破格救心湯治療膿毒性休克的療效觀察*

黃亞秀 李少萍 黃永蓮 王 評(píng) 陳冬杰 彭曉洪

［北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗），廣東 深圳 518000］

膿毒性休克是指膿毒癥患者盡管充分的液體復(fù)蘇仍存在持續(xù)的低血壓，需要使用升壓藥物維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg以上，且血乳酸≥2 mmol/L［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球每年新發(fā)膿毒癥患者1 900萬，死亡率為25%，其中50%膿毒癥患者可進(jìn)展為膿毒性休克，病死率高達(dá)50%［2］。在我國(guó)，重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中膿毒性休克住院病死率在33.5%～61%［3］。隨著老年人口增多、抗生素耐藥等，膿毒性休克發(fā)病率以每年1.5%～8.0%速度上升。膿毒性休克已經(jīng)成為ICU最致死性的疾病之一，嚴(yán)重威脅人類的生命安全。國(guó)際指南推薦的液體復(fù)蘇、抗感染、血管活性藥物、機(jī)械通氣、腎臟替代治療等集束化治療雖然取得了進(jìn)步，但是膿毒性休克的病死率仍居高不下。膿毒性休克屬于中醫(yī)學(xué)“厥證”“脫證”等范疇，其核心病機(jī)為陽氣暴脫。破格救心湯具有回陽救逆，益氣固脫的功效，治療急性心衰等具有顯著療效，但是在膿毒性休克研究較少。因此，本研究觀察破格救心湯治療前后的病情嚴(yán)重程度、預(yù)后、炎癥指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等變化，探討常規(guī)治療聯(lián)合破格救心湯治療膿毒性休克的療效，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥和膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國(guó)際共識(shí)（膿毒癥3.0）》［1］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；陽氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［4-5］執(zhí)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合膿毒性休克和陽氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；患者或家屬同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：終末期腎病、嚴(yán)重免疫缺陷、腫瘤晚期、血液疾病、嚴(yán)重心功能不全、嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓、消化道大出血、急性腦血管病、急性心肌梗死、急性肺水腫、惡性心律失常、癲癇等疾病者；過敏性休克、心源性休克等非感染性休克者；妊娠或哺乳期婦女；生命體征極其不穩(wěn)定者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≤3 d者；預(yù)計(jì)ICU住院時(shí)間≤1周；需要立即手術(shù)；無法在確診膿毒性休克24 h內(nèi)簽署知情同意書和接受治療。

1.2 臨床資料 選取2017年2月至2020年3月北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院ICU收治的膿毒性休克患者92例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各46例。對(duì)照組男性30例，女性16例；年齡32～75歲，平均（56.72±7.49）歲；原發(fā)病為感染（肺部、腹腔、泌尿系）25例，創(chuàng)傷15例，術(shù)后6例。觀察組46例，男性28例，女性18例；年齡30～74歲，平均（58.34±8.54）歲；原發(fā)病為感染（肺部、腹腔、泌尿系）23例，創(chuàng)傷16例，術(shù)后7例。兩組年齡、性別、原發(fā)病等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)同時(shí)遵循《赫爾辛基宣言》。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者參照《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［7］給予標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)治療，包括液體復(fù)蘇、使用血管活性藥物、腎臟替代治療、機(jī)械通氣、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等。觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用破格救心湯口服（或鼻飼）：制附子30 g，紅參30 g，山茱萸肉30 g，干姜30 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，磁石30 g，炙甘草30 g，五味子10 g。濃煎至500 mL，分早晚服用。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）病情評(píng)估：治療前及治療7 d后采用急性生理和慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）和全身感染相關(guān)器官功能衰竭評(píng)分（SOFA）進(jìn)行病情評(píng)估，APACHEⅡ量表分值為0～71分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重；SOFA分值為0～24分，分?jǐn)?shù)越高，預(yù)后越差。2）血乳酸：檢測(cè)治療前，治療12、24、48 h血乳酸，并計(jì)算7 d后乳酸清除率。3）生化指標(biāo)：檢測(cè)治療前后的平均動(dòng)脈壓（MAP）、中心靜脈血氧飽和度（SCvO2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）。4）預(yù)后指標(biāo)：記錄機(jī)械通氣時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間、28 d病死率。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文獻(xiàn)［5］擬定。痊愈：癥狀基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%，＜95%。有效：癥狀減輕，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：癥狀無改善甚或加重，證候積分減少＜30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，并進(jìn)行方差齊性F檢驗(yàn)，若方差齊，組間則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若方差不齊，組間比較采用獨(dú)立樣本t'檢驗(yàn)，同組間治療前后檢驗(yàn)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，則以中位數(shù)（四分位間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)療效比較 見表1。治療7 d，觀察組的中醫(yī)療效總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組中醫(yī)療效比較（n）

