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    個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)在腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診工作中的指導(dǎo)性作用

    2021-04-06 18:29:46戚慧潔陳莉陳璐陳海飛王軼王天笑李群益施孝金
    上海醫(yī)藥 2021年5期
    關(guān)鍵詞:靶向治療臨床藥師肺癌

    戚慧潔 陳莉 陳璐 陳海飛 王軼 王天笑 李群益 施孝金

    摘 要 目的:探討精準(zhǔn)醫(yī)療背景下腫瘤專(zhuān)科臨床藥師基于個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)的臨床藥學(xué)服務(wù)新模式。方法:腫瘤專(zhuān)科臨床藥師在藥學(xué)門(mén)診開(kāi)展抗腫瘤治療藥學(xué)服務(wù),接受2例肺癌患者的用藥咨詢(xún),以基因檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)靶向治療過(guò)程為切入點(diǎn),結(jié)合病區(qū)藥學(xué)監(jiān)護(hù)和藥學(xué)門(mén)診隨訪(fǎng),探討在精準(zhǔn)醫(yī)療背景下抗腫瘤治療的精準(zhǔn)臨床藥學(xué)服務(wù)新模式。結(jié)果:個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)能為臨床藥師在藥學(xué)門(mén)診工作中正確給出用藥咨詢(xún)意見(jiàn),進(jìn)而參與制定和優(yōu)化患者的藥物治療方案,開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)、減輕治療相關(guān)的不良反應(yīng)等提供極為重要的理論支持,在臨床藥師服務(wù)于腫瘤患者過(guò)程中具有不可替代的作用。結(jié)論:腫瘤專(zhuān)科臨床藥師應(yīng)高度重視個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)對(duì)腫瘤治療方案選擇的指導(dǎo)性作用,努力改進(jìn)基于藥學(xué)門(mén)診的臨床藥學(xué)服務(wù)工作。

    關(guān)鍵詞 藥學(xué)門(mén)診 精準(zhǔn)醫(yī)療 臨床藥師 靶向治療 肺癌

    中圖分類(lèi)號(hào):R197.1; R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:C 文章編號(hào):1006-1533(2021)05-0006-04

    *基金項(xiàng)目:①?lài)?guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81973399);②國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81901399);③上海市“醫(yī)苑新星”青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)資助計(jì)劃(臨床藥師項(xiàng)目);④上海市臨床重點(diǎn)專(zhuān)科項(xiàng)目(shslczdzk06502);⑤上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研基金項(xiàng)目(201540261)

    The guiding role of individualized drug-related gene test in pharmaceutical clinic of oncology medicine*

    QI Huijie1**, CHEN Li2***, CHEN Lu1, CHEN Haifei1, WANG Yi1, WANG Tianxiao1, LI Qunyi1, 3, SHI Xiaojin1, 3****

    (1. Department of Pharmacy, Northern Division of Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 201907, China; 2. Department of Pharmacy, the Central Hospital of Xuhui District, Shanghai 200031, China; 3. Department of Pharmacy, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

    ABSTRACT Objective: To explore a new mode of clinical pharmaceutical care for oncologists based on drug-related gene test under the background of precise medical care. Methods: Clinical oncologists provided pharmaceutical care for anti-tumor treatment in pharmaceutical outpatient clinics and received drug counseling from 2 patients with lung cancer. Targeting therapy process guided by gene test results, combined with pharmaceutical care in ward and follow-up in pharmaceutical clinic, the authors explored a new mode of precise clinical pharmaceutical care for cancer treatment under the background of precise medical care. Results: Drug-related gene test can provide very important data support and play a good role in clinical pharmacists service to cancer patients. Conclusion: Clinical pharmacists should pay more attention to the guiding significance of drug-related gene test and strive to improve the new mode of clinical pharmaceutical care based on pharmaceutical outpatient clinics.

    KEY WORDS pharmaceutical clinic; precision medicine; clinical pharmacist; targeted therapy; lung cancer

    醫(yī)院傳統(tǒng)藥物咨詢(xún)室(或門(mén)診藥房咨詢(xún)窗口)的服務(wù)對(duì)象為患者或其家屬,咨詢(xún)問(wèn)題主要是藥品的用法用量、相互作用、不良反應(yīng)和有否供應(yīng)等,咨詢(xún)方式及其內(nèi)容均較簡(jiǎn)單。近年來(lái),隨著“藥品零加成”等新醫(yī)療衛(wèi)生政策的實(shí)施,我國(guó)醫(yī)院藥學(xué)正從傳統(tǒng)的藥品供應(yīng)保障型向臨床服務(wù)型轉(zhuǎn)變。藥學(xué)門(mén)診這一醫(yī)療服務(wù)新模式的出現(xiàn),使得藥師可向患者提供面對(duì)面的藥學(xué)服務(wù),此對(duì)提高合理、安全用藥水平和推動(dòng)臨床藥學(xué)轉(zhuǎn)型發(fā)展均具有重要意義[1]。為更好地服務(wù)于患者,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院藥劑科(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為“我科”)自2018年6月起在門(mén)診部3樓開(kāi)設(shè)了藥學(xué)門(mén)診。

