危重癥患者下肢深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及評(píng)價(jià)

陳穎，秦賢，孫喬，劉梅玉，曲彥

進(jìn)入21世紀(jì)，血栓性疾病占全球總死亡率的25%，包括靜脈和動(dòng)脈血栓[1]。下肢深靜脈血栓(Lower Extremity Deep Venous Thrombosis，LEDVT)是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)，導(dǎo)致血液回流障礙、慢性靜脈功能不全性疾病，栓子脫落可能導(dǎo)致肺栓塞(Pulmonary Thromboembolism，PTE)[2]。相關(guān)研究顯示，重癥醫(yī)學(xué)科是深靜脈血栓發(fā)生率最高的科室，發(fā)生率為8%～40%[3-4]。若針對(duì)LEDVT高危人群采取有效的預(yù)防措施可以使發(fā)生率下降80%以上[2]，故及時(shí)篩查出LEDVT高?；颊?，并給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防至關(guān)重要。目前針對(duì)危重癥患者LEDVT的研究主要集中在危險(xiǎn)因素分析[5]，尚無(wú)適用于危重癥患者LEDVT的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。本研究將遵循臨床預(yù)測(cè)原則，構(gòu)建危重癥患者LEDVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，旨在提高危重癥患者LEDVT篩查效率和準(zhǔn)確度。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 采用便利抽樣法，選取2019年6月至2020年6月入住青島市3所三級(jí)綜合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的420例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②入住重癥醫(yī)學(xué)科≥7 d；③可耐受超聲檢查；④患者或家屬同意加入本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入住重癥醫(yī)學(xué)科前已發(fā)生或入住48 h內(nèi)發(fā)生LEDVT；②近期有抗凝藥物服用史；③淺靜脈血栓者。根據(jù)流行病學(xué)研究，樣本量應(yīng)為自變量的5～10倍，并且建模組樣本數(shù)與驗(yàn)證組樣本數(shù)應(yīng)分別占總樣本含量的70%和30%[6]。本研究模型構(gòu)建所涉及自變量為33個(gè)，建模組樣本量定為自變量的8倍，即264例，為減少失訪對(duì)研究造成的影響，增加15%樣本量。按照時(shí)間順序?qū)?019年6月至2020年3月入住的300例作為建模組，2020年4～6月入住的120例作為驗(yàn)證組。本研究已通過(guò)青島市市立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，審批號(hào)：2020臨審字第002號(hào)(快)。

1.2方法

1.2.1納入影響因素的篩選 ①患者一般情況：性別、年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分、糖尿病。②實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目：白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞分布寬度、纖維蛋白原、D-二聚體、C-反應(yīng)蛋白，以上實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目均取患者入住重癥醫(yī)學(xué)科第7天的檢查結(jié)果。③危重癥患者維持生命體征穩(wěn)定的檢查和治療：有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)、機(jī)械通氣、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、連續(xù)腎臟替代治療、脫水藥物、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、血管升壓素和輸血，Caprini2005版[7]中提示的變量(BMI、下肢水腫、中心靜脈置管、腦卒中、多發(fā)傷、敗血癥)和Caprini2005[7]、Padua風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[8]所共同包含的危險(xiǎn)因素(嚴(yán)重肺部疾病、肺功能異常、充血性心力衰竭、惡性腫瘤、大手術(shù)>45 min和VTE史)。

1.2.2數(shù)據(jù)收集 患者入住重癥醫(yī)學(xué)科≥48 h通過(guò)彩色多普勒超聲進(jìn)行首次LEDVT檢查，之后每7天進(jìn)行1次直至轉(zhuǎn)出重癥醫(yī)學(xué)科。彩色多普勒超聲結(jié)果由超聲科專職人員作出診斷。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Epidata3.1軟件由不知研究目的的人員采用雙人核對(duì)式進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計(jì)。Logistic回歸分析確定LEDVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建列線圖模型，利用列線圖對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行量化。應(yīng)用受試者工作特征曲線評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)能力，使用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，驗(yàn)證組進(jìn)行模型外部驗(yàn)證。采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)，使用R4.0.2軟件建立列線圖和繪制受試者工作特征曲線。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1建模組和驗(yàn)證組臨床特征 420例中男227例，女193例；年齡18～102(65.35±20.48)歲。發(fā)生LEDVT 53例(12.62%)，其中建模組35例(11.67%)，驗(yàn)證組18例(15.00%)。

2.2危重癥患者發(fā)生LEDVT的危險(xiǎn)因素分析 將患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目等33項(xiàng)納入單因素分析，篩查出15項(xiàng)可疑危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表1)。經(jīng)Logistic回歸分析確定D-二聚體(X1)、機(jī)械通氣(X2)、VTE史(X3)、血管升壓素(X4)和糖尿病(X5)為危重癥患者LEDVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2)。由回歸結(jié)果可以得到如下表達(dá)式：logit(P)=-7.437+0.074X1+2.592X2+2.984X3+2.636X4+1.366X5，將上方程變形可得個(gè)體預(yù)測(cè)概率方程，P=1/[1+e-(-7.437+0.074X1+2.592X2+2.984X3+2.636X4+1.366X5)]。

