理氣活血滴丸治療老年慢性穩(wěn)定型心絞痛有效性及安全性的隨機(jī)對照多中心臨床研究

韓軼，吳宗貴，張雪娟，王磌，樊瑞紅，畢育學(xué)，于寧，王曉峰

近年來由于醫(yī)療水平的提高，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┮殉蔀槌Ｒ娐约膊?，患者多為45歲以上中老年人群[1,2]，是導(dǎo)致老年人死亡的首要原因之一，因慢病所致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占總疾病負(fù)擔(dān)的70%[3]。由于老年患者與年輕患者相比，器官機(jī)能會有不同程度減退[4,5]，給治療增加難度。中成藥與西藥相比副作用相對較少，因此在冠心病的預(yù)防、治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢[6-9]。

理氣活血滴丸由貴州民族藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)（批準(zhǔn)文號：Z20120037），是苗藥中成藥制劑，大果木姜子（米槁）為主藥，輔以艾片、川芎、薤白，溫陽寬胸、理氣活血，用于慢性穩(wěn)定型心絞痛的治療[10,11]。理氣活血滴丸上市后，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）對藥物上市后評價(jià)要求，由上海長征醫(yī)院吳宗貴教授牽頭，聯(lián)合國內(nèi)41家中心，開展了“理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛安全性和有效性的前瞻性、單臂、多中心Ⅳ期臨床研究”[12]，研究結(jié)果表明理氣活血滴丸在人群廣泛使用情況下[13,14]治療穩(wěn)定型心絞痛療效好、安全性高，可以提高患者的生活質(zhì)量，理論上更適合老年患者使用。現(xiàn)將老年人群（≥65歲）亞組結(jié)果匯報(bào)如下。

1 材料與方法

1.1 受試者人群入組標(biāo)準(zhǔn)包括：①年齡≥40歲（本亞層選擇65歲以上人群），男女不限；②確診為冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛[15]；③血常規(guī)、肝腎功能符合要求；④自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛；②嚴(yán)重心肺功能障礙（NYHA≥Ⅲ級）、重度心律失常；③非冠心病性心絞痛，以及未控制高血壓（收縮壓≥160 mmHg，舒張壓≥100 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）；④同時(shí)合并其他疾病研究者認(rèn)為干擾客觀評價(jià)者；⑤藥物過敏者或過敏體質(zhì)者；⑥妊娠、哺乳期婦女，不同意在用藥期間采取避孕措施者。

1.2 研究方法選?、羝谂R床研究中，65歲及以上的老年患者研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分層分析。

1.3 藥物服用方法理氣活血滴丸，口服，10丸/次，3/d，連續(xù)服用4周。允許伴隨疾病基礎(chǔ)用藥治療，如維生素類、化學(xué)調(diào)脂藥、阿斯匹林等；允許合并使用硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。

1.4 觀察內(nèi)容篩選期內(nèi)采集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及基本病史；篩選期、服藥4周后檢測血、尿、便常規(guī)，肝腎功能、血糖、血脂，心電圖，評估患者的生活質(zhì)量情況（美國西雅圖心絞痛生活質(zhì)量問卷[16-18]）；篩選期、服藥2周后和服藥4周后記錄一般生命體征，心絞痛的發(fā)作情況和硝酸甘油停減情況；記錄不良事件及不良反應(yīng)，研究藥品和合并用藥的使用情況。用藥結(jié)束后180 d隨訪心血管事件的發(fā)生情況。

1.5 療效指標(biāo)

1.5.1 心絞痛癥狀療效分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后檢查和記錄心絞痛情況，心絞痛發(fā)作的疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間參照表1的標(biāo)準(zhǔn)分別計(jì)分，三項(xiàng)得分相加得到心絞痛癥狀總分（表1），心絞痛的療效由心絞痛評分總分的變化情況來判定（表2）。

1.5.2 硝酸甘油減停率分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后記錄硝酸甘油的服用情況，包括含服量、日使用次數(shù)和周服用量，由硝酸甘油的使用量來判定（表3）。

