纖維蛋白原與白蛋白比值對NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件的預(yù)測價值

石 磊，李萬鵬，安軍鈺，姬旺龍，曹云山，黃 晏*

(1.甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)二科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，甘肅 蘭州 730000)

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)作為一種嚴(yán)重的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)類型，多數(shù)患者年齡較大，合并較其他ACS患者更多的并發(fā)癥，給社會造成了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。研究顯示，纖維蛋白原水平升高與ACS患者嚴(yán)重心臟不良事件(major adverse cardiac events,MACEs)的發(fā)生密切相關(guān)，而白蛋白可廣泛用作冠狀動脈疾病患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子被深入研究[2-5]。提示血清纖維蛋白原和白蛋白水平與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性，因此近年來有人將纖維蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio,FAR)與CHD進(jìn)行了相關(guān)研究，提出FAR可作為反映外周循環(huán)炎癥介質(zhì)水平的指標(biāo)之一。FAR是心血管事件的潛在且可預(yù)測的生物標(biāo)志物，并與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度及冠狀動脈介入后慢血流密切相關(guān)[6-7]。FAR可以預(yù)測ACS患者的臨床預(yù)后[8-12]。NSTE-ACS患者院內(nèi)影響MACEs的因素眾多，F(xiàn)AR值和NSTE-ACS患者院內(nèi)MACEs之間的相關(guān)性研究仍然較少。本研究旨在探討NSTE-ACS患者院內(nèi)FAR和MACEs之間的相關(guān)性，為NSTE-ACS患者提供了新的早期預(yù)測指標(biāo)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 回顧性分析2016年12月—2018年12月在甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)二科就診的NSTE-ACS患者284例，男性189例，女性95例，年齡29～85歲，平均(61.22±8.54)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①NSTE-ACS患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會/歐洲心臟病學(xué)會指南[13]；②胸痛時間在12 h內(nèi)；③病案信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在過去的1個月中患有活動性感染和炎性疾病，肝和腎功能慢性惡化并伴有衰竭，惡性腫瘤，營養(yǎng)不良、結(jié)核、血液系統(tǒng)疾??；②既往的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)病史或冠狀動脈旁路移植術(shù)病史。

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2資料收集 收集NSTE-ACS患者的一般資料，包括性別、年齡、靜息心率、糖尿病、高血壓病史、體重指數(shù)(body mass index,BMI)等，所有患者均于入院后12 h抽靜脈血，應(yīng)用血凝儀(STAGO-COMPACT，STAGO公司)檢測纖維蛋白原；應(yīng)用生化分析儀(AU5400,OLYMPUS公司)檢測白蛋白、血肌酐、空腹血糖、肌鈣蛋白(troponin I,TnI)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density liptein cholesterol，HDL-C);24 h內(nèi)心臟超聲(CX50，PHILIPS公司)行床旁檢查,記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)。Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈病變程度<25%為1分，25%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%閉塞為32分；系數(shù)計算：左主干為5；回旋支病變：近側(cè)為2.5，遠(yuǎn)側(cè)為1；后側(cè)支為0.5；后降支為1；前降支病變:近側(cè)為2.5，中為1.5；對角支病變：D1為1，D2為0.5；右冠狀動脈病變?yōu)?。Gensini評分=各支冠狀動脈狹窄程度積分×對應(yīng)系數(shù)之和。依據(jù)年齡、靜息心率、心肌梗死史、心電圖ST-T改變、血肌酐、心肌酶、是否接受再灌注治療等計算Grace評分。記錄NSTE-ACS患者院內(nèi)MACEs(再發(fā)心肌梗死、心臟破裂、心源性休克、惡性心律失常、全因死亡等)發(fā)生情況。

