抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療繼發(fā)性黃斑水腫的療效分析

陳艷，冷瀛

（北華大學(xué)附屬醫(yī)院眼科二組，吉林 吉林 132000）

近年來，一些疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinalvein occlusion，RVO）、放射性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、腫瘤等均可引起繼發(fā)性黃斑水腫[1]。其中以DR和RVO最常見，兩者均可繼發(fā)黃斑水腫，且黃斑水腫是引起視力下降的原因之一。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，治療黃斑水腫的方法也不斷增加，主要有視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、蛋白激酶C抑制劑、糖皮質(zhì)激素、羥苯磺酸鈣、抗VEGF藥物等，其中以抗VEGF藥物—康柏西普應(yīng)用較多，且療效顯著，但對于玻璃體腔注射康柏西普對治療RVO和DR繼發(fā)的ME的療效較少。本研究選取2017年1月至2019年7月本院收治的155例患者（160只患眼）進行玻璃體腔注射康柏西普治療RVO 與DR 繼發(fā)的ME 的療效比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年7月在本院診斷為RVO 繼發(fā)黃斑水腫并采用康柏西普眼用注射液注射治療的患者 90 例（90 只患眼），作為 RVO 組。其中 CRVO 55 只眼（缺血性13只眼，非缺血性42只眼），BRVO 35只眼（缺血型10只眼，非缺血型25只眼)；男30例（30只患眼），女60例（60只患眼），年齡40～70歲，平均（55±5）歲。糖尿病性黃斑水腫患者65例（70只患眼）作為DR組。其中NPDR 17只眼，PDR 53只眼；男30例（35只患眼），女27例（35只患眼）；年齡36～78歲，平均（57±6）歲。所有患者術(shù)前均經(jīng)過專業(yè)檢查確定其為RVO和DR的診斷，并利用光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）確定其黃斑水腫的診斷，并結(jié)合FFA 將RVO 分為缺血型和非缺血型兩類，將DR 分為NPDR 和PDR。

1.2 方法 兩組患者在注藥前3 d左氧氟沙星滴眼，每天4次點術(shù)眼，注藥在標準手術(shù)室進行，術(shù)眼用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液進行表面麻醉，之后于眼顳下方角鞏膜緣后3.5 mm處進針，注入康柏西普眼用注射液0.5 mL。對于CRVO患者，若周邊視網(wǎng)膜存在無灌注區(qū)，則行周邊視網(wǎng)膜光凝，對于缺血型CRVO患者，應(yīng)立即行全視網(wǎng)膜光凝，對于BRVO患者視網(wǎng)膜存在大面積無灌注區(qū)或新生血管時，應(yīng)行阻塞區(qū)視網(wǎng)膜光凝。對于重度NPDR 和PDR 的患者，采取全視網(wǎng)膜光凝治療。術(shù)后進行隨訪，隨訪內(nèi)容同術(shù)前。將術(shù)后視力和OCT所見形態(tài)作為評估療效的兩個指標。視力提高≥2 行或OCT 形態(tài)恢復(fù)正常或形態(tài)有明顯改善為有效，眼壓＞21 mmHg 或較對側(cè)眼升高5 mmHg為升高。有以下癥狀或體征時給予重復(fù)注藥：①OCT 顯示 CRT 較之前最低 CRT 增加＞50；②BCVA 較之前最好值降低，伴OCT顯示CRT較之前最好BCVA時增加；③OCT顯示黃斑區(qū)有新的或復(fù)發(fā)性黃斑水腫。符合以上標準中任意一條，可進行重復(fù)給藥。隨訪3～12個月。

1.3 觀察指標 比較兩組視力改善、黃斑水腫改善情況及并發(fā)癥情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組視力改善情況比較 RVO 組術(shù)前平均視力（0.20±0.14），術(shù)后平均視力（0.40±0.28），視力提高47只眼（52.5%，47/90），視力不變39只眼（43.1%，39/90），視力下降4 只眼（4.4%，4/90）。DR 組術(shù)前平均視力（0.20±0.18），術(shù)后視力（0.33±0.31），視力提高24 只眼（34.0%，24/70），視力不變43 只眼（62%，43/70），視力下降者3（4.2%，3/70）。兩組視力提高占比比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.132，P＜0.05）。

2.2 兩組黃斑水腫改善情況比較 RVO 組術(shù)前OCT 所測量平均中央黃斑厚度（585±200）μm，術(shù)后OCT 所測量平均中央黃斑厚度（295±180）μm，OCT 形態(tài)恢復(fù)正常 50 只眼（55.0%，50/90），改善26只眼（29.4%，26/90），無改善14只眼（15.6%，14/90）。DR組術(shù)前OCT所測量平均中央黃斑厚度為（450±150）μm，術(shù)后OCT 所測量平均中央黃斑厚度（340±155）μm，OCT 形態(tài)恢復(fù)正常23 只眼（33.0%，23/70），改善21只眼（30.0%，21/70），無改善26 只眼（37.0%，26/70）。兩組OCT 形態(tài)恢復(fù)正常及改善占比比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.177，P＜0.05）。