1.5.3 心電圖的療效分別于篩選期、服藥4周后檢查和記錄1次，由心電圖改變情況判定（表4）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、幾何均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)和四分位數(shù)描述。計(jì)數(shù)資料和等級資料用構(gòu)成比指標(biāo)或頻率指標(biāo)描述。對數(shù)據(jù)都進(jìn)行參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)。采取雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 心絞痛癥狀及硝酸甘油用量量化表

表2 心絞痛評分總分評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)表[19,20]

表3 硝酸甘油停減率判斷表

表4 心電圖療效判斷表

2.1 人口學(xué)資料本研究于2016年3月～2017年8月在全國41家研究中心共入組患者2433例，安全集（SS集）2431例，全分析集（FAS集）2425例，符合方案集（PPS集）2173例。其中老年患者1142例， SS集1140例， FAS集1137例， PPS集1009例（表5）。老年患者平均年齡72.34±5.54（65～89）歲，中位病程25個(gè)月，其中男性644例（56.64%），女性493例（43.36%）（表6）。

2.2 心絞痛癥狀療效老年患者心絞痛癥狀的總體療效：服藥2周后，顯效+有效共336例，有效率（顯效+有效）32.30%；服藥4周后，顯效+有效721例，有效率71.50%。≥65歲老年患者的心絞痛癥狀有效率與＜65歲患者相比，各組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05，表7）。

單項(xiàng)心絞痛癥狀中： ①心絞痛疼痛程度：服藥2周后，有效345例，有效率34.50%；服藥4周后，有效646例，有效率64.60%；②心絞痛發(fā)作次數(shù)：服藥2周后，有效391例，有效率39.90%，服藥4周后，有效708例，有效率72.24%；③心絞痛持續(xù)的時(shí)間：服藥2周后，有效397例，有效率39.74%，服藥4周后，有效666例，有效率66.67%。4周末各單項(xiàng)癥狀有效率中，≥65歲老年患者與＜65歲患者相比，各項(xiàng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表8）。

表5 老年入組病例及安全性、有效性分析人群（≥65歲）

表6 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料（n=1137，≥65歲）

表7 心絞痛癥狀有效率分層因素結(jié)果（FAS集）

2.3 硝酸甘油停減率根據(jù)FAS集的結(jié)果，服藥2周后與篩選期相比，硝酸甘油停減189例，2周停減率59.10%；服藥4周后，停減270例，4周停減率84.40%。較＜65歲患者4周停減率（91.4%）減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013，表9）。

2.4 心電圖療效服藥4周后與篩選期心電圖的改變情況比較，有效人數(shù)419例，有效率57.08%。較＜65歲患者心電圖有效率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表10）。

2.5 安全性試驗(yàn)中老年患者共發(fā)生與藥物相關(guān)的不良事件（AE）45例（3.95%）。主要AE包括膽紅素升高5例（0.44%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高5例（0.44%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高3例（0.26%）、皮疹3例（0.26%）、頭痛5例（0.44%）、頭暈6例（0.53%）、惡心3例（0.26%）、腹瀉3例（0.26%）和胃部不適5例（0.44%）。＜65歲的患者中，相應(yīng)不良反應(yīng)例數(shù)包括：膽紅素升高4例（0.31%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高6例（0.46%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高5例（0.39%）、皮疹3例（0.23%）、頭痛4例（0.31%）、頭暈11例（0.85%）、惡心3例（0.23%）、腹瀉1例（0.08%）和胃部不適9例（0.70%）。兩亞組人群不良事件發(fā)生率及程度相當(dāng)。研究結(jié)束后所有不良事件均恢復(fù)正常。