1.3分組 FAR值=纖維蛋白原/白蛋白，入院患者均采用Judkins法行冠狀動脈造影，由2位心血管專家獨立閱讀冠狀動脈造影光盤并計算Gensini評分，根據(jù)FAR比值三分位數(shù)法分為FAR低分組(FAR≤8.0)94例,FAR中分組(FAR>8.0～9.6)101例，F(xiàn)AR高分組(FAR>9.6)89例。FAR低分組男性50例，女性44例，平均(61.51±9.65)歲；FAR中分組男性69例，女性32例，平均(61.37±10.35)歲；FAR高分組男性70例，女性19例，平均(63.52±10.15)歲。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，影響因素確定采用多因素Logistic回歸分析，ROC曲線分析FAR對NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的預(yù)測價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13組患者臨床基線資料比較 FAR高分組男性比例、BMI、TnI、AST、Gensini評分均顯著高于FAR中分組和FAR低分組，LVEF低于FAR中分組和FAR低分組；而FAR中分組男性比例、BMI、TnI、AST、Gensini評分均顯著高于FAR低分組，LVEF低于FAR低分組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組年齡、靜息心率、糖尿病、高血壓、肌酐、空腹血糖、ALT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Grace評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者臨床基線資料比較 Table 1 Comparison of clinical baseline data of patients in three groups

表1 (續(xù))

2.23組患者院內(nèi)MACE事件發(fā)生率比較 FAR高分組院內(nèi)MACEs總發(fā)生率著高于FAR中分組和FAR低分組，F(xiàn)AR中分組院內(nèi)MACEs總發(fā)生率著高于FAR低分組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者院內(nèi)MACE事件發(fā)生率比較Table 2 Comparison of MACEs during hospitalization in patients in three groups (例數(shù),%)

2.3NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的危險因素分析 以NSTE-ACS患者是否發(fā)生院內(nèi)MACEs(否=0，是=1)為因變量，以性別(男=0，女=1)、BMI(連續(xù)性變量)、TnI(連續(xù)性變量)、AST(連續(xù)性變量)、LVEF(連續(xù)性變量)、Gensini評分(連續(xù)性變量)、FAR(連續(xù)性變量)為自變量進(jìn)行多因素Logstic回歸模型分析，結(jié)果顯示，Gensin評分、FAR是NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生 MACEs的多因素 Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of MACEs during hospitalization in NSTE-ACS patients

2.4FAR對NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的預(yù)測價值 以MACEs為測試變量，F(xiàn)AR為因變量，做ROC曲線分析顯示：FAR對NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的AUC為0.725，敏感度為64.3%，特異度為83.1%。見圖1。

圖1 FAR預(yù)測NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的ROC曲線

3 討 論

越來越多的研究證實，F(xiàn)AR與ACS患者的預(yù)后密切相關(guān)，并且FAR水平與冠狀動脈疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨著FAR值增加，ACS患者的住院率和病死率均升高[6-10,12-13]。盡管NSTE-ACS患者住院期間病情比較復(fù)雜，且MACEs發(fā)生率相對較高，F(xiàn)AR可能是反映多種心血管疾病(如心律失常、心力衰竭、ACS等)進(jìn)展的重要且檢測便捷的炎癥指標(biāo)，可作為預(yù)測NSTE-ACS患者院內(nèi)MACEs的獨立預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AR是NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的影響因素，盡管FAR與NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的機(jī)制尚不清楚，大膽假設(shè)可能是由于NSTE-ACS患者的FAR增加以及各種機(jī)制(例如炎癥、氧化應(yīng)激、局部缺血和缺氧以及神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活)共同作用的結(jié)果。

