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    QbD理念在微球制劑開發(fā)中的應(yīng)用

    2021-04-06 04:24:40安廣峰呂丕平
    上海醫(yī)藥 2021年5期
    關(guān)鍵詞:微球

    安廣峰 呂丕平

    摘 要 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)是以合理的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為依據(jù)的,起始于預(yù)定的質(zhì)量目標(biāo),注重對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及對(duì)生產(chǎn)工藝過程控制的系統(tǒng)研發(fā)方法。作為一種特殊注射劑型,微球制劑具有給藥方便,超長(zhǎng)效緩釋作用明顯,毒副作用低,生物利用度高和患者依從性好等明顯的臨床優(yōu)勢(shì),日益成為各大藥企的新寵。但由于微球制備工藝復(fù)雜、中試放大困難等技術(shù)壁壘原因,僅有少數(shù)企業(yè)的產(chǎn)品落地。本文介紹了常用的微球制備方法,闡述了運(yùn)用QbD理念進(jìn)行微球研發(fā)的具體過程,為今后微球制劑的研發(fā)提供參考。

    關(guān)鍵詞 微球 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性 關(guān)鍵工藝參數(shù)

    中圖分類號(hào):R944.11; F406.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2021)05-0077-05

    Application of quality by design in development of microsphere

    AN Guangfeng*,LYU Piping

    (Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Shanghai 201203, China)

    ABSTRACT Quality by design (QbD) is based on reasonable science and quality risk management, starting from a predetermined quality goal, focusing on the understanding of products and processes and the systematic research and development methods of production process control. As a complex drug delivery system, the microsphere formulation is becoming a new favorite of major pharmaceutical companies due to some obvious clinical advantages, such as more convenient administration, super long-term sustained release, lower toxic and adverse reactions, higher bioavailability and better patient compliance. However, only a few businesses drive related product landing because of some technical barriers, including but not limited to complicated preparation process and more difficulties in pilot scale-up. In this article, we introduce traditional preparation methods, explain the specific process using the QbD concept to develop microspheres, and provide guidance for the development of microsphere drug products in the future.

    KEY WORDS microsphere; quality by design (QbD); critical quality attributes (CQAs); critical process parameters (CPPs)

    微球(microsphere)是指將藥物溶解或分散在天然或合成高分子材料中所形成的微小球狀聚合物[1],粒徑一般在1~250 mm[2],通過皮下或肌肉注射給藥,通過載體表面釋放、藥物擴(kuò)散、聚合物的溶蝕、降解等方式,實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放。

    質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)是一個(gè)系統(tǒng)的藥物開發(fā)方法,從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā),基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,把研究重點(diǎn)放在對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解及控制策略上[3]。

    本文以微球制劑為例,綜述運(yùn)用QbD理念進(jìn)行微球制劑研發(fā)的具體過程。

    1 微球制劑處方

    微球藥物主要由兩部分組成:主藥和生物可降解聚合物。生物可降解聚合物是指在水和酶作用下降解的高分子材料,已在長(zhǎng)效注射劑領(lǐng)域得到廣泛成功的應(yīng)用。目前最常用的是聚乳酸(ploy lactic acid,PLA)、聚乳酸-羥基乙酸(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)等。該材料具有無毒、可生物降解、生物相容性較好等優(yōu)點(diǎn)[4]。

    2 微球制備工藝

    目前,制備微球的方法有多種,根據(jù)所包裹藥物的不同性質(zhì)而采用不同的制備方法。已經(jīng)可以工業(yè)化生產(chǎn)的方法包括熱熔擠出法、乳化-溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法等。

    2.1 熱熔擠出法

    熱熔擠出(hot melt extrusion,HME)技術(shù)是利用擠出機(jī)將API均勻分散于聚合物載體中的連續(xù)工藝[5],該工藝可用于微球制劑工藝[6],Watson Labs公司2000年使用該法上市了雙羥萘酸曲普瑞林微球。盡管該技術(shù)工藝步驟少,可不使用溶劑,是一種可重復(fù)性的容易放大的連續(xù)制備工藝,但難以生產(chǎn)少量樣品,對(duì)于價(jià)格昂貴的原輔料來說,前期研發(fā)投入很大。更重要的是,各物料加入順序、時(shí)間、物料混合等容易導(dǎo)致批間一致性差,熱熔使得熱敏性藥物穩(wěn)定性差[7]。

