急性前壁心肌梗死患者靜脈溶栓后不同時間行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的對比研究

孫璐，許長存，侯玉萍

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑奈Ｖ仡愋?，其病理生理機(jī)制在于不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊突然破裂，引起急性血栓形成，其血栓為紅色血栓。對于STEMI患者其救治的關(guān)鍵在于早期、快速開通罪犯血管，最大程度挽救存活心肌，進(jìn)而改善心功能，降低死亡率。而前壁心肌梗死患者因其供血區(qū)域面積大，對心功能的影響更大，更應(yīng)引起關(guān)注。對于STEMI患者再灌注治療方法包括溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈（冠脈）旁路移植術(shù)。因PCI可快速開通梗死相關(guān)動脈（IRA），臨床效果確切，被公認(rèn)為是首選再灌注治療的方法。急診PCI中慢血流/無復(fù)流的發(fā)生率在5%～25%，術(shù)后仍有5%～15%的患者遠(yuǎn)端心肌組織不能獲得有效灌注[1,2]，增加其遠(yuǎn)期死亡率[3]，加上我國偏遠(yuǎn)地區(qū)或經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，不具備PCI條件，因此溶栓成為再灌注治療的另一重要手段。目前指南推薦溶栓后建議3～24 h行PCI[4]，但對于溶栓術(shù)后未能早期行PCI的患者來說，其最佳的再灌注治療時間與再灌注治療的有效性和安全性仍不清楚。本研究試圖探討發(fā)病12 h內(nèi)急診行PCI、溶栓后3～24 h PCI患者與溶栓后48 h行PCI對急性前壁心肌梗死患者短期臨床預(yù)后的影響及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組本研究回顧性分析2016年1月至2019年12月就診于朝陽市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，明確診斷為急性前壁心肌梗死的患者156例，其中男性100例，女性56例，年齡42～70歲（54.8±12.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性前壁心肌梗死患者，首選急診PCI治療，對于發(fā)病在12 h內(nèi)，拒絕急診PCI的患者行溶栓治療，如患者之后同意PCI則溶栓后3～24 h行PCI；對于溶栓后轉(zhuǎn)運(yùn)至我院錯過3～24 h PCI事件窗的患者行普通肝素抗凝至48 h行PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：有溶栓禁忌癥患者；心源性休克患者；≥75歲患者；拒絕行介入治療患者；嚴(yán)重血管病變需搭橋患者；病變較輕不需要支架植入患者；嚴(yán)重肝腎功能異常；因其他疾病口服抗凝藥物患者；預(yù)期壽命小于1年的；拒絕參加隨訪研究的。最終依據(jù)再灌注策略的不同，分為溶栓成功早期行PCI組（TE-PCI組）46例（患者首次就診于無 PCI條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受靜脈溶栓治療后，或就診于我院暫不同意急診PCI，先行溶栓治療，之后如患者同意PCI則于溶栓后3～24 h內(nèi)行冠脈造影檢查）；溶栓后延遲PCI組（TL-PCI組）32例（溶栓后轉(zhuǎn)運(yùn)至我院錯過3～24 h PCI事件窗的患者行普通肝素抗凝至48 h行冠脈造影檢查）；急診經(jīng)皮冠脈介入治療（PPCI）組78例（患者直接就診于我院或由當(dāng)?shù)蒯t(yī)院轉(zhuǎn)運(yùn)至我院，發(fā)病12 h內(nèi)且患者同意行冠脈造影及PCI）。該研究得到我院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均在手術(shù)前簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法對于直接就診我院且發(fā)病12 h內(nèi)患者急診行PCI；對于溶栓后轉(zhuǎn)至我院患者如在3～24 h內(nèi)則行PCI，如超過24 h則使用普通肝素充分抗凝48 h后行PCI，如患者出現(xiàn)持續(xù)性胸痛或血流動力學(xué)不穩(wěn)定則急診行PCI?；颊呓槿胧中g(shù)入路常規(guī)采用橈動脈，如有必要術(shù)者決定手術(shù)入路。術(shù)中使用標(biāo)準(zhǔn)劑量普通肝素抗凝治療（100 IU/kg），每過一小時補(bǔ)充肝素1000 U，根據(jù)手術(shù)情況術(shù)者決定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（GPI）。溶栓患者使用的是重組人尿激酶原。

