硫代硫酸鈉應(yīng)用于鈣化防御的研究進(jìn)展

杜雯 管海英 商鼎

摘 要 鈣化防御是一種罕見病，目前缺乏特異性治療。本文收集近幾年有關(guān)硫代硫酸鈉在鈣化防御治療方面的臨床使用情況，介紹硫代硫酸鈉用于治療鈣化防御的方案、療效、作用機(jī)制及不良反應(yīng)，以便為藥物的研究開發(fā)及臨床使用提供參考。

關(guān)鍵詞 硫代硫酸鈉 鈣化防御 鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病

中圖分類號(hào)：R979.3； R692.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）05-0020-02

Progress in the application of sodium thiosulfate in calcification defense

DU Wen， GUAN Haiying， SHANG Ding

（New Asia Pharmaceutical， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Calciphylaxis is a rare disease that currently lacks specific treatment. In this paper， the clinical use of sodium thiosulfate in the treatment of calciphylaxis in recent years is collected， and the scheme， efficacy， mechanism and adverse drug reactions of the treatment are also introduced in order to provide reference for the research， development and clinical use of the drugs.

KEY WORDS sodium thiosulfate； calciphylaxis； calcific uremic arteriopathy

硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate，STS）又被稱為次亞硫酸鈉、大蘇打、海波等，是一種抗氧化劑和螯合劑，常用于氰化物等藥物中毒搶救。硫代硫酸鈉還具有抗氧化及舒張血管的作用，此外，還可預(yù)防晶體形成和血管鈣化。多項(xiàng)臨床研究表明，硫代硫酸鈉可以快速緩解鈣化防御（calciphylaxis）患者的皮膚疼痛，治愈或改善患者的皮膚病變，患者的耐受性較好，不良反應(yīng)亦少，因此硫代硫酸鈉有可能成為治療鈣化防御的有效方法。本文收集近幾年硫代硫酸鈉在鈣化防御治療方面的臨床使用情況，介紹硫代硫酸鈉用于治療鈣化防御的方案、療效、作用機(jī)制及不良反應(yīng)，為藥物的研究開發(fā)及臨床使用提供參考。

1 鈣化防御

鈣化防御也被稱為鈣化性尿毒癥性小動(dòng)脈病（calcific uremic arteriopathy，CUA），是一種罕見病，也是慢性腎臟病尤其是透析治療后導(dǎo)致的嚴(yán)重致命的并發(fā)癥，多見于接受透析治療的終末期腎病患者。鈣化防御典型的臨床表現(xiàn)為伴劇烈疼痛的皮膚損害，且進(jìn)展迅速，常見于較柔軟（富含脂肪）的組織區(qū)域，如乳房、腹部、臀部及四肢，早期表現(xiàn)主要是網(wǎng)狀青斑、淺紫色硬結(jié)，逐步發(fā)展為皮膚潰瘍甚至壞死，易造成繼發(fā)感染。

鈣化防御在維持性血液透析（血透）患者中的發(fā)病率為4.1%，在尿毒癥患者中的發(fā)病率為1.0%[1]，還有發(fā)生于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）、酒精性肝硬化患者的個(gè)案報(bào)道。

鈣化防御病因尚沒有定論，多數(shù)認(rèn)為與骨骼和礦物質(zhì)代謝的紊亂相關(guān)。鈣化防御可能的高危因素主要有鈣磷代謝紊亂、大劑量使用碳酸鈣、繼發(fā)性甲亢、低蛋白血癥、透析等。

鈣化防御缺乏特異性治療，一旦出現(xiàn)鈣化防御征象，應(yīng)當(dāng)盡量去除一切可能的致敏劑或激發(fā)劑；對于皮損，應(yīng)加強(qiáng)消毒和干燥處理。以硫代硫酸鈉為主的綜合治療對鈣化防御患者有較好的療效。

2 硫代硫酸鈉在鈣化防御上的臨床應(yīng)用

硫代硫酸鈉最早于2004年被報(bào)道用于鈣化防御[2]。隨后，其在該治療領(lǐng)域陸續(xù)得到一些應(yīng)用，如普通慢性腎功能不全的血透患者的嚴(yán)重皮損，維持性透析患者伴冠狀動(dòng)脈鈣化的治療，腹膜透析（腹透）/血透后鈣化防御患者的治療等。