    經(jīng)過(guò)2年多的藥學(xué)門(mén)診服務(wù),我們深刻地體會(huì)到,為提高個(gè)體化醫(yī)療水平、滿(mǎn)足患者用藥需求,咨詢(xún)藥師必須全面、深入地掌握與藥物治療相關(guān)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)(測(cè))知識(shí),包括常規(guī)檢驗(yàn)、血藥濃度監(jiān)測(cè)和個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)的知識(shí)。對(duì)于腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診,其核心任務(wù)是為腫瘤患者提供專(zhuān)業(yè)的合理用藥指導(dǎo),防治抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)[2-4]。從實(shí)踐角度看,腫瘤專(zhuān)科臨床藥師在接診腫瘤患者時(shí),咨詢(xún)問(wèn)題經(jīng)常是對(duì)治療方案的評(píng)價(jià)與優(yōu)化。這對(duì)腫瘤專(zhuān)科臨床藥師的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)提出了較高的要求,特別是對(duì)個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)知識(shí)的掌握和運(yùn)用。不斷涌現(xiàn)的靶向治療藥物與傳統(tǒng)化療藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、不良反應(yīng)等方面差異頗大,腫瘤專(zhuān)科臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的重要組成,在精準(zhǔn)醫(yī)療迅疾發(fā)展的今天,也面臨巨大的挑戰(zhàn)。

    本文以腫瘤專(zhuān)科臨床藥師依據(jù)個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果參與腫瘤患者靶向治療過(guò)程為例,探討在精準(zhǔn)醫(yī)療背景下的腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診服務(wù)新模式。

    1 基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療

    精準(zhǔn)醫(yī)療以個(gè)體的基因組信息為基礎(chǔ),先運(yùn)用分子診斷等高科技手段對(duì)疾病進(jìn)行精準(zhǔn)分類(lèi),繼而為患者提供針對(duì)性的個(gè)體化治療。精準(zhǔn)醫(yī)療已首先成功用于腫瘤治療,通過(guò)以腫瘤的分子特征為基礎(chǔ)創(chuàng)制靶向治療藥物,同時(shí)開(kāi)發(fā)腫瘤細(xì)胞模型預(yù)測(cè)藥物的治療效果和腫瘤的耐藥機(jī)制,實(shí)現(xiàn)了針對(duì)特定腫瘤亞型的精準(zhǔn)化靶向治療[5]。目前,比較常見(jiàn)的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、原癌基因ROS1、細(xì)胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子、原癌基因RET、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6等,且很多醫(yī)院都能提供腫瘤靶向治療醫(yī)療服務(wù)。

    2003年5月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球首個(gè)靶向治療藥物吉非替尼,用于單藥治療經(jīng)含絡(luò)鉑類(lèi)藥物或多西他賽化療方案治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)患者。支持精準(zhǔn)醫(yī)療的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)是個(gè)體間在分子遺傳學(xué)上的差異,這種差異被認(rèn)為是人類(lèi)疾病易感性和藥物治療不同反應(yīng)的決定性因素。靶向治療藥物的出現(xiàn)標(biāo)志著晚期肺癌治療就此進(jìn)入了個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療的新時(shí)代。靶向治療藥物吉非替尼和厄洛替尼最初上市時(shí),雖然用于肺癌患者治療的不良反應(yīng)較傳統(tǒng)化療藥物明顯減少,但治療效果并不十分顯著,僅用作肺癌的二線(xiàn)治療藥物。不過(guò),隨后研究發(fā)現(xiàn),對(duì)EGFR特定基因突變的肺癌患者,吉非替尼和厄洛替尼的治療效果優(yōu)異,故現(xiàn)這2藥均已成為某些亞型肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療藥物。換言之,基因突變與一些抗腫瘤藥物的治療效果密切相關(guān),而依據(jù)基因突變情況確定靶向治療方案是腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的大方向。