表1 危重癥患者LEDVT危險(xiǎn)因素的單因素分析

表2 危重癥患者LEDVT危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.3危重癥患者LEDVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立及檢驗(yàn)效能評(píng)價(jià) 將危重癥患者LEDVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入R4.0.2軟件，構(gòu)建列線圖，見(jiàn)圖1。在列線圖中每一個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)一個(gè)分值，模型中5個(gè)危險(xiǎn)因素所得總分值投影到列線圖中“深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)度”的定位即為發(fā)生LEDVT的危險(xiǎn)性。Bootstrap進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，C-index為0.929(95%CI=0.895～0.975)。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)：χ2=3.475，P=0.901，校正曲線的實(shí)際值和預(yù)測(cè)值一致性較高。建模組曲線下面積為0.935，最佳截點(diǎn)值為68分，是LEDVT風(fēng)險(xiǎn)度為0.1時(shí)所對(duì)應(yīng)的分值，靈敏度為83.0%，特異度為94.3%。驗(yàn)證組曲線下面積為0.925，靈敏度為81.4%，特異度為100%。

圖1 危重癥患者發(fā)生LEDVT風(fēng)險(xiǎn)列線圖

3 討論

3.1危重癥患者LEDVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立 本研究顯示，D-二聚體、機(jī)械通氣、VTE史、血管升壓素、糖尿病是LEDVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，常用于反映機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)功能，是醫(yī)院凝血相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目之一。以往研究將其應(yīng)用于預(yù)測(cè)LEDVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)其具有良好的敏感性[9]。但多種疾病以及疾病嚴(yán)重狀態(tài)均可誘發(fā)D-二聚體升高，故D-二聚體不適合單獨(dú)作為L(zhǎng)EDVT發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]，因此本研究將其與其他危險(xiǎn)因素聯(lián)合建立LEDVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖。危重癥患者在應(yīng)用機(jī)械通氣時(shí)，由于其侵入性的操作破壞血管壁完整性，使正常生理狀態(tài)下胸腔負(fù)壓轉(zhuǎn)化成胸腔正壓，影響回心血量，增加LEDVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Gupta等[5]發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣患者即使應(yīng)用抗凝藥物，其LEDVT的發(fā)生率也高于未進(jìn)行機(jī)械通氣組，與本研究結(jié)果一致。重癥醫(yī)學(xué)科相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)及時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估患者呼吸受限原因及程度，積極尋找可替代治療措施。VTE史是LEDVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，具有VTE家族史的患者內(nèi)源性凝血酶電位顯著升高，其可作為血栓形成的中間表型[11-12]。由于重癥醫(yī)學(xué)科患者病情危重和循環(huán)不穩(wěn)，通常需要血管升壓素進(jìn)行輔助治療。本研究顯示，血管升壓素的使用是LEDVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)，與以往研究結(jié)果[13]一致性較高。糖尿病患者微血管壁基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，血液黏稠度增高，血小板功能異常，易引起管腔變窄，血流阻力增加，符合LEDVT形成三要素。El-Menyar等[14]發(fā)現(xiàn)，若糖尿病患者合并BMI≥25可增加DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2該研究構(gòu)建模型的預(yù)測(cè)效能較好 目前臨床廣泛應(yīng)用的LEDVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型主要有Padua[8]和Caprini[7]。Padua模型由意大利學(xué)者Barbar基于內(nèi)科患者特點(diǎn)并結(jié)合Kucher模型研制而成，目前為中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦為內(nèi)科使用的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其主要包括11條危險(xiǎn)因素[8，15]。Caprini為美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)第十版和中國(guó)骨腫瘤大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥防治專家共識(shí)推薦的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該模型主要包括患者一般情況、疾病類型、侵入性操作和女性特有危險(xiǎn)因素等41項(xiàng)[16]。熊銀環(huán)等[17]將兩種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型同時(shí)應(yīng)于ICU患者，Caprini預(yù)測(cè)效能優(yōu)于Padua，但Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型應(yīng)用于危重癥患者預(yù)測(cè)效能一般，準(zhǔn)確度為0.709。可能由于構(gòu)建Padua和Caprini模型研究對(duì)象主要為歐美人，其生理特征、飲食習(xí)慣以及血栓相關(guān)致病基因突變率較中國(guó)人群有一定差別，如預(yù)測(cè)模型中凝血因子V Leiden突變、凝血酶原G20210A突變是歐美人發(fā)生LEDVT的重要危險(xiǎn)因素[18]，但是在亞洲人中很少出現(xiàn)，且本研究均未涉及，此外危重癥患者侵入性檢查較多、用藥復(fù)雜和病情多變，較其他科室患者特異性較高，以上風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并未將其全面地考慮在內(nèi)[19]。本研究選取列線圖作為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其具有將多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行整合，并能個(gè)體化、可視化、精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)某結(jié)果發(fā)生的概率，在一定程度上可以代替復(fù)雜繁瑣的公式[20]。本研究將目前指南推薦的LEDVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型危重癥患者所涉及相關(guān)條目納入，并添加相比其他科室危重癥患者特殊的治療和檢查項(xiàng)目，去除冗余項(xiàng)，分析危重癥患者LEDVT形成危險(xiǎn)因素，并建立LEDVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖。經(jīng)過(guò)內(nèi)外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示該模型具有較好的預(yù)測(cè)效能，可以準(zhǔn)確地篩選出LEDVT高風(fēng)險(xiǎn)患者。

4 小結(jié)

本研究構(gòu)建危重癥患者LEDVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示其獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括D-二聚體、機(jī)械通氣、VTE史、血管升壓素、糖尿病，通過(guò)內(nèi)外部驗(yàn)證結(jié)果表明該模型的預(yù)測(cè)效能較高。但本研究樣本的選取僅局限于青島市3所三級(jí)綜合醫(yī)院，推廣性不夠，且還存在遺漏未探知的LEDVT危險(xiǎn)因素。今后需囊括更多的危重癥患者LEDVT危險(xiǎn)因素開(kāi)展多中心、大樣本研究。