2006年，Meissner等[3]報(bào)道1例患有慢性腎功能不全長期血透的女性患者，其腹部、臀部和大腿部位發(fā)生了進(jìn)展迅速的大面積皮膚壞死和壞死性潰瘍，并伴隨劇烈疼痛。后診斷其為鈣化防御，用硫代硫酸鈉靜脈注射進(jìn)行治療（3次/周）。治療2周后，疼痛緩解顯著且沒有再新發(fā)皮損。隨后的4周內(nèi)，潰瘍逐漸減退，個(gè)別組織缺損愈合。

毛雨河等[4]以接受維持性腹透治療的50例慢性腎臟病患者為研究對象，分析了患者血管鈣化的危險(xiǎn)因素，并將其中發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化的30例患者隨機(jī)分為硫代硫酸鈉常規(guī)治療組和干預(yù)治療組（各15例），對比了使用硫代硫酸鈉前后的治療效果，包括鈣化積分、血清學(xué)參數(shù)以及不良反應(yīng)等指標(biāo)。結(jié)果表明，硫代硫酸鈉治療可有效延緩血管鈣化的進(jìn)程，且安全性較高。

朱興華等[5]報(bào)道了對46例維持性血透伴冠狀動(dòng)脈鈣化患者的治療情況?；颊咄肝鰰r(shí)間為6個(gè)月～8年，平均（4.7±1.40）年，被分為對照組和觀察組（各23例），每次透析結(jié)束后，觀察組患者使用硫代硫酸鈉0.18 g/kg加入100 ml生理鹽水滴注，30 min/次，3次/周，持續(xù)3個(gè)月。結(jié)果顯示，硫代硫酸鈉對維持性血透患者的冠狀動(dòng)脈鈣化有明顯抑制作用，能夠有效抑制鈣化進(jìn)展，降低心血管事件發(fā)生率，改善患者預(yù)后，具有積極的臨床意義。

劉潔瓊等[6]對63篇文獻(xiàn)報(bào)道的85例接受硫代硫酸鈉治療的鈣化防御患者（主要臨床表現(xiàn)是中、重度皮損，大多數(shù)合并常見疾?。┻M(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)硫代硫酸鈉和其他方法對癥治療后，1年的總體死亡率降至37.6%。多變量回歸分析顯示，中度皮損、重度皮損、皮損治療無反應(yīng)或惡化、遠(yuǎn)心端損傷和硫代硫酸鈉治療持續(xù)月份是患者死亡的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)果表明，硫代硫酸鈉治療鈣化防御降低了透析患者的1年死亡率；腹透和血透患者間死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在硫代硫酸鈉治療期間沒有必要由腹透轉(zhuǎn)換為血透。

陳雅等[7]報(bào)道了一例診斷為鈣化防御及慢性腎臟病5D期伴甲亢病例?；颊吒雇?1年后出現(xiàn)嚴(yán)重鈣化防御，全身多處皮膚潰爛伴疼痛2年余，既往治療效果不佳，且易反復(fù)，指導(dǎo)患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)并使用擬鈣劑碳酸鑭治療后仍無明顯效果。故給予靜滴硫代硫酸鈉（3.84 g/d），同時(shí)口服碳酸鑭（0.5 g tid），皮膚疼痛明顯好轉(zhuǎn)，鈣磷代謝有所改善。3個(gè)月后，患者因甲狀腺結(jié)節(jié)增大行手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)皮損得到顯著改善。

