• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    外泌體在心血管疾病中的研究進展

    2021-04-03 19:29:49梁艷勝劉文卉盛其萍劉平
    當代醫(yī)學 2021年8期
    關(guān)鍵詞:外泌體心肌細胞內(nèi)皮細胞

    梁艷勝,劉文卉,盛其萍,劉平

    (山東大學第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,山東 濟南 250033)

    《中國心血管疾病報告2018:最新摘要》中顯示心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD)的發(fā)病率不斷增加,預計在未來十年內(nèi)將繼續(xù)呈上升趨勢;目前40%的居民死亡歸因于CVD,高于因癌癥或其他疾病引起的死亡率[1]。由此可見,我國CVD 的發(fā)展情況不容樂觀。近年來,隨著對外泌體研究的逐漸深入,外泌體在CVD中的抗炎、改善心室重構(gòu)、促進血管新生等作用受到越來越多學者的重視[2-4]。本文就外泌體在CVD中發(fā)病機制、診斷、治療的研究進展進行綜述。

    1 外泌體概述

    外泌體是一類大小約40~100 nm,具有脂質(zhì)雙分子層膜結(jié)構(gòu)的細胞外囊泡,內(nèi)含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA、miRNA、DNA 等生物分子。可由B淋巴細胞、血小板、少突膠質(zhì)細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、脂肪細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和干細胞等多種細胞產(chǎn)生,廣泛分布在唾液、羊水、血液、尿液、母乳、腦脊液、淋巴液等多種體液中[5-6]。在不同的病理生理條件下不同的細胞會產(chǎn)生不同類型的外泌體,通過細胞間通訊發(fā)揮生物學功能。

    2 外泌體與心血管疾病

    2.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種慢性炎癥反應。氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)通過刺激巨噬細胞和內(nèi)皮細胞,在AS 的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn),用ox-LDL刺激小鼠和人的巨噬細胞,分離外泌體并進行鑒定,發(fā)現(xiàn)外泌體miR-146a 可以通過減少細胞遷移、促進巨噬細胞在血管壁的包裹以及誘導氧化應激等方面加速AS 的發(fā)展[7-8];采用ox-LDL 處理血管內(nèi)皮細胞時,可通過外泌體miR-155、miR-505、lncRNA-MALAT1 影響巨噬細胞轉(zhuǎn)化、誘導中性粒細胞外陷阱(neutrophil extracellular trap,NET)形成、觸發(fā)高脂血癥、炎癥反應等方面,加重AS 的發(fā)生[9-12]。但是也有很多外泌體在AS中發(fā)揮保護作用。Shan等[13]證實lncRNA-RNCR3 在內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞中表達,與Kruppel 樣因子 2(Kruppel like factor 2,KLF2)和 miR-185-5p形成反饋環(huán),調(diào)節(jié)細胞功能,具有AS保護作用。Chen等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)抑制lncRNA-GAS5 可以抑制內(nèi)皮細胞的凋亡,也可以發(fā)揮抗AS的作用。由此可見,不同的外泌體既可以加重AS,也具有AS保護作用。

    此外,還有很多細胞來源的外泌體通過核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)途徑影響AS 的發(fā)生。Gao 等[15]從骨髓樹突狀細胞(bone marrow-derived dendritic cells,BMDCs)培養(yǎng)液中分離出外泌體,用這些外泌體刺激人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs),觀察到這些外泌體可以通過腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)介導的NF-κB 途徑增加內(nèi)皮炎癥;同時該課題組還在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)ApoE小鼠注射BMDCs 分泌的外泌體12 周后,AS 病變明顯增加。但是,Li 等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)低強度脈沖超聲(low intensity pulsed ultrasound,LIPUS)處理的 BMDCs 來源的外泌體miR-16 和miR-21,可以通過抑制NF-κB 信號通路而抑制TNF-α誘導的內(nèi)皮炎癥反應。也有學者發(fā)現(xiàn)血小板源性外泌體中miR-21、miR-25-3p、miR-223和miR-339的水平升高,可作用于NF-κB 信號通路,抑制促炎因子白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、細胞間粘附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)和TNF-α的表達,減輕AS小鼠模型的血管內(nèi)皮細胞炎癥[17-18]。Shi等[2]在研究中指出人單核細胞系的細胞外囊泡中含有外泌體血清熱休克蛋白27(heatshock protein 27,HSP27),通過Toll樣受體4(tolllikereceptor4,TLR4)激活NF-κB,促進NF-κB依賴性的抗炎因子白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)的釋放,減輕炎癥反應和AS 的發(fā)生??偟膩碚f,外泌體也可以通過作用于NF-κB通路,影響抗炎因子和促炎因子的表達,從而影響AS的進展。