    2.2 乳化-溶劑揮發(fā)法

    乳化-溶劑揮發(fā)法包括單乳法和復(fù)乳法。當(dāng)包封疏水性藥物時(shí),采用水包油體系(O/W)進(jìn)行單乳法制備,Johnson & Johnson公司在2003年使用單乳法上市了利培酮微球。當(dāng)包封親水性藥物時(shí),采用水包油包水體系(W1/O/W2)進(jìn)行復(fù)乳法制備,而Takeda公司早在1989年使用復(fù)乳法上市了醋酸亮丙瑞林微球。該法可在較低的溫度下進(jìn)行,對(duì)藥物活性保持較好,是近年來較為常用的微球制備方法。在乳液制備過程中,乳液粒徑的控制非常重要,包括粒徑的大小和均一性,膜乳化法[8]是業(yè)內(nèi)較受歡迎的方法之一。

    2.3 相分離法

    相分離法又稱溶劑-非溶劑法或凝聚法。在藥物和高分子聚合物形成的有機(jī)溶液中,加入與聚合物不相容的溶劑或非溶劑,高分子聚合物由于溶解度降低發(fā)生相分離,將有機(jī)溶劑揮發(fā)出去,固化形成載藥微球[9]。Novartis公司在1998年使用該法上市了醋酸奧曲肽微球。該方法操作簡(jiǎn)單,可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。但產(chǎn)品后處理困難,突釋率較高,有機(jī)溶劑用量很大。

    2.4 噴霧干燥法

    包埋油溶性藥物比較簡(jiǎn)單,將藥物和高分子聚合物溶解在有機(jī)溶劑中,噴入惰性氣流,使低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑迅速蒸發(fā)而成球。當(dāng)包埋親水性藥物時(shí),先將藥物水溶液用超聲或高速乳化器制備成W/O型乳液,再噴入惰性氣流中制備微球[10]。Flexion公司在2017年使用該法上市了曲安奈德微球。該技術(shù)既適合熱敏性藥物又適合耐熱性藥物,可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。但獲得的產(chǎn)品之間容易粘連,存在溶劑殘留和水分較高,粒徑不可控,均一性差[11]等問題。

    3 QbD的基本要素

    3.1 確定QTPP

    通過查閱部分文獻(xiàn)[12-13],分析曲安奈德微球[14-15]、醋酸亮丙瑞林微球[16-17]、醋酸奧曲肽微球[18-19]的Label和Chemistry Review(s),以及中國(guó)藥典2015版四部微粒制劑指導(dǎo)原則[2],運(yùn)用“以終為始”的反向思維方式,對(duì)微球制劑的CQAs從理論上進(jìn)行前瞻性的總結(jié),定義了該類產(chǎn)品的QTPP,以醋酸亮丙瑞林微球?yàn)槔\(yùn)用QbD的理念確定QTPP(表1)。

    3.2 確定產(chǎn)品的CQAs

    關(guān)鍵質(zhì)量屬性(critical quality attribute,CQA):指產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征,應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi),以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量[3]。參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局注射用醋酸曲普瑞林進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(JX20160400),結(jié)合前文文獻(xiàn)初步分析出微球制劑的CQAs(表2)。

    3.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:關(guān)鍵物料屬性、工藝參數(shù)與產(chǎn)品CQAs

    風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)中一個(gè)重要的、以科學(xué)為依據(jù)的過程,有助于確定哪些物料特性和工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的CQAs有影響。

    在實(shí)施過程中,通常會(huì)借助試驗(yàn)設(shè)計(jì)等工具找出對(duì)CQAs有顯著影響的物料屬性和工藝參數(shù),加深工藝?yán)斫?,建立設(shè)計(jì)空間[20]。圖1是參數(shù)關(guān)鍵性命名的決策樹。