3 硫代硫酸鈉延緩鈣化的機(jī)制

對于硫代硫酸鈉延緩鈣化的具體機(jī)制，學(xué)者們也發(fā)表了各種看法。有學(xué)者認(rèn)為硫代硫酸鈉抑制鈣化的機(jī)制有兩方面的作用：一是硫代硫酸鈉能螯合游離的鈣離子；二是其調(diào)控了鈣化抑制因子，如基質(zhì)Gla蛋白（MGP）的表達(dá)[8]。也有學(xué)者認(rèn)為硫代硫酸鈉能減輕脂質(zhì)過氧化，且顯著增強(qiáng)抗氧化酶的活性，從而保護(hù)腎功能，抑制血管鈣化[9]。Toida等[10]則認(rèn)為硫代硫酸鈉能抑制鈣化主要是通過降低血漿磷酸鹽水平來起作用。還有學(xué)者認(rèn)為，硫代硫酸鈉可以通過細(xì)胞外效應(yīng)發(fā)揮抑制血管鈣化的作用。郭芳等[11]從硫代硫酸鈉對核心結(jié)合因子α1（Cbfα1）和骨橋蛋白（OPN）的調(diào)控作用的角度進(jìn)行了研究，認(rèn)為硫代硫酸鈉可抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）中Cbfα1和OPN的表達(dá)，進(jìn)而抑制高磷誘導(dǎo)的大鼠VSMC鈣化。

4 硫代硫酸鈉用于鈣化防御的用法用量

對相關(guān)臨床研究結(jié)果的回顧和分析[12]表明，對于鈣化防御患者，硫代硫酸鈉可以快速緩解其皮膚疼痛，改善或治愈患者的皮膚病變。并且早期使用效果更為理想，一旦確診為鈣化防御，即可開始使用。

硫代硫酸鈉的使用方法通常為每周3次，每次25 g，血透患者透析后可以靜脈輸入方式用藥，輸入時(shí)間為0.5～1 h，使用時(shí)間從6周至34個(gè)月不等。具體用法：將硫代硫酸鈉溶解于100 ml生理鹽水中，對于體重<60 kg的患者可調(diào)整劑量為12 g[13-14]。另有關(guān)于兒童用藥的報(bào)道，推薦劑量為25 g/（1.73 m2）[15]。一般患者的皮膚疼痛緩解較快，用藥后數(shù)天至數(shù)周即有明顯效果，而皮膚潰瘍愈合則需要數(shù)月。

5 硫代硫酸鈉用于鈣化防御的不良反應(yīng)

使用硫代硫酸鈉后的短期不良反應(yīng)包括輕微的惡心、嘔吐及頭痛，代謝性酸中毒，流涕，鼻竇充血等。如果靜脈輸入速率過快，就會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的惡心、嘔吐，腹瀉。此外，在治療鈣化防御患者的過程中，由于使用硫代硫酸鈉，會(huì)形成可溶性硫代硫酸鈣鹽，因此若長期使用，其對骨骼的影響是一個(gè)需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。

還需注意硫代硫酸鈉的耐受情況。吳蔚樺等[16]還報(bào)道了一例終末期腎臟病鈣化防御合并多發(fā)性膿腫病例。在對該患者進(jìn)行CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)鈣化防御的證據(jù)，于是采用硫代硫酸鈉治療，方案為25 g硫代硫酸鈉溶解于100 ml生理鹽水，在每次透析結(jié)束前0.5 h靜脈注射。其出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)包括代謝性酸中毒、消化道反應(yīng)及QT間期延長等。在增加硫代硫酸鈉劑量的情況下，患者出現(xiàn)血管反應(yīng)。住院中后期再次出現(xiàn)降鈣素升高、發(fā)熱等現(xiàn)象，推測患者可能對大劑量硫代硫酸鈉耐受性較差，且可能有再次細(xì)菌感染導(dǎo)致膿毒癥的危險(xiǎn)，盡管調(diào)整了抗生素的使用，最終也未能避免患者死亡。meta分析結(jié)果提示，在使用硫代硫酸鈉的情況下仍然有較高概率發(fā)生膿毒癥，這是患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。

6 小結(jié)

硫代硫酸鈉用于治療鈣化防御已經(jīng)有大量成功案例的報(bào)道，它能有效抑制血透或者腹透患者的鈣化進(jìn)展，無論是針對中度或中重度皮損，甚至嚴(yán)重鈣化防御，都有明顯效果，不僅可減輕患者痛苦，而且不良反應(yīng)較低，因而成為鈣化防御的推薦用藥。