    目前,可用于檢測(cè)NSCLC靶向治療個(gè)體化給藥相關(guān)基因的方法多樣,主要有DNA測(cè)序法(包括第一、二代測(cè)序法)、聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)法[如擴(kuò)增受阻突變系統(tǒng)(amplification refractory mutation system, ARMS)法]、熒光原位雜交技術(shù)和免疫組織化學(xué)方法等。運(yùn)用較為敏感的基因檢測(cè)方法,如ARMS法、數(shù)字PCR法,也可通過(guò)檢測(cè)血液中的游離DNA進(jìn)行相關(guān)基因突變的檢測(cè)。此外,基因測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步已大大拓展了基因突變檢測(cè)的深度和廣度,也使得一次性完成NSCLC靶向治療個(gè)體化給藥相關(guān)的多種基因的常規(guī)檢測(cè)成為可能[6-7]。

    2 臨床藥師參與肺癌靶向治療病例討論與藥學(xué)門(mén)診隨訪(fǎng)

    2.1 病例1

    一患者,男,71歲,無(wú)吸煙史,2018年12月被確診為肺腺癌cT4N3M1(對(duì)側(cè)肺、腦、骨、腎上腺)Ⅳ期,基因檢測(cè)顯示其EGFR 21外顯子突變。2019年1月7日、2月3日和3月1日,排除化療禁忌后,對(duì)患者各給予培美曲塞二鈉(800 mg)聯(lián)合順鉑(110 mg)化療1次。2019年1月13日起,患者開(kāi)始口服吉非替尼250 mg/d治療。2次化療后,評(píng)價(jià)患者肺內(nèi)癌灶和總體疾病的變化情況。2019年3月底,患者出現(xiàn)厭食癥狀;4月10日,又訴右足中指疼痛、甲溝附近紅腫。2019年4月11日,胃鏡檢查提示,患者胃竇炎(隆平坦糜爛型,中度)?;颊叱鲈汉笤谀[瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診接受隨訪(fǎng)。

    2.1.1 基于基因檢測(cè)的靶向治療用藥分析

    患者入院確診后,臨床藥師參考患者的各項(xiàng)臨床檢查結(jié)果對(duì)其身體情況進(jìn)行了評(píng)估,發(fā)現(xiàn)患者身體狀況尚可,能夠接受化療??紤]到患者存在EGFR 21外顯子突變,屬于對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)敏感的突變。而對(duì)于存在EGFR突變的患者,交替進(jìn)行化療和靶向治療可使之獲益最大。因此,臨床藥師在與臨床醫(yī)師進(jìn)行病例討論時(shí)建議,對(duì)患者交替給予化療和靶向治療。

    依據(jù)我國(guó)肺癌診療規(guī)范[8],選擇培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑為一線(xiàn)化療方案。至于靶向治療藥物的選擇,吉非替尼作為獲準(zhǔn)上市的第一個(gè)EGFR-TKI,其最初適應(yīng)證雖是單藥治療經(jīng)含絡(luò)鉑類(lèi)藥物或多西他賽化療方案治療失敗的晚期NSCLC患者,但2011年又被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于一線(xiàn)治療EGFR突變的晚期NSCLC患者。此外,日本進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(“WJTOG0203”研究)證實(shí),先給予化療、再使用吉非替尼治療能提高肺腺癌患者的總生存期[9]?!癐NFORM”研究也顯示,化療后再口服吉非替尼維持治療能使EGFR突變的晚期NSCLC患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期獲益最大[10]。吉非替尼較易被代謝,經(jīng)由膽汁排泄,易與蛋白質(zhì)結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn),與厄洛替尼相比,吉非替尼用于治療非吸煙的女性肺腺癌患者的毒性更小、療效更好[11]。

    2.1.2 藥學(xué)門(mén)診的隨訪(fǎng)

    2.1.2.1 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

    患者2019年4月10日在接受腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診的隨訪(fǎng)時(shí)訴右足中指疼痛,臨床藥師觀(guān)察發(fā)現(xiàn)其甲溝附近紅腫,囑每日濕敷碘酊,癥狀逐漸好轉(zhuǎn)?;颊?019年3月底出現(xiàn)厭食癥狀,且經(jīng)約2周時(shí)間仍未緩解,胃鏡檢查(4月11日)提示胃竇炎,臨床藥師高度懷疑是由吉非替尼引起的不良反應(yīng),建議患者從4月11日起暫停用藥,并及時(shí)告知了其主治醫(yī)師。4月16日隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn),患者厭食癥狀有所緩解,臨床藥師建議繼續(xù)停藥觀(guān)察。隨后1周,患者厭食癥狀繼續(xù)減輕。據(jù)此,醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定患者自4月23日起恢復(fù)口服吉非替尼250 mg/d治療。

