孕產(chǎn)婦及其新生兒抗生素暴露情況調(diào)查

耿榮 張微 唐浩勛 李巍 謝立敏 金豐

孕產(chǎn)期和新生兒期抗生素的暴露對兒童日后的健康具有潛在危險。持續(xù)攝入含有低劑量抗生素殘留的動物性食品，會造成抗生素在人體內(nèi)蓄積,導(dǎo)致腸道菌群分布改變和代謝活性異常，影響腸道菌群的正常建立。新生兒期是腸道菌群建立的關(guān)鍵時期，有研究表明，嬰幼兒腸道菌群的建立對其生長發(fā)育和健康至關(guān)重要，如果菌群建立不良會增加其過敏、免疫力低、腹瀉、肥胖、糖尿病等疾病的風(fēng)險[1]。因此，本研究旨在通過檢測孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期的血清、乳汁以及新生兒胎糞中的抗生素含量，評估其食源性抗生素暴露水平。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2019年11月～2020年4月在我院規(guī)律產(chǎn)檢未使用抗生素的孕產(chǎn)婦100 例作為研究對象，年齡23～45 歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①正常妊娠無重大內(nèi)科疾??；②入組前2 個月內(nèi)沒有進行抗生素治療；③對本研究知情同意。新生兒入組標(biāo)準(zhǔn)：①出生2d 內(nèi)；②純母乳喂養(yǎng)；③未服用抗生素及調(diào)節(jié)腸道菌群藥物，監(jiān)護人知情同意。

1.2 樣本收集

1.2.1 孕產(chǎn)婦血液樣本 收集孕晚期（孕36 周及以上）孕婦常規(guī)產(chǎn)檢例行抽血項目檢測的剩余血清0.5ml。

1.2.2 母乳樣本 收集產(chǎn)婦產(chǎn)后3d 內(nèi)及42d 復(fù)診時母乳樣本，各5～20ml。

1.2.3 新生兒胎糞 收集新生兒出生之后48h 內(nèi)的胎糞，約4 樣品勺用于菌群檢測。

1.3 樣本檢測方法采用β-內(nèi)酰胺類藥物檢測試劑盒（滬械注準(zhǔn)20192400077）、氟喹諾酮類檢測試劑盒（滬械注準(zhǔn)20192400078）、磺胺類藥物檢測試劑盒（滬械注準(zhǔn)20192400085）、四環(huán)素類藥物檢測試劑盒（滬械注準(zhǔn)20192400084）、酰胺醇類藥物檢測試劑盒（滬械注準(zhǔn)20192400079）、林可酰胺類藥物檢測試劑盒（滬械注準(zhǔn)20192400080）均來自上海溯源生物技術(shù)有限公司，規(guī)格:24 人份/盒，運用時間分辨熒光免疫層析法（Time resolved fluorescent immunochromatography assay，TRFIA）和超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（Ultra-high performance liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry,UPLC-MS/MS）法分別檢測孕婦血清中β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、磺胺類、四環(huán)素類、酰胺醇類和林可酰胺類等6 大類抗生素的濃度及暴露情況。

1.4 飲食問卷調(diào)查自制問卷調(diào)查表以收集孕婦膳食譜，將膳食進行分類，分別匯總。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)婦血清、母乳及其新生兒胎糞抗生素檢測結(jié)果共檢測100 份母血和100 份母乳樣品，結(jié)果顯示，母血中抗生素陽性率為46.00%，其中磺胺類陽性率最高（17.00%），其次是β-內(nèi)酰胺類（11.00%）；母乳中抗生素陽性率為18.00%，其中β-內(nèi)酰胺類陽性率最高（17.00%）；99 份新生兒胎糞樣品（1 份樣品丟失），抗生素陽性率為27.27%，其中氟喹諾酮類陽性率最高（11.11%），見表1。

2.2 孕期飲食問卷調(diào)查結(jié)果發(fā)放100 份調(diào)查問卷，回收有效問卷83 份，回收率為83.00%。結(jié)果顯示，豬肉、雞蛋、蔬菜類、水果類是孕產(chǎn)婦食用最多的種類，見表2。

表1 孕產(chǎn)婦血清、母乳及新生兒胎糞中抗生素檢測結(jié)果[n（%）]

表2 孕期飲食問卷調(diào)查結(jié)果[n（%）]