研究表明，纖維蛋白原及其分解產(chǎn)物引起平滑肌細(xì)胞的黏附和遷移而引起內(nèi)膜增生，可能促進(jìn)冠狀動脈病變進(jìn)展，揭示其與冠狀動脈疾病嚴(yán)重程度和復(fù)雜性的關(guān)系，并可能與CHD患者的糖代謝和心血管結(jié)局密切相關(guān)[14-16]。Gao等[17]研究表明，血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈Gensini評分呈正相關(guān)，并與男性發(fā)生心血管不良事件密切相關(guān)。白蛋白是血清中的主要蛋白質(zhì)，除了調(diào)節(jié)細(xì)胞外液的滲透壓外，還具有抗氧化、抗血小板聚集、抗炎等多種特性，與炎癥呈負(fù)相關(guān)[18]。Wada等[19]納入1 316例PCI術(shù)后CHD患者，平均隨訪7.5年，發(fā)現(xiàn)其中發(fā)生MACEs 181例，Kaplan-Meier曲線顯示血清白蛋白濃度降低患者M(jìn)ACEs發(fā)生率較高(Log-rank,P<0.001)，以最高四分位數(shù) (>43 g/L)為參考，一、二、三分位數(shù)校正后的危險比(HR)分別為1.97(95%CI：1.12～3.55)、1.77(95%CI：0.99～3.25)和1.19(95%CI：0.68～2.15)，提示低白蛋白水平與CHD預(yù)后密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AR高分組男性比例、BMI、TnI、AST、Gensin評分高于FAR低分組和FAR中分組(P<0.05)，F(xiàn)AR中分組男性比例、BMI、TnI、AST、Gensin評分高于FAR低分組(P<0.05)；FAR高分組MACEs發(fā)生率高于FAR中分組和FAR低分組，F(xiàn)AR中分組MACEs發(fā)生率高于FAR低分組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析顯示,Gensin評分、FAR是NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的影響因素，與He等[10]的研究結(jié)果相一致。Xiao等[11]回顧性分析了PCI的急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者475例，死亡59例(12.4%)，高FAR組病死率高于低FAR組(20.5%vs8.6%,P<0.001)，多因素Logstic回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)AR是STEMI患者PCI后發(fā)生MACEs的危險因素。Zhao等[12]納入510例PCI術(shù)后STEMI患者，多變量Cox回歸分析模型結(jié)果顯示，F(xiàn)AR是PCI后30 d病死率的的危險因素。etin等[9]對362例PCI術(shù)后ACS患者隨訪了(23.2±1.8)個月,發(fā)現(xiàn)MACEs(+)組FAR值更高(109±34vs91±23，P<0.001)，ROC曲線分析表明,FAR=95.64是預(yù)測MACEs的最佳截斷值(敏感度為61.8%，特異度為62.7%),FAR在MACEs預(yù)測中的AUC優(yōu)于白蛋白、纖維蛋白原(0.668vs0.647vs0.637，P<0.05),證實了FAR是PCI治療ACS患者長期MACEs的預(yù)測因子?？梢园l(fā)現(xiàn),隨著FAR水平升高NSTE-ACS患者院內(nèi)MACEs發(fā)生率升高,因此推斷FAR可能是NSTE-ACS患者院內(nèi)發(fā)生MACEs的預(yù)測因子。FAR參與冠狀動脈病變可能的機(jī)制：纖維蛋白原、白蛋白參與動脈內(nèi)皮的損傷和脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜層的集聚，導(dǎo)致動脈壁的慢性炎癥，逐漸形成動脈粥樣硬化，而纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物促進(jìn)血液維持高凝狀態(tài)、誘導(dǎo)紅細(xì)胞可逆性聚集，進(jìn)而限制了血液的流動性是最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化血栓形成的重要原因之一，正常濃度范圍的血清白蛋白可以抑制血小板活化和聚集、抑制血管內(nèi)皮凋亡，血清白蛋白濃度減低時促進(jìn)粥樣硬化斑塊的形成和破裂，導(dǎo)致急性心血管事件發(fā)生。

然而，本研究也具有一定的局限性。第一,收集病例數(shù)較少；第二，臨床資料尤其是一些檢驗指標(biāo)(包括纖維蛋白原、白蛋白等)收集的時間點具有差異，可能影響判斷FAR與MACEs之間的關(guān)系；第三,本研究是一項回顧性、單中心、小樣本隊列研究，需要進(jìn)一步驗證NSTE-ACS患者住院期間FAR值和MACEs之間的關(guān)系及其在前瞻性、多中心、大樣本隊列研究中的預(yù)測價值。