目前國內(nèi)已批準(zhǔn)的硫代硫酸鈉適應(yīng)證：主要用于氰化物中毒，也可用于砷、汞、鉛、鉍、碘等中毒，常用量為肌內(nèi)或靜脈注射， 0.5～1 g/次。而將硫代硫酸鈉用于治療鈣化防御，用量達(dá)12～25 g/次，且屬于超藥品說明書用藥，亟需藥企進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，以規(guī)范指導(dǎo)相關(guān)用藥。

參考文獻(xiàn)

[1] 鐘鴻斌， 余英豪. 尿毒癥相關(guān)性鈣化防御的研究進(jìn)展[J].中國誤診學(xué)雜志， 2007， 2（7）： 1439-1441.

[2] Cicone JS， Petronis JB， Embert CD， et al. Successful treatment of calciphylaxis with intravenous sodium thiosulfate[J]. Am J Kidney Dis， 2004， 43（6）： 1104-1108.

[3] Meissner M， Bauer R， Beier C， et al. Sodium thiosulphate as a promising therapeutic option to treat calciphylaxis[J]. Dermatology， 2006， 212（4）： 373-376.

[4] 毛雨河， 薛少清. 腹膜透析患者鈣化危險(xiǎn)因素及硫代硫酸鈉干預(yù)效果分析[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2019， 16（23）： 27-32.

[5] 朱興華， 李穎玉， 陳璐， 等. 硫代硫酸鈉在維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化中的應(yīng)用效果[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥， 2019， 26（13）： 105-108.

[6] 劉潔瓊， 蔡廣研， 王思揚(yáng)， 等. 硫代硫酸鈉治療透析患者鈣化防御的匯總分析[C]//中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟疾病專業(yè)委員會(huì). 2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟疾病專業(yè)委員會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要匯編. 上海： 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)， 2016： 523.

[7] 陳雅， 方煒， 王玲， 等. 硫代硫酸鈉聯(lián)合碳酸鑭治療嚴(yán)重鈣化防御1例[J]. 中國血液凈化， 2018， 17（6）： 430-432.

[8] Navaneethan SD， Palmer SC， Vecchio M， et al. Phosphate binders for preventing and treating bone disease in chronic kidney disease patients （review）[J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2011（2）： CD006023. doi： 10.1002/14651858. CD006023.pub2.

[9] Lee YK， Choi HY， Shin SK， et al. Effect of lanthanum carbonate on phosphate control in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients in Korea： a randomized prospective study[J]. Clin Nephrol， 2013， 79（2）： 136-142.

[10] Toida T， Fukudome K， Fujimoto S， et al. Effect of lanthanum carbonate vs. calcium carbonate on serum calcium in hemodialysis patients： a crossover study[J]. Clin Nephrol， 2012， 78（3）： 216-223.

[11] 郭芳. 硫代硫酸鈉抑制高磷誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞鈣化[D].福州： 福建醫(yī)科大學(xué)， 2017.

[12] 劉新， 盧方平. 硫代硫酸鈉治療鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病的研究進(jìn)展[J]. 國際移植與血液凈化雜志， 2011， 9（4）： 5-7.

[13] Nigwekar SU， Kroshinsky D， Nazarian RM， et al. Calciphylaxis： risk factors， diagnosis， and treatment[J]. Am J Kidney Dis， 2015， 66（1）： 133-146.

[14] Salmhofer H， Franzen M， Hitzl W， et al. Muti-modal treatment of calciphylaxis with sodium-thiosulfate， cinacalcet and sevelamer including long-term data[J]. Kidney Blood Press Res， 2013， 37（4/5）： 346-359.

[15] Peng T， Zhuo L， Wang Y， et al. Systematic review of sodium thiosulfate in treating calciphylaxis in chronic kidney disease patients[J]. Nephrology （Carlton）， 2018， 23（7）： 669-675.

[16] 吳蔚樺， 江錚， 蔡量， 等. 終末期腎臟病鈣化防御合并多發(fā)性膿腫一例[J]. 中華腎臟病雜志， 2019， 35（4）： 308-310.