2.3 兩組并發(fā)癥情況比較 RVO 組10 只眼注射＞2 次，DR組22 只眼注射＞3 次。并發(fā)癥：RVO 組3 只眼出現(xiàn)術(shù)后一過性眼壓升高，1只眼出現(xiàn)白內(nèi)障，DR組3只眼出現(xiàn)術(shù)后一過性眼壓升高。

3 討論

3.1 概述 黃斑水腫不是獨立疾病，而是各種疾病的并發(fā)癥如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變及全身免疫性疾病均可導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，進一步導(dǎo)致黃斑水腫，最終引起中心視力下降，其中最易繼發(fā)黃斑水腫的疾病以RVO和DR最為常見。研究表明，視網(wǎng)膜靜脈阻塞的發(fā)病機制多數(shù)認為是由于動脈血供不足，靜脈管壁受損及異常的血流動力學(xué)所致[2]，在BRVO中，還存在動靜脈交叉處動脈管壁增厚、壓迫靜脈的情況。一些高危因素如高血壓、動脈粥樣硬化性血管病變等與RVO的發(fā)生相關(guān)，近年來，隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們的生活水平逐漸提高，導(dǎo)致三高（高油、高鹽、高糖）人群數(shù)量增加，以致出現(xiàn)大量的糖尿病、高血壓患者；同時，由于我國進入老齡化社會，多數(shù)合并動脈粥樣硬化性血管病變、高血黏度的患者均可引起大量視網(wǎng)膜靜脈阻塞和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，進而引起黃斑水腫。

3.2 視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療 視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床治療方法包括玻璃體腔內(nèi)注射組織纖維蛋白溶酶原激活劑、玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德米免疫調(diào)節(jié)藥貝代他抗等。近年來，有研究認為此病與患者血液異常有關(guān)，故可使用玻璃體腔內(nèi)注射tPAs（tissue plasminogen activator）達到減輕黃斑水腫，提高視力，但其他不良反應(yīng)尚未明確[3-4]。

3.2.1 曲安奈德（TA） 曲安奈德一方面可通過抑制花生四烯酸來減輕炎癥介質(zhì)的發(fā)生，從而減輕對血-視網(wǎng)膜屏障的破壞。另一方面，因TA 的重量原因會導(dǎo)致玻璃體的后脫離進而改善黃斑水腫并降低增殖的風險，需要注意的是TA 治療具有黃斑水腫易復(fù)發(fā)、注射次數(shù)多、眼壓升高、視網(wǎng)膜后脫離、假性前房積膿等[5]不良反應(yīng)，所以目前臨床應(yīng)用較少。

3.2.2 乙酰唑胺 乙酰唑胺通過抑制碳酸酐酶進而改變了離子的運輸方向最終使視網(wǎng)膜下的液體經(jīng)色素上皮層進入脈絡(luò)膜。碳酸酐酶抑制劑通過增強色素上皮層對液體的吸收以及誘導(dǎo)視網(wǎng)膜下間隙的酸化反應(yīng)這兩種途徑減輕黃斑水腫。

3.2.3 貝伐他抗 貝伐他抗有顯著的消水腫作用，臨床上對黃斑水腫和視力均有有明顯效果。但單純應(yīng)用貝伐他抗療效有限，藥效持續(xù)時間不肯定，故不常用。

3.2.4 手術(shù)治療 手術(shù)治療以視神經(jīng)放射狀切開術(shù)為主要的治療方式，但大多數(shù)患者會出現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)的顳側(cè)視野缺損[6]，故手術(shù)治療不常用。激光治療RVO 所致黃斑水腫是過對黃斑區(qū)滲漏的微血管瘤及毛細血管光凝，可使血管自動收縮以終止?jié)B漏，促使水腫消退，從而改善視網(wǎng)膜的內(nèi)屏障[7]。激光治療黃斑水腫療效肯定且早期治療效果更佳[8]；同時，發(fā)現(xiàn)在視力明顯下降后早期行激光光凝，視力恢復(fù)也較快[9]。在選擇激光治療時，應(yīng)用568 nm的氪黃激光進行光凝治療，因為氪黃激光不僅不損傷晶狀體而且使用能量較小，且與文獻報道結(jié)果一致[10]。而綠光、紅光均因各種缺點而應(yīng)用很少。綠光易損傷晶體，并易產(chǎn)生散射，降低了光凝的準確性[11]。而紅光不易被血紅蛋白吸收，故不能光凝黃斑區(qū)有滲漏的微血管瘤[12]，因此，黃光較綠光、紅光更利于黃斑水腫的治療，因此在本院治療的RVO 和DR 患者均按需給予激光治療。