3 討論

低劑量食源性抗生素是指上世紀(jì)50年代后在養(yǎng)殖業(yè)中普遍使用抗生素作為生長促進劑，在加快動物生長和增產(chǎn)方面都起到了極其重要的作用[2]，抗生素通過動物源性食品富集進入人體，這類抗生素劑量很低，其暴露模式有別于臨床抗生素用藥，是典型的低劑量、持續(xù)暴露。另外未被吸收的抗生素部分通過糞尿以原藥的形式排出體外進入環(huán)境，對人體健康和環(huán)境造成影響[3，4]。

正是由于食源性抗生素暴露劑量低，持續(xù)時間長，因此抗生素對人群健康的風(fēng)險評估逐漸受到研究者的關(guān)注。首先抗生素被動物吸收后分布于體內(nèi)各個部位，也可通過泌乳、產(chǎn)蛋而進入乳、蛋中，進而在肉、蛋、乳等動物產(chǎn)品中殘留。被人體攝入后，造成抗生素在體內(nèi)蓄積，乳汁作為新生兒的食物來源，也會出現(xiàn)抗生素殘留。

根據(jù)妊娠期間抗生素對母體和胎兒的影響，一般可將抗生素分為3 類：①對胎兒有明顯毒性作用，如四環(huán)素類及磺胺類抗生素、氯霉素、甲硝唑、利福平等，此類抗生素應(yīng)禁止使用；②對母體和胎兒都有一定毒性作用，如氨基糖苷類、喹諾酮類、酰胺醇類及呋喃類抗生素、萬古霉素、異煙肼等；③對胎兒無明顯影響，如青霉素、頭孢菌素類及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素酯化物除外）、林可霉素、克林霉素、磷霉素等。

本研究中檢測的抗生素包括6 類：β-內(nèi)酰胺類（3 種）、林可酰胺類（3 種）、氟喹諾酮類（2 種）、酰胺醇類（2 種）、四環(huán)素類（1 種）、磺胺類（1 種）。有研究顯示中國最常見的8 大類抗生素，包括大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、喹諾酮類、磺胺類、酰胺醇類、林可酰胺類、氨基糖苷類。此8 大類抗生素覆蓋了90 種臨床常用抗生素、40 種獸用抗生素以及12 種作為飼料添加劑使用的抗生素，部分抗生素類是臨床和養(yǎng)殖通用抗生素。

有報道[5～7]表明通過尿液檢測，孕婦人群的陽性暴露比例達到40%，其暴露濃度1.8μg/ml，與本研究孕婦的檢測結(jié)果（46%）基本一致。但相比其他成人組，孕婦的抗生素暴露健康風(fēng)險小于普通成人，這與孕婦人群對于食品安全更為重視有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示母血中β-內(nèi)酰胺類和磺胺類抗生素檢出率較高（分別為11.00%和17.00%），并且在新生兒胎糞中檢出率也較高（分別為6.06%和4.04%），考慮孕產(chǎn)婦攝入食物有殘留并且可以進入到新生兒體內(nèi)。但從孕期飲食調(diào)查情況分析，孕婦的飲食相對比較均衡，所以尚不能確定與哪類食物有關(guān)。氟喹諾酮類抗生素在新生兒胎糞中檢出率較高，考慮其更容易在新生兒腸道中聚集，后期研究應(yīng)進一步觀察是否對新生兒正常菌群建立影響更明顯。母乳中β-內(nèi)酰胺類抗生素檢出率較高，提示母親在哺乳期仍有低劑量抗生素攝入，沒有進行具體與哪類食物有關(guān)的研究，所以尚不能明確。

日本學(xué)者Ayumi[8]對孕期小鼠實施低劑量抗生素暴露的生物學(xué)效應(yīng)分析及其新生小鼠體脂含量的影響，觀察到子代小鼠的體脂含量增加和腸道菌群結(jié)構(gòu)變化。

本研究樣本量小，未做血清、母乳、胎便抗生素陽性率相互關(guān)系的研究，接下來還需要大樣本檢測圍產(chǎn)期孕產(chǎn)婦的乳汁、新生兒、嬰幼兒的糞便中的抗生素及微生物菌群，并評估相互關(guān)系，評估其暴露水平以及食源性抗生素對腸道菌群的影響，分析食源性抗生素暴露對嬰幼兒生長發(fā)育的影響。