、C3、C4、IgG、IgA、IgM無相關(guān)性（P > 0.05）。見表2。

3.3 RA患者VEGF水平與中醫(yī)癥狀的相關(guān)性分析 活動(dòng)組VEGF與關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、肢體困倦、舌暗苔膩呈正相關(guān)（P < 0.01或P < 0.05），與納食減少、口唇紫暗無相關(guān)性（P > 0.05）;緩解組VEGF與關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛呈正相關(guān)（P < 0.01或P < 0.05），與肢體困倦、納食減少、口唇紫暗、舌暗苔膩無相關(guān)性（P > 0.05）。見表3。

4 討 論

RA是慢性、關(guān)節(jié)炎癥性疾病。在多種因素誘導(dǎo)下，造成關(guān)節(jié)滑膜發(fā)生炎癥反應(yīng)，伴隨滑膜的異常增生以及血管的不斷新生，形成具有一定侵蝕性、絨毛樣的血管翳，血管翳是關(guān)節(jié)破壞的病理基礎(chǔ)[6]，新生血管是這一病理基礎(chǔ)的重要啟動(dòng)環(huán)節(jié)，VEGF是血管新生的促導(dǎo)介質(zhì)[8]，是血管翳形成的關(guān)鍵因子。既往研究表明，RA患者VEGF表達(dá)水平增加，且與疾病活動(dòng)性相關(guān)[9-12]，檢測(cè)VEGF水平對(duì)疾病的病情判斷有重要價(jià)值。本研究中，RA患者的VEGF水平顯著高于正常人，且活動(dòng)組VEGF水平高于緩解組，與上述研究結(jié)果一致。

VEGF又稱血管通透因子，分子量34～42 kD，是血小板源生長細(xì)胞家族中的一員[13]。VEGF及其受體結(jié)合體是關(guān)鍵的血管生成調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一[14-15]，VEGF所結(jié)合的受體形式多樣，主要有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型受體。缺氧是導(dǎo)致VEGF水平增加的重要因素，RA患者的關(guān)節(jié)腔是一種低氧狀態(tài)，低氧刺激VEGF水平的增長，加重RA患者關(guān)節(jié)病變表現(xiàn)[16]。VEGF作用于內(nèi)皮細(xì)胞，與其受體結(jié)合后加快細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)血管通透性，發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用，是加劇關(guān)節(jié)內(nèi)、外病變的主要介質(zhì)。在RA發(fā)生、發(fā)展過程中，VEGF起著關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果顯示，活動(dòng)組VEGF與PLT、ESR、CRP、RF呈正相關(guān)，緩解組VEGF與PLT、ESR、CRP呈正相關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)能反映RA疾病活動(dòng)性，由此判斷VEGF可作為評(píng)價(jià)RA病情的客觀指標(biāo)，對(duì)判斷RA病情活動(dòng)性有重要臨床參考價(jià)值。

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，焦樹德將RA命名為“尪痹”[17]。中醫(yī)對(duì)RA的認(rèn)識(shí)歷史悠遠(yuǎn)，《素問·痹論篇》云：“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹。”古代醫(yī)家多認(rèn)為RA發(fā)病以正虛為本，邪實(shí)為標(biāo)。RA關(guān)鍵的病理變化是脾虛痰濕阻絡(luò)，致氣血瘀滯。本研究結(jié)合臨床并參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，選取RA脾虛濕盛、脈絡(luò)痹阻證候，以關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、肢體困倦、納食減少、口唇紫暗、舌暗苔膩等作為脾虛、濕盛、血瘀主要表現(xiàn)。通過本研究結(jié)果可見，活動(dòng)組VEGF與關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、肢體困倦、舌暗苔膩呈正相關(guān)，緩解組VEGF與關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛呈正相關(guān)，提示VEGF與中醫(yī)癥狀之間密切關(guān)聯(lián)。此外，PLT促進(jìn)RA炎癥反應(yīng)[18]，也是中醫(yī)血瘀表現(xiàn)的參考指標(biāo)之一[19]。本研究結(jié)果顯示，RA患者VEGF與PLT存在相關(guān)性，進(jìn)一步說明VEGF的中醫(yī)意義，可通過觀察VEGF水平，為中醫(yī)藥治療RA提供一定參考價(jià)值。

越來越多的研究證明，VEGF在RA發(fā)病中起到關(guān)鍵作用，如何以VEGF為切入點(diǎn)治療RA成為當(dāng)今研究的一大熱點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，RA患者VEGF與多種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)呈相關(guān)性，說明VEGF可作為反映疾病活動(dòng)性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，可通過觀察VEGF水平對(duì)RA患者病情以及臨床用藥療效做出一定判斷。VEGF作為滑膜血管新生的正性調(diào)節(jié)因子，由其引導(dǎo)的下游分子及通路是一個(gè)復(fù)雜的體系，如何通過抑制VEGF水平干預(yù)血管新生和血管翳進(jìn)程，進(jìn)而延緩RA疾病進(jìn)展，是下一步研究的重點(diǎn)。

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收稿日期：2020-08-07;修回日期：2020-09-16

基金項(xiàng)目：國家臨床重點(diǎn)專科中醫(yī)風(fēng)濕病科建設(shè)項(xiàng)目（財(cái)社

〔2013〕239號(hào)）;安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目（1306c083035）;安徽省教育廳2019年度高校拔尖人才培育資助項(xiàng)目（gxyq2019031）;安徽中醫(yī)藥大學(xué)2019～2020年度新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金（2020xayx01）

作者單位：1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

通信作者：汪元 安徽省合肥市蜀山區(qū)梅山路117號(hào)，275527101@qq.com