    例如,鮑菲等[22]采用QbD理念對(duì)伊潘立酮微球的凍干工藝進(jìn)行了優(yōu)化,風(fēng)險(xiǎn)分析中明確了水分的殘留會(huì)影響藥物釋放,二氯甲烷殘留和有關(guān)物質(zhì)影響藥物安全性,需要進(jìn)行嚴(yán)格控制。同時(shí),指明了影響水分、二氯甲烷殘留和有關(guān)物質(zhì)的主要因素為一期和二期干燥溫度,通過試驗(yàn)、借助軟件分析,確定了凍干工藝參數(shù)。

    3.4 確定設(shè)計(jì)空間

    設(shè)計(jì)空間(design space)是指建立合理的工藝參數(shù)、質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)參數(shù),在應(yīng)用工藝參數(shù)及物料屬性時(shí),在設(shè)計(jì)空間內(nèi)運(yùn)行通常不被認(rèn)為是變更,超出了設(shè)計(jì)空間就會(huì)被看作是變更。

    首先,查閱文獻(xiàn)資料,結(jié)合已有的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)出一個(gè)知識(shí)空間。再通過風(fēng)險(xiǎn)分析、試驗(yàn)設(shè)計(jì)(DoE),找出變量對(duì)CQAs的影響,從而得到一個(gè)可靠的設(shè)計(jì)空間。然后進(jìn)行與規(guī)模和設(shè)備無關(guān)的物料屬性和工藝參數(shù)的調(diào)整[23-24]。工業(yè)界通常會(huì)進(jìn)一步工藝研究,制定控制策略,確定出一個(gè)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制空間。

    例如,高飛等[25]應(yīng)用QbD理念,對(duì)醋酸奧曲肽PLGA微球的凍干工藝進(jìn)行了研究,使用JMP 10.0.0軟件進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)(DoE)和統(tǒng)計(jì)分析,找出了工藝參數(shù)和CQAs之間的關(guān)系,得到了該產(chǎn)品凍干工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)空間。

    3.5 定義控制策略

    控制策略(control strategy):根據(jù)當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的了解,為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計(jì)劃進(jìn)行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及制劑的材料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性、設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條件、過程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)的監(jiān)測(cè)和控制方法與頻率[26]。

    高飛等[25]在對(duì)醋酸奧曲肽PLGA微球的凍干工藝研究中,通過對(duì)凍干機(jī)板溫、凍干時(shí)間、真空度的控制,來確保微球的有關(guān)物質(zhì)、水分、溶劑殘留達(dá)到目標(biāo)要求。

    3.6 產(chǎn)品生命周期管理與持續(xù)改進(jìn)

    生命周期(lifecycle):一個(gè)產(chǎn)品從開始研發(fā)到上市,直至產(chǎn)品終止的所有階段[3]。在產(chǎn)品生命周期內(nèi),隨著知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的增加,對(duì)工藝和產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)不斷加深,產(chǎn)品的質(zhì)量也必將得到不斷改進(jìn)。

    4 總結(jié)與展望

    微球制劑長(zhǎng)效緩釋,可以大大提升患者用藥的方便性、依從性,在臨床上優(yōu)勢(shì)明顯,是一種極具潛力的劑型。遺憾的是,由于注射用微球生產(chǎn)工藝復(fù)雜、釋藥行為難以控制、中試放大困難等技術(shù)壁壘原因,伴隨研發(fā)成本高、開發(fā)周期長(zhǎng)等特點(diǎn),國(guó)內(nèi)成功上市的的產(chǎn)品較少。QbD是基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和試驗(yàn)設(shè)計(jì)來識(shí)別關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵質(zhì)量屬性,將QbD理念應(yīng)用到微球制劑的研發(fā)過程中,將有助于加快該領(lǐng)域的產(chǎn)品落地,會(huì)起到很好的指導(dǎo)作用。目前QbD在微球制劑研發(fā)中的應(yīng)用尚不全面,例如各國(guó)藥典中均缺乏相關(guān)指導(dǎo)原則,由于微球制劑的釋藥周期長(zhǎng),體外加速釋放與長(zhǎng)期釋放的相關(guān)性,以及體內(nèi)外相關(guān)性的研究仍是質(zhì)控的難點(diǎn),有待我們進(jìn)一步研究。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,新方法、新技術(shù)不斷被應(yīng)用到微球領(lǐng)域,這些問題都將得到解決,也必會(huì)有更多的微球藥物在臨床上得到應(yīng)用。

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