奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療急性重癥胰腺炎療效及安全性分析

俞薇 劉超

急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種嚴(yán)重急腹癥，由胰腺內(nèi)胰液被激活，消化自身胰腺組織，導(dǎo)致局部胰腺水腫、出血、壞死，嚴(yán)重者胰酶入血損傷全身酶系統(tǒng)和機(jī)體遠(yuǎn)處臟器，產(chǎn)生細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，引發(fā)全身炎性反應(yīng)，甚至多器官功能障礙，有較高的致死率[1]。本病病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，并發(fā)癥發(fā)生率高，臨床治療的關(guān)鍵在于早期阻斷胰酶活性和防止機(jī)體發(fā)生全身炎性反應(yīng)[2]。奧曲肽為SAP治療的常用藥，能夠抑制胰液分泌，減少胰酶的產(chǎn)生，降低胰腺自身消化，但對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)無(wú)明顯控制作用。烏司他丁為精制酸性糖蛋白，能抑制炎性因子的釋放，保護(hù)器官功能[3]。本研究進(jìn)一步分析奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療SAP的臨床療效及安全性，匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將90例SAP患者隨機(jī)分為2組。觀察組45例，男27例，女18例；年齡34～72歲，平均年齡(52.5±11.9)歲；對(duì)照組45例，男27例，女18例；年齡34～72歲，平均年齡(52.5±11.9)歲。2組年齡、性別比等資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組制定的《急性胰腺炎診治指南(2014版)》[4]中SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時(shí)間<72 h，急性生理和慢性健康狀況Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分≤16分；存在明顯的上腹疼痛伴腹脹、腹部反跳痛、腹膜刺激征、嘔吐、發(fā)熱，血尿淀粉酶明顯升高，CT檢查顯示胰腺有不同程度的水腫、壞死；本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書，自愿加入研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 創(chuàng)傷、手術(shù)、糖尿病等引起繼發(fā)性重癥胰腺炎，合并胰腺或其他部位感染，嚴(yán)重心肝腎疾病，合并自身免疫系統(tǒng)疾病，藥物過(guò)敏者。

1.4 方法 (1)所有患者給予常規(guī)內(nèi)科治療，嚴(yán)格禁食、胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染、抑酸、解痙、改善微循環(huán)、補(bǔ)充循環(huán)血量、維持水和電解質(zhì)平衡、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜等對(duì)癥治療。(2)在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組使用醋酸奧曲肽注射液(北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，1 ml∶0.1 mg)，首診時(shí)靜脈推注10 μg，之后將0.6 g加入0.9%氯化鈉溶液20 ml，以25 μg/h的速度持續(xù)靜脈泵注24 h，1次/d，連續(xù)使用2周[5]。(3)觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用注射用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，1 ml：5萬(wàn)單位)，將20萬(wàn)U位加入5%葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注，2 h內(nèi)滴完，1次/d，連續(xù)使用2周[6]。均治療2周后評(píng)價(jià)療效。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治愈：治療7 d內(nèi)各癥狀及體征完全消失，血尿淀粉酶恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查胰腺恢復(fù)正常；顯效：治療7 d內(nèi)各癥狀及體征明顯改善，血尿淀粉酶明顯下降，影像學(xué)檢查胰腺大部分恢復(fù)正常；有效：治療7 d內(nèi)各癥狀及體征有所緩解，血尿淀粉酶有所下降，影像學(xué)檢查胰腺小部分恢復(fù)正常；無(wú)效：治療7 d內(nèi)各癥狀及體征無(wú)明顯改善，血尿淀粉酶及影像學(xué)檢查均無(wú)好轉(zhuǎn)[7]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組治療有效率為91.11%，明顯高于對(duì)照組的73.33%(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=45,例(%)

2.2 2組患者癥狀體征消失時(shí)間及血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間比較 觀察組腹痛腹脹消失時(shí)間、惡心嘔吐消失時(shí)間、腹膜刺激征消失時(shí)間、胃腸減壓時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間、治愈時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者癥狀體征消失時(shí)間及血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間比較