1.2.2 評價指標(biāo)詳細(xì)記錄三組患者入院基線資料。比較PCI中慢血流/無復(fù)流的發(fā)生率；PCI術(shù)后心肌微灌注的差異，微灌注指標(biāo)為：梗死相關(guān)動脈（IRA）校正的TIMI幀數(shù)、心肌染色分級。住院期間及隨訪1個月心功能恢復(fù)情況；比較住院期間及隨訪1個月主要不良心腦血管事件（MACCE）和出血事件的差異。MACCE定義為心源性死亡、靶血管血運(yùn)重建、急性左心衰、支架內(nèi)血栓形成、非致死性卒中。出血定義依據(jù)BARC標(biāo)準(zhǔn)[5]。小出血定義為：皮膚青紫、皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血等；大出血定義為：消化道出血、顱內(nèi)出血、血色素降低≥3 g/dl、需要輸血的明顯出血、致命性出血。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者之間臨床基線資料的比較三組患者在年齡、性別、糖尿病、高血壓、目前吸煙、入院血壓、入院心率、腎功能、術(shù)前氯吡格雷、替格瑞洛、他汀使用等基線資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）（表1）。

2.2 三組患者之間手術(shù)相關(guān)資料的比較TL-PCI組患者S2T時間顯著長于其余兩組（6.9±3.8 vs.4.2±1.9 vs.4.2±1.9，P=0.018）。TL-PCI組和TEPCI組患者造影提示血管再通（81.3% vs.84.3%vs.15.4%，P＜0.001）和心肌染色分級3級比例（88.4% vs.87.0% vs.51.3%，P＜0.001）顯著高于PPCI組，但是兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。TL-PCI組和TE-PCI組患者慢血流/無復(fù)流比例（9.4%vs.6.5% vs.21.8%，P=0.043）和術(shù)后校正TIMI幀數(shù)（21.3±9.2 vs.22.1±9.3 vs.32.7±10.5，P=0.012）顯著低于PPCI組，但是兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。

表1 三組患者臨床基線資料的比較

2.3 三組患者住院及隨訪1個月心功能比較TLPCI組患者出院前左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）低于其余兩組（37.3±7.6 vs.39.8±7.1 vs.38.2±8.0，P=0.215），但是無統(tǒng)計學(xué)差異。TL-PCI組患者出院前左室舒張末容積（LVEDV）（135.4±29.1 vs.129.7±27.5 vs.131.2±28.9，P=0.281）和左室收縮末容積（LVESV）（84.6±15.6 vs.80.1±14.4 vs.81.3±15.5，P=0.147）高于其余兩組，但是無統(tǒng)計學(xué)差異。隨訪1個月，TL-PCI組LVEF顯著低于TE-PCI組（39.8±9.5 vs.43.2±11.2，P=0.026），與PPCI組無統(tǒng)計學(xué)差異（39.8±9.5 vs.40.2±9.1，P=0.892）。TL-PCI組LVEDV顯著高于TE-PCI組（124.2±21.3 vs.102.8±15.9，P=0.032），與PPCI組無統(tǒng)計學(xué)差異（124.2±21.3 vs.117.3±20.3，P=0.782）。TL-PCI組LVESV顯著高于TE-PCI組（74.7±16.2 vs.58.4±11.3，P=0.017），與PPCI組無統(tǒng)計學(xué)差異（74.7±16.2 vs.70.2±12.4，P=0.252）（表3）。

2.4 三組患者住院及隨訪1個月缺血及出血事件的比較三組患者住院期間及隨訪1個月MACCE無顯著差異（P＞0.05）（表4）。TL-PCI組患者住院期間小出血事件顯著高于其余兩組（40.6% vs.17.8% vs.12.8%，P=0.004），但大出血無顯著差異（P＞0.05）；隨訪1個月三組間大出血和小出血發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）（表5）。

3 討論

本研究首次探究溶栓術(shù)后未能早期行PCI的急性前壁心肌梗死患者溶栓48 h延遲行PCI可改善心肌微灌注，降低慢血流/無復(fù)流發(fā)生率，不帶來MACCE和出血事件的增加。

表2 三組患者手術(shù)相關(guān)資料比較

表3 三組患者心功能指標(biāo)比較

表4 住院期間及隨訪1個月MACCE

表5 住院期間及隨訪1個月出血事件的比較

目前對于STEMI患者的救治策略是早期行再灌注治療，因冠脈造影可直觀的判斷IRA病行介入治療，所以PCI成為STEMI最主要的再灌注治療的方法。急性前壁心肌梗死患者因前降支直接參與50%左心室的血供，其供血面積大，因此盡早行PCI對于挽救心肌，改善心功能，降低死亡率具有重要意義。但是，STEMI因其急性血栓形成，高血栓負(fù)荷狀態(tài)，介入手術(shù)導(dǎo)絲通過和球囊及支架擴(kuò)張會引起血栓破碎，其血栓碎屑隨著血液循環(huán)至冠狀動脈末梢小血管、微血管，引起末梢血管阻塞，導(dǎo)致慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象。既往研究表明，PPCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流的發(fā)生率在5%～25%[1,6,7]，慢血流/無復(fù)流影響左心室重構(gòu)和心功能的恢復(fù)，增加患者遠(yuǎn)期死亡率[3]，降低PCI的臨床獲益。有研究證實(shí)PPCI術(shù)后僅35%的患者TIMI3級、心肌染色2～3級并且ST段回落＞70%，也就是說僅僅35%的患者得到了最佳的心肌微灌注，因此，PPCI術(shù)后STEMI患者多數(shù)仍存在心肌水平的再灌注障礙[8]?；诟哐ㄘ?fù)荷和低心肌灌注，目前國內(nèi)外學(xué)者積極探討優(yōu)化心肌灌注的方法，包括冠脈內(nèi)溶栓和靜脈溶栓和PCI相結(jié)合的方法。研究證實(shí)STEMI患者冠脈內(nèi)溶栓可降低慢血流/無復(fù)流發(fā)生率，改善心功能，不增加出血風(fēng)險[9,10]。也有學(xué)者指出溶栓后3～24 h行PCI可改善心肌微灌注，進(jìn)而改善心功能[11,12]。