    2.1.2.2 患者用藥教育

    臨床藥師在隨訪(fǎng)時(shí)也對(duì)患者進(jìn)行用藥教育,內(nèi)容包括EGFR基因分型,以及吉非替尼的作用機(jī)制、用法用量和不良反應(yīng)等。吉非替尼是口服制劑,1次/d、1片(250 mg)/次用藥,可空腹或進(jìn)食時(shí)服用。吉非替尼治療的不良反應(yīng)有腹瀉、皮膚反應(yīng)和間質(zhì)性肺炎等?;颊咴谥委熯^(guò)程中若出現(xiàn)持續(xù)性的厭食癥狀,可暫停藥觀(guān)察,但需注意停藥時(shí)間不能>14 d。

    2.2 病例2

    一患者,男,55歲,因被診斷為左下肺肺癌(T2N2M0),于2019年1月13日接受了經(jīng)左胸腋下切口進(jìn)行的左下肺肺葉切除術(shù)和肺門(mén)淋巴結(jié)清掃術(shù)。基因檢測(cè)顯示,患者EGFR 21外顯子L858R突變,棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣蛋白-4- ALK融合基因陰性。2019年2月起,患者開(kāi)始口服厄洛替尼150 mg/d治療,后出現(xiàn)明顯的惡心、嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)。2019年4月,臨床醫(yī)師囑患者停用厄洛替尼,改用口服??颂婺?次/d、125 mg/次治療。

    2.2.1 基于基因檢測(cè)的靶向治療用藥分析

    21外顯子L858R突變是最常見(jiàn)的EGFR突變之一,屬于對(duì)EGFR-TKIs敏感的突變。因此,對(duì)于術(shù)后患者,醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定選擇EGFR-TKI進(jìn)行維持治療。此外,患者有20年吸煙史,而對(duì)于吸煙的肺癌患者,厄洛替尼的療效優(yōu)于吉非替尼[12],故醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定首選厄洛替尼作為患者的靶向治療藥物。

    2.2.2 藥學(xué)門(mén)診的隨訪(fǎng)

    2.2.2.1 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

    患者在接受腫瘤專(zhuān)科藥學(xué)門(mén)診的隨訪(fǎng)時(shí)訴服用厄洛替尼后有明顯的惡心、嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng),且實(shí)在難以耐受。經(jīng)臨床藥師與主治醫(yī)師等討論,決定將厄洛替尼用藥劑量減至100 mg/d,但減量治療1個(gè)月后,患者的不良反應(yīng)程度仍未明顯減輕??紤]到繼續(xù)減量達(dá)不到有效的血藥濃度,所以醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定讓患者改用另一靶向治療藥物??颂婺嶂委?,患者耐受性良好。

    2.2.2.2 患者用藥教育

    臨床藥師在隨訪(fǎng)時(shí)也對(duì)患者進(jìn)行用藥教育,內(nèi)容包括EGFR基因分型和靶向治療藥物的選擇等。著重告知患者,厄洛替尼不可在進(jìn)食時(shí)服用,應(yīng)至少在飯前1 h或飯后2 h服用。同時(shí),提醒患者注意治療相關(guān)的不良反應(yīng),如肺毒性、腹瀉、甲溝炎等。

    3 討論

    精準(zhǔn)醫(yī)療是科技發(fā)展的必然產(chǎn)物,其中藥物基因組學(xué)的興起起著重要的作用。在臨床實(shí)踐中,醫(yī)療團(tuán)隊(duì)需從基因、環(huán)境、生活方式等角度充分認(rèn)識(shí)疾病的方方面面,選擇藥效與疾病的基因表型、生物標(biāo)志物明確對(duì)應(yīng)的藥物進(jìn)行治療,同時(shí)把握藥物代謝、消除與代謝酶基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)。可以預(yù)期,在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代,腫瘤治療將更趨規(guī)范和有效,從而形成新的治療指南和專(zhuān)家共識(shí)。

    隨著藥學(xué)服務(wù)轉(zhuǎn)型,藥學(xué)門(mén)診得到越來(lái)越多患者的認(rèn)可。不過(guò),在精準(zhǔn)醫(yī)療的背景下,臨床藥師需進(jìn)一步提高自己的專(zhuān)業(yè)技能,注重個(gè)體化給藥相關(guān)基因檢測(cè)和治療藥物濃度監(jiān)測(cè)等新知識(shí)、新技術(shù)的實(shí)際運(yùn)用。臨床藥師應(yīng)做到:①在患者疾病確診后,依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果等參與其治療方案的確定,同時(shí)在治療過(guò)程中觀(guān)察患者病情的發(fā)展情況,及時(shí)提出合理用藥的建議,減輕其不良反應(yīng);②對(duì)患者的藥物治療和隨訪(fǎng)都要個(gè)體化,醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共同努力,提高疾病治療水平。在精準(zhǔn)醫(yī)療穩(wěn)步發(fā)展的今天,臨床藥學(xué)也將向精準(zhǔn)臨床藥學(xué)的方向邁進(jìn)。

    參考文獻(xiàn)

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