表3 2組患者治療前后各項(xiàng)血清炎癥及免疫指標(biāo)變化

2.4 2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組45例中，菌血癥1例、腹腔嚴(yán)重感染1例、膿毒血癥2例、MODS 1例、肝功能衰竭0例、休克0例，共5例，并發(fā)癥發(fā)生率為11.11%；對(duì)照組45例中，菌血癥4例、腹腔嚴(yán)重感染4例、膿毒血癥6例、MODS 3例、肝功能衰竭1例、休克1例，共19例，發(fā)生率為42.22%；觀察組菌血癥、膿毒血癥、腹腔嚴(yán)重感染、MODS、肝功能衰竭、休克等并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 觀察組45例中，發(fā)生頭痛1例、皮膚過(guò)敏1例、惡心嘔吐1例、嗜酸粒細(xì)胞增多1例，共4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%；對(duì)照組45例中，發(fā)生惡心嘔吐1例、嗜酸粒細(xì)胞增多1例、皮膚過(guò)敏1例，共3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；2組在頭痛、惡心嘔吐、皮膚過(guò)敏、嗜酸粒細(xì)胞增多等不良反應(yīng)發(fā)生率上無(wú)明顯差異(P>0.05)。

3 討論

SAP的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，多數(shù)研究認(rèn)為與多種原因引起的體內(nèi)酶異常激活，正常胰腺組織被胰液消化，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞泡遭到破壞，病情累及胰腺及周圍組織，隨著病情進(jìn)展，病變部位釋放大量炎性因子，引起炎性反應(yīng)的聯(lián)級(jí)反應(yīng)，引發(fā)全身炎性反應(yīng)[8]。臨床表現(xiàn)為急劇的上腹部疼痛、惡心嘔吐等消化道癥狀，血尿淀粉酶明顯升高，發(fā)生菌血癥、膿毒血癥、腹腔重度感染、MODS等嚴(yán)重并發(fā)癥，病情兇險(xiǎn)，病死率較高[9]。

臨床治療SAP的關(guān)鍵在于快速阻斷胰酶對(duì)胰腺的自身消化、抑制炎癥聯(lián)級(jí)反應(yīng)，預(yù)防并發(fā)癥。奧曲肽是與天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素有相似作用的人工合成的八肽環(huán)狀化合物，作用較強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間久，與天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素相比，半衰期是其的30倍[17]。奧曲肽能夠持續(xù)抑制胰消化酶及胰液的分泌，降低碳酸氫鹽、胰液量和消化酶的分泌量，并能胃腸道及胰腺的內(nèi)分泌激素病理性分泌，使得胃泌素、胰高血糖素、胰促胰泌素等胃腸胰內(nèi)分泌激素含量明顯下降，保護(hù)胰腺組織，降低胰腺損害，保護(hù)胰腺功能[18]。同時(shí)，抑制磷脂酶A2的活性和胰酶的活性，促進(jìn)壞死性毒素的消除和吸收，減輕胰管內(nèi)壓力，松弛Oddi括約肌，促進(jìn)腸道電解質(zhì)和水的吸收，刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，減輕內(nèi)毒素血癥[19]。但單純使用奧曲肽無(wú)法有效控制因胰酶異常激活誘發(fā)的炎性反應(yīng)[20]。

烏司他丁為外源性蛋白酶抑制劑，具有廣譜酶抑制性作用，能抑制胰蛋白酶作用，降低胰蛋白酶、溶酶體酶、彈性硬蛋白酶等多種蛋白酶釋放，減少內(nèi)毒素吸收，清除氧自由基，保護(hù)胰腺組織功能，并減輕其他組織受損，可用于急性循環(huán)衰竭的搶救治療[21]；增加胰腺血流量，防止微血栓形成，改善機(jī)體微循環(huán)[22]；有效穩(wěn)定機(jī)體溶酶體膜，抑制細(xì)胞因子的流動(dòng)性，干擾效應(yīng)體結(jié)合受體，抑制炎性介質(zhì)及內(nèi)源性休克因子的釋放，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，減少遠(yuǎn)處臟器功能損傷[23]；還可可糾正血液淀粉酶水平，促進(jìn)患者癥狀緩解，改善患者腹痛、腹脹等臨床癥狀，縮短治療時(shí)間[24]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組療效、癥狀消失時(shí)間、炎性因子及免疫功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組菌血癥、膿毒血癥、腹腔嚴(yán)重感染、MODS、肝功能衰竭、休克等并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；2組在頭痛、惡心嘔吐、皮膚過(guò)敏、嗜酸粒細(xì)胞增多等不良反應(yīng)發(fā)生率上無(wú)明顯差異(P>0.05)。充分證明奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療SAP效果確切，能從不同作用途徑發(fā)揮療效，一方面增強(qiáng)了抑制胰液和消化酶分泌作用，減輕胰腺的自身消化；另一方面抑制胰酶及細(xì)胞因子釋放，改善胰腺微循環(huán)，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，增強(qiáng)保護(hù)胰腺及遠(yuǎn)處臟器功能。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療SAP效果良好，治愈率高，癥狀緩解快，炎癥抑制力強(qiáng)，并能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降低并發(fā)癥發(fā)生率，值得在臨床推廣使用。