表8 不同時(shí)間年齡分層心絞痛單項(xiàng)癥狀結(jié)果（FAS集）

表9 不同時(shí)間年齡分層硝酸甘油停減率的結(jié)果（FAS集）

表10 服藥4周末年齡分層心電圖療效結(jié)果（FAS集）

2.6 終點(diǎn)事件隨訪情況病例完成180 d隨訪共1102例（96.92%），其中急性心梗23例（2.09%），溶栓2例（0.18%），介入11例（1.00%），進(jìn)行搭橋手術(shù)的1例（0.09%），再住院122例（11.08%），心力衰竭16例（1.45%）。

2.7 生活質(zhì)量評估對老年人群的生活質(zhì)量評估從以下6個(gè)維度，包括生活質(zhì)量總積分、軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和疾病認(rèn)知程度方面，與篩選期相比，治療4周后均有顯著改善（P均＜0.001，表11）。

3 討論

穩(wěn)定型心絞痛反復(fù)發(fā)作易引起其他嚴(yán)重的心血管不良事件[21]，也增加了冠心病的治療難度，同時(shí)也給患者的生活造成一定的困擾，使患者的生活質(zhì)量下降。常規(guī)治療冠心病的西藥基礎(chǔ)用藥諸如β受體阻滯劑、抗血小板藥物、硝酸酯類、ACEI、他汀類等[2]，可擴(kuò)張冠狀動脈、降低心肌耗氧及血脂水平，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，降低心率，改善心功能。而老年患者因身體機(jī)能退化等原因，伴隨的基礎(chǔ)疾病較多，伴隨用藥多，有時(shí)藥物之間相互作用影響冠心病的治療效果同時(shí)增加了不良反應(yīng)[21,22]。相關(guān)研究顯示[23-26]，中、西醫(yī)結(jié)合治療冠心病相比單純的中藥或西藥治療具有一定的優(yōu)勢，不僅能夠增加治療效果，還能夠降低不良反應(yīng)。

邱德文教授將苗族治療冠心病的經(jīng)典用藥習(xí)慣與現(xiàn)代中醫(yī)理論相結(jié)合，研制了以大果木姜子為主藥，輔以川芎、薤白、艾片組方的理氣活血滴丸，治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛。理氣活血滴丸組方中以大果木姜子辛、溫、無毒，溫通散寒、理氣止痛為君，輔以艾片辛、苦、走竄，通諸竅、散郁火、消腫止痛，增強(qiáng)來大果木姜子溫通止痛的功效，再以川芎辛、溫，活血行氣、祛風(fēng)止痛，薤白辛、苦、溫，通陽散結(jié)、行氣導(dǎo)滯。諸藥合用芳香溫通、理氣止痛。此外，組方皆純天然植物藥，不含蟲類藥成分，無異體蛋白過敏反應(yīng)。

本大型Ⅳ期研究老年亞組分析結(jié)果顯示，理氣活血滴丸在服藥4周后治療心絞痛療效的總有效率71.50%，硝酸甘油的停減率84.40%，心電圖療效57.08%。證實(shí)理氣活血滴丸能夠很好的改善老年患者的心絞痛癥狀，同時(shí)減少硝酸甘油的使用，心功能明顯改善，在老年冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛人群廣泛使用的情況依然有比較好的療效。相比在服藥4周后的各項(xiàng)療效指標(biāo)與服藥2周后相比，均有明顯提高和改善，說明理氣活血滴丸的療效與服用的時(shí)間長短有關(guān)，服用時(shí)間越長，療效越好。

安全性方面，不良事件發(fā)生率及類型老年人群與非老年人群基本相似。與藥物有關(guān)的頭痛、頭暈和胃部不適等不良事件，減量或停藥后，均恢復(fù)正常，表明對于老年人群，理氣活血滴丸具有可靠的安全性。通過生活質(zhì)量方面療前、療后的對比證明，理氣活血滴丸可以改善老年患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，理氣活血滴丸在老年人群廣泛使用情況下治療冠心病療效好、安全性高，可提高老年患者的生活質(zhì)量，是治療冠心病的較優(yōu)選擇。

表11 老年群體生活質(zhì)量問卷得分情況（≥65歲）