2.2 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評(píng)分比較 見表2。與治療前比較，治療后兩組的APACHEⅡ、SOFA評(píng)分均明顯降低（P＜0.05），且觀察組APACHEⅡ、SO?FA評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別 時(shí)間APACHEⅡSOFA觀察組（n=46）對(duì)照組（n=46）治療前治療后治療前治療后28.94±4.63 10.02±2.81*△27.96±4.35 13.76±3.16*14.12±3.04 4.25±0.85*△13.15±2.84 6.13±1.28*

2.3 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較 見表3。兩組治療前血乳酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療12、24、48 h后血乳酸水平及乳酸清除率均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較（mmol/L，±s）

表3 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較（mmol/L，±s）

注：與對(duì)照組同期比較，△P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組n 46 46治療前10.02±2.01 9.34±1.93治療12 h 4.52±1.43△6.02±1.75治療24 h 2.85±0.76△3.42±0.85治療48 h 0.87±0.16△1.68±0.54乳酸清除率（%）89.37±8.14△81.12±6.85

2.4 兩組治療前后MAP、SCvO2水平比較 見表4。兩組治療前MAP、SCvO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組MAP、SCvO2均明顯升高（P＜0.05），且觀察組MAP、SCvO2高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后MAP、SCvO2水平比較（分，±s）

表4 兩組治療前后MAP、SCvO2水平比較（分，±s）

組別觀察組（n=46）對(duì)照組（n=46）時(shí)間治療前治療后治療前治療后MAP（mmHg）50.02±4.97 84.35±5.42*△53.12±5.28 76.18±6.13*SCvO2（%）56.31±4.87 79.58±5.34*△54.39±5.47 72.31±6.21*

2.5 兩組治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平比較 見表5。與治療前比較，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT均明顯降低（P＜0.05），且觀察組TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平比較（±s）

表5 兩組治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平比較（±s）

組別觀察組（n=46）對(duì)照組（n=46）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/L）16.28±3.67 6.24±1.58*△15.38±3.43 10.02±2.14*IL-6（ng/L）96.34±13.15 22.15±4.27*△98.76±16.53 31.24±5.12*hs-CRP（mg/L）109.38±13.16 15.13±3.42*△102.68±19.24 26.15±7.24*PCT（μg/L）8.65±1.43 1.42±0.12*△8.87±1.32 1.96±0.38*

2.6 兩組預(yù)后指標(biāo)比較 見表6。兩組機(jī)械通氣時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間、28 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 兩組預(yù)后指標(biāo)比較

3 討 論

膿毒性休克是指在膿毒癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了嚴(yán)重的循環(huán)灌注不足。在我國(guó)，24.5% ICU膿毒癥患者進(jìn)展為膿毒性休克，院內(nèi)死亡率高達(dá)33.5%［7］。近年來，隨著抗菌藥物的升級(jí)換代、生命支持技術(shù)和醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，膿毒癥診治指南不斷更新，膿毒性休克的預(yù)后有了極大的改善，但是膿毒性休克的發(fā)病率和病死率仍較高，是ICU死亡的最主要原因之一。因此，膿毒性休克依然是重癥醫(yī)學(xué)面對(duì)的挑戰(zhàn)和難題。