    2.2 急性心肌梗死 急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死,是心血管疾病患者死亡的主要原因。近年來的研究表明,外泌體在AMI 的診斷和治療方面具有重要作用。Su 等[19]對 6 例 AMI 和 6 例穩(wěn)定性冠心病患者 miRNAs 的差異表達分析中發(fā)現(xiàn)外泌體miR-3、miR-4、miR-507、miR-656 和miR-1915-3p在AMI標本中的表達明顯低于在穩(wěn)定性冠心病標本中的表達,說明外泌體miRNAs可能成為協(xié)助診斷AMI的指標。另外,多種干細胞來源的外泌體在AMI中的治療作用越來越受到廣大研究人員的重視:Zhang等[20]用左前降支結(jié)扎法構(gòu)建大鼠AMI模型,將低氧預適應的骨髓間充質(zhì)干細胞(bonemesenchymal stem cells,BMSCs)外泌體注射到大鼠心肌內(nèi),發(fā)現(xiàn)AMI大鼠的miRNA-24水平上調(diào),通過miRNA-24的上調(diào)可以抑制心肌細胞凋亡,縮小心肌梗死面積,改善心功能。Huang等[4]還發(fā)現(xiàn)如果采用AMI后第30分鐘心肌內(nèi)注射BMSCs 中分離出的外泌體聯(lián)合AMI 后第3 天進行BMSCs 移植的辦法,也可以減小心肌梗死面積,增加新血管形成,使心臟功能得到最大的改善。Ju 等[21]將心臟間充質(zhì)干細胞(cardiac mesenchymal stem cells,CMSCs)分泌的外泌體通過心肌內(nèi)注射的方式注射到小鼠心肌梗死邊緣區(qū),證實心肌梗死后心肌內(nèi)注射CMSCs 分泌的外泌體可促進心肌細胞增殖和心臟血管生成,保護心功能。Pan 等[22]構(gòu)建大鼠AMI和缺氧誘導的H9C2 的體內(nèi)體外模型,發(fā)現(xiàn)來自miR-146a 修飾的脂肪干細胞(adipase derived stem cells,ADSCs)的外泌體通過下調(diào)早期生長反應因子1(early growth response 1,EGR1),能夠逆轉(zhuǎn)AMI 或缺氧誘導的TLR4/NF-κB信號的激活,抑制細胞凋亡、炎癥反應和心肌纖維化,減輕AMI誘導的心肌損傷。

    2.3 心力衰竭 心力衰竭(heart failure,HF)是多種心血管疾病的終末狀態(tài),病理上有心肌細胞肥大、心肌纖維化等表現(xiàn)。有研究表明外泌體可以影響HF的病理變化:Nie等[23]在慢性心力衰竭患者及心功能不全小鼠動物模型中均發(fā)現(xiàn)miR-217表達明顯增加,并證實miR-217通過調(diào)節(jié)磷酸酶-張力蛋白(phosphatase and tensin homolog,PTEN)加劇了心肌肥大、纖維化和心功能不全。也有學者發(fā)現(xiàn)外泌體可能成為HF診斷的生物標志物:Wang等[24]在31例HF患者血漿中提取的外泌體及血管緊張素Ⅱ處理的心臟成纖維細胞中分泌的外泌體中均檢測到miR-425和miR-744表達下調(diào)。膠原蛋白和α-平滑肌肌動蛋白過表達時可以使miR-425 和miR-744 下調(diào),進而導致心臟成纖維細胞纖維化,而在培養(yǎng)的心臟成纖維細胞中過表達miR-425或miR-744時可顯著抑制血管緊張素誘導的膠原形成和纖維化形成。由此推測,miR-425 和miR-744 的下調(diào)可能與心肌纖維化和HF 有關(guān)。還有研究人員發(fā)現(xiàn)外泌體在HF 中可能具有治療作用:Qiao 等[3]從HF 患者的外源性基質(zhì)細胞中分離出外泌體,發(fā)現(xiàn)這些外泌體在體外會破壞心肌細胞增殖及內(nèi)皮管形成的能力,在體內(nèi)會加重左心室重構(gòu)。進一步研究發(fā)現(xiàn)在這些外泌體中miR-21-5p 表達異常 ,miR-21-5p 可以通過抑制 PTEN 增強Akt 激酶活性,促進血管生成和心肌細胞存活。因此,恢復HF 患者體內(nèi)miR-21-5p 的表達可能有利于HF 患者的治療,這也為HF的治療提供了新的手段。