3.2.5 抗VEGF 藥物治療 目前抗VEGF 藥物已經(jīng)成為臨床上用于治療ME 的首選藥物之一，其中康柏西普是我國自己發(fā)明的重組融合蛋白，重要區(qū)域由人VEGF 受體中的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGFR2中的免疫球蛋白的樣區(qū)域34和人免疫球蛋白FC片段融合而成，可抑制VEGF-A所有亞型VEGF-B和胎盤生長因子，具有很多優(yōu)點，故推薦臨床大量應(yīng)用并且聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝是效果更好。因黃斑區(qū)嚴重水腫時不易實施激光，需等待ME消退，但長期黃斑水腫會引起視細胞凋亡，視細胞纖維化而導(dǎo)致永久性視力喪失[13]，而給于康柏西普玻璃體腔注射后視網(wǎng)膜水腫明顯消退，為視網(wǎng)膜激光治療提供最佳時機，故越早行玻璃體腔注射康柏西普藥物，也就能更早地消退ME，保護視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞，使患者視力快速恢復(fù)，且安全有效，并發(fā)癥少。

3.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)的黃斑水腫的治療 糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)的黃斑水腫的治療方法有藥物治療、手術(shù)治療、激光治療及玻璃體腔抗VEGF 藥物治療。藥物治療以曲安奈德、地塞米松為主，治療機制與RVO同理，因其并發(fā)癥多目前應(yīng)用較少[14]。手術(shù)治療有玻璃體切除術(shù)等。激光治療是較為傳統(tǒng)的療法，但其作用仍有臨床意義，原理是激光凝固視網(wǎng)膜，將缺氧區(qū)轉(zhuǎn)化成瘢痕區(qū)從而減少視網(wǎng)膜對氧的需求，從而使新生血管消退，水腫消退。具體機制為：激光光凝損壞病變區(qū)，光凝使視網(wǎng)膜外屏障損毀，血液中的物質(zhì)可以直接由脈絡(luò)膜與視網(wǎng)膜內(nèi)層聯(lián)系，大大提高了視網(wǎng)膜的血供，起到滋養(yǎng)視網(wǎng)膜的作用，另外其降低視網(wǎng)膜的耗氧量，由膠原組織代替視網(wǎng)膜光感受器從而減少耗氧量，并減少滲漏[15]。玻璃體腔抗VEGF藥物：康柏西普其機制的作用于RVO的ME機制相同，療效顯著。

3.4 不良反應(yīng) RVO組3只眼發(fā)生術(shù)后一過性眼壓升高，1只眼發(fā)生術(shù)后白內(nèi)障，已行白內(nèi)障手術(shù)治療，效果良好。DR組3只眼發(fā)生一過性眼壓升高。目前無患者有任何不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，玻璃體腔注射康柏西普治療后，RVO組視力改善情況、黃斑水腫改善情況均優(yōu)于DR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?？赡芘c兩者的發(fā)病機制、發(fā)病時間有關(guān)。糖尿病目前為終身性疾病，尚無治愈的方法，且當發(fā)展為糖尿病視網(wǎng)膜病變時，患者的全身微小血管病變已達到嚴重病變，當玻璃體腔注射康柏西普和按需給予視網(wǎng)膜激光后，微小血管的病變?nèi)晕椿謴?fù)，仍在進展，故療效不佳。而RVO 患者疾病病因不是進展性的，且機體有自我代償、恢復(fù)的作用。當RVO 發(fā)生時，多數(shù)患者可明顯發(fā)覺，自我就醫(yī)意識強，應(yīng)及時治療。故RVO 引起的ME 比DR 引起的ME 在臨床治療中療效更好。但由于本研究樣本量少、隨訪時間短，其長期療效和影響療效的相關(guān)因素尚需進一步研究。

綜上所述，對于未患糖尿病的45 歲以上的健康群眾應(yīng)在生活上注意飲食習(xí)慣，避免大量進食可以導(dǎo)致“三高”疾病的食物，另外定期到醫(yī)院體檢，起到預(yù)防疾病的作用，對于患有高血壓的人群，要控制好血壓，每3～6個月到眼科復(fù)查眼底情況，如患者感覺視力下降、眼前紅色絮狀物漂浮，應(yīng)及時就診，以做到早診斷、早治療。對于糖尿病患者，首先應(yīng)控制血糖，定期到眼科復(fù)查眼底情況。