目前對于STEMI溶栓后建議3～24 h內(nèi)行PCI[4]，但既往溶栓后PCI的臨床試驗(yàn)多為歐美人群，且使用的多為半量的溶栓藥，近些年來國內(nèi)學(xué)者在溶栓后PCI領(lǐng)域進(jìn)行積極地探索，何奔等[13]在2011年使用半量的阿替普酶3～24 h內(nèi)行冠脈造影，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶栓后PCI有較高的TIMI3級比例，有些患者甚至不需要支架植入。接下來何奔教授開展的EARLY-MYO納入低危STEMI患者，使用半量阿替普酶溶栓后早期PCI與急診PCI相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶栓后3～24 h行PCI可顯著改善心肌灌注水平[14]。近期中國學(xué)者發(fā)現(xiàn)使用全量尿激酶原溶栓后PCI與PPCI相比起臨床獲益相當(dāng)，并可使植入支架數(shù)目降低[15]。與國內(nèi)學(xué)者研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)全量的重組人尿激酶原溶栓后3～24 h早期行介入治療可顯著降低慢血流/無復(fù)流發(fā)生，改善心肌微灌注，進(jìn)而改善患者心功能，并且不帶來大出血事件的增加。

但是對于溶栓后超過24 h的患者其最佳PCI時間窗指南沒有做出明確推薦。基于2016年我國急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南推薦溶栓后使用普通肝素抗凝至48 h[16]，對于溶栓后超過24 h患者先進(jìn)行充分的肝素化和強(qiáng)效的抗血小板治療，包括術(shù)前使用替羅非班，48 h后再行冠脈造影檢查，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于溶栓后超過24 h的急性前壁心肌梗死患者，充分抗栓48 h后行PCI可顯著降低慢血流/無復(fù)流發(fā)生，改善心肌微灌注，雖然住院期間小出血事件增加，但是未帶來大出血事件的增加。溶栓后延遲行PCI患者心功能較3～24 h行PCI患者顯著降低，但是與PPCI患者相當(dāng)，可見溶栓后早期行PCI能更好的改善心功能。當(dāng)然也可能因?yàn)槿芩ê笱舆t行PCI患者癥狀發(fā)作到首份心電圖時間（S2T）時間更長，且心肌酶峰值高于其余兩組，雖然無統(tǒng)計學(xué)差異，但這也可能是該組患者心功能較3～24 h及時行PCI差的原因之一。

我省位于中國東北地區(qū)，氣溫寒冷，居民以高鹽飲食為主，是心血管病的高發(fā)地區(qū)。流行病學(xué)研究顯示遼北地區(qū)縣級醫(yī)療機(jī)構(gòu)STEMI住院再灌注治療比例僅為22.0%，而溶栓的比例低至3.9%[17]，超過四分之三的患者錯過了早期再灌注治療的機(jī)會，嚴(yán)重影響預(yù)后。因此，在PCI時代基層醫(yī)院普及溶栓治療依然至關(guān)重要。我市許多基層醫(yī)院或經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的邊遠(yuǎn)地區(qū)，不具備PCI的條件，溶栓后轉(zhuǎn)運(yùn)PCI應(yīng)為其最佳的再灌注治療策略。溶栓后早期行PCI可顯著改善患者預(yù)后，但對于溶栓后錯過PCI時間窗的患者，強(qiáng)化抗栓48 h后行PCI其臨床獲益不亞于PPCI。因此，溶栓僅是STEMI治療的開始，可延長接受PCI的時間窗，為患者爭取早期再灌注治療的機(jī)會，溶栓不應(yīng)是個替補(bǔ)，而應(yīng)成為前鋒，臨床上強(qiáng)調(diào)急診PCI的同時也應(yīng)重視溶栓治療。鑒于本研究是單中心、小樣本、回顧性分析，未來需要更多的研究來驗(yàn)證此結(jié)論。