    2.4 肺動脈高壓 肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態(tài),可導致右心衰竭和肺血管重構(gòu)。外泌體在PH中的作用與肺動脈內(nèi)皮細胞(pulmonary artery endothelial cells,PAECs)和肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cell,PASMCs)增殖和抗凋亡有關(guān)。Zhang 等[25]將ADSCs 與野百合堿吡咯(Monocrotaline pyrrole,MCTP)處理的人PAECs 共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)ADSCs 源性外泌體可以促進MCTP處理的人PAECs的增殖。將ADSCs移植后,使用野百合堿(monocrotaline,MCT)誘導的PH 大鼠模型中也觀察到了類似的結(jié)果。進一步研究表明,這些作用的產(chǎn)生可能與miR-191 調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2(bone morphogenetic protein receptor 2,BMPR2)有關(guān)。Zhao 等[26]用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導 PAECs 損傷后 ,將PAECs 與PASMCs 共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)LPS 可促進PAECs 釋放外泌體,并且外泌體的釋放與LPS濃度呈正相關(guān),用LPS處理后的PAECs 來源的外泌體可以內(nèi)化到PASMCs 內(nèi),促進PASMCs 增殖,誘導PASMCs 抵抗凋亡。也有外泌體在PH 的診斷中存在一定價值:Ferrer等[27]將內(nèi)皮細胞和PASMCs共培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn),外泌體可以將翻譯控制腫瘤蛋白(translationally controlled tumor protein,TCTP)從內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)移到PASMCs,表明內(nèi)皮源性TCTP具有促進增殖和抵抗凋亡的作用。同時還在PH 動物實驗模型和特發(fā)性PH 患者中均發(fā)現(xiàn)TCTP 水平升高,也說明TCTP可能成為PH發(fā)生發(fā)展的潛在生物標志物。當然,還有學者發(fā)現(xiàn)了干細胞來源外泌體在PH 中的治療作用:Zhang等[28]建立MCT誘導的大鼠PH模型和缺氧誘導的細胞損傷模型,用人臍帶間充質(zhì)干細胞培養(yǎng)上清液中的外泌體進行干預處理,發(fā)現(xiàn)這些外泌體可能通過上調(diào)PH 大鼠和缺氧性肺血管細胞Wnt5a的表達,在體內(nèi)可明顯減輕PH大鼠右心室肥厚和肺血管重構(gòu),在體外能顯著抑制缺氧誘導的PAECs 凋亡和PASMCs 的增殖,這為日后治療PH 提供了新的思路。

    2.5 糖尿病性心肌病 2013 年進行的一項全國流行病學研究顯示中國成年人的總體糖尿病標準化患病率約為10.9%,患有糖尿病的成年人比沒有糖尿病的成年人具有更高的全因死亡率,CVD 引起的死亡率增加最為明顯[1]。部分糖尿病患者后期可能出現(xiàn)糖尿病性心肌?。╠iabetic cardiomyopathy,DCM),最終可能進展為HF、心律失常及心源性休克。