膿毒性休克屬于中醫(yī)學(xué)“厥證”“脫證”范疇，其根本原因在于陽虛。膿毒性休克屬于膿毒癥中晚期狀態(tài)，疾病初起，此時(shí)陽常足，邪毒入侵，正邪相爭(zhēng)，表現(xiàn)為毒熱癥、血瘀證，而病程日久，陽氣受損，不能溫煦經(jīng)絡(luò)、臟腑、周身，影響臟腑功能，臟腑衰弱，甚至引起陽氣暴脫，命懸一線［8］。因此，治療膿毒性休克應(yīng)以回陽救逆，溫陽固脫為法則。破格救心湯出自李可《急危重癥疑難病經(jīng)驗(yàn)專輯》，是由回陽救逆經(jīng)典名方四逆湯化裁而來。方中附子辛、甘，大熱，回陽救逆，補(bǔ)火助陽，為回陽救逆第一品藥；干姜溫中散寒，回陽通脈，附子、干姜共用回陽救逆之功大增；紅參大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫，滋陰合陽；五味子、山茱萸肉共用以收斂元?dú)?，助附子固守已?fù)之陽，挽五臟氣血之脫失；龍骨安魂，牡蠣強(qiáng)魄，二者合用以固腎攝精，收斂元?dú)猓淮攀S系陰陽；甘草調(diào)和諸藥，且減輕附子毒性。諸藥合用，共奏回陽救逆，溫陽固脫之功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，破格救心湯可以顯著增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量，改善血流動(dòng)力學(xué)［9］。附子中的烏頭堿具有抗缺血、抗炎、抗休克、改善免疫功能等作用［10］。人參中的人參皂苷具有抗休克、增強(qiáng)免疫、升高血壓、抗炎等作用。干姜可以抗炎、抗菌，并且可以通過收縮末梢血管、興奮交感神經(jīng)等起到升高血壓作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，破格救心湯可以改善中醫(yī)癥狀，提高中醫(yī)療效。

SCvO2可以反映組織氧耗和機(jī)體循環(huán)狀態(tài)。膿毒性休克患者由于血液分布異常，微循環(huán)灌注不足，微循環(huán)障礙引起導(dǎo)致細(xì)胞攝取氧量增加，降低靜脈血氧含量，同時(shí)高代謝狀態(tài)增加氧耗［11］。血乳酸是機(jī)體糖代謝中間產(chǎn)物，當(dāng)機(jī)體循環(huán)灌注不足引起缺氧時(shí)，三羧酸循環(huán)中丙酮酸氧化障礙，丙酮酸還原成乳酸的酵解作用增強(qiáng)，導(dǎo)致乳酸水平顯著升高［12］。因此，膿毒性休克患者SCvO2降低和血乳酸升高，均提示機(jī)體循環(huán)灌注不足，組織處于缺氧狀態(tài)。APACHEⅡ和SOFA評(píng)分是評(píng)價(jià)危重癥患者病情嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用破格救心湯可顯著降低血乳酸、APACHEⅡSOFA評(píng)分，提高SC?vO2。說明破格救心湯具有顯著改善組織器官缺血缺氧，改善病情作用。

膿毒性休克與炎性系統(tǒng)失控或過度激活密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體受到感染后，大量的炎癥因子釋放，作用于組織、器官，降低外周血管阻力和增加心排量，導(dǎo)致灌注不足。同時(shí)損傷血管上皮細(xì)胞，增加血液黏稠度，發(fā)生微循環(huán)障礙，細(xì)胞組織缺血缺氧，加重組織損傷。研究指出，膿毒性休克病情的嚴(yán)重程度與TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT等炎性因子水平密切相關(guān)。TNF-α、IL-6是參與膿毒性休克的重要炎性因子，TNF-α、IL-6可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，血液流失，導(dǎo)致血容量不足，引起休克［13］。而且TNF-α、IL-6具有放大炎癥和毒性作用，產(chǎn)生炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重病情。hs-CRP是一種急性相反應(yīng)蛋白，是感染的重要標(biāo)志物，可以作為膿毒性休克療效和病情判斷的重要指標(biāo)。PCT是一種診斷細(xì)菌感染的特異性物質(zhì)，其水平越高，提示感染越嚴(yán)重，且預(yù)后越差［14］。因此，有學(xué)者指出清除炎癥介質(zhì)、中斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)是降低膿毒性休克病死率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平顯著升高［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用破格救心湯可顯著降低TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平。說明破格救心湯具有顯著減輕膿毒性休克患者炎癥反應(yīng)、中斷炎癥反應(yīng)惡性循環(huán)的作用。本研究還顯示，機(jī)械通氣時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間、28 d病死率雖然未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是觀察組較對(duì)照組有降低趨勢(shì)，需要進(jìn)一步大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證對(duì)病死率的影響。

綜上所述，破格救心湯可以提高膿毒性休克患者的中醫(yī)證候療效，改善病情，顯著減輕炎癥反應(yīng)。