    DCM 具有心肌微血管內(nèi)皮細胞(cardiacmicrovascularendothelialcells,CMECs)損傷、心肌細胞(cardiomyocyte,CM)功能障礙、心肌脂肪變性等特征。Hu 等[29]建立了內(nèi)皮特異性Mst1轉(zhuǎn)基因小鼠以及鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型。發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠分離的CM 中Mst1 蛋白含量增加,心功能更差,胰島素抵抗更嚴重。在體外實驗中,CM 可攝取CMECs 來源的外泌體,也可以增加Mst1 蛋白含量,抑制高糖培養(yǎng)CM 的自噬,促進細胞凋亡。Mst1 還可以通過減少死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(death domain-associate protein,DAXX)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)之間的相互作用,增強Mst1 和DAXX 的結(jié)合,破壞GLUT4 的膜轉(zhuǎn)位,抑制葡萄糖攝取。由此可見,DCM 的發(fā)病機制可能與CMECs 釋放的富含Mst1 的外泌體在抑制CM 自噬、促進凋亡和抑制糖代謝等方面的作用有關(guān)。有些外泌體在DCM 中也存在預測作用:de Gonzalo-Calvo 等[30]在排除干擾因素的情況下分析了2型糖尿病患者血清中心肌細胞富集的miRNA水平,并與年齡及體重指數(shù)相同的志愿者、高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠模型血清和脂質(zhì)負載的HL-1 細胞外泌體中的miRNA 進行分析 ,發(fā)現(xiàn) miR-1 和 miR-133a 水平較高 ,推測 miR-1 和miR-133a可能是心肌脂肪變性的獨立預測因子。也有一些學者發(fā)現(xiàn)了干細胞源性外泌體在DCM 中的治療作用:Lin等[31]在動物實驗中將大鼠分為對照組、糖尿病對照組和BMSCs 外泌體組。與糖尿病對照組比較,發(fā)現(xiàn)經(jīng)BMSCs 來源的外泌體處理后,轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和Smad 2 mRNA 表達水平降低,TGF-β1 和Smad2 蛋白的表達下調(diào),左心室膠原水平明顯降低。推測BMSCs來源的外泌體可能通過抑制TGF-β1/Smad2信號通路改善糖尿病心肌損傷和纖維化。

    2.6 心房顫動 心房顫動(atrial fibrillation,AF)是一種常見的心律失常,可出現(xiàn)HF、腦卒中等嚴重并發(fā)癥。目前外泌體和AF 的研究相對較少,主要集中在AF 的診斷方面。Wang 等[32]對持續(xù)性AF 和竇性心律患者血漿外泌體miRNAs的表達水平進行高通量測序并對AF的危險因素進行分析時發(fā)現(xiàn):單因素Logistic 分析顯示miR-142-5p、miR-223-3p、miR-483-5p與AF相關(guān),多因素Logistic分析顯示miR-483-5p與AF獨立相關(guān)。Mun等[33]從室上性心動過速患者、陣發(fā)性AF 和持續(xù)性AF 患者血清中分離外泌體進行檢測,還發(fā)現(xiàn)在持續(xù)性AF患者中miRNA-103a、miRNA-107、miRNA-320d、miRNA-486 和miRNA-let-7b 的表達水平較高。可以發(fā)現(xiàn),血漿外泌體miRNAs 水平可能成為診斷AF 的生物標志物。Liu等[34]還在研究中發(fā)現(xiàn)ADSCs 來源的外泌體miR-320d 通過下調(diào)STAT3,可以抑制AF心肌細胞凋亡。這對于外泌體指導AF的治療提供了幫助,而外泌體在AF 中是否還有其他治療作用可能需要進一步的探索。

    3 展望

    自外泌體發(fā)現(xiàn)以來,其在CVD中的作用就引起了許多學者的關(guān)注。外泌體通過在細胞間的通訊作用,已經(jīng)在多種CVD的發(fā)病機制、診斷、治療中體現(xiàn)了其價值。但是,外泌體在CVD的研究依舊處于初級階段,還有很多問題需要進一步解決,未來的發(fā)展方向可能集中于以下幾個方面:①外泌體的提取、純化方法及過程較為復雜,且價格昂貴,在很多中心尚不能開展,需要進一步解決。②探討外泌體在lncRNA-miRNA-蛋白及信號通路中的作用,進一步了解外泌體在CVD中的發(fā)病機制。③探索外泌體在CVD 中作為疾病診斷或評估疾病預后的生物標志物的作用。④不同干細胞來源外泌體在CVD中的治療作用已被發(fā)現(xiàn),但是如何靶向輸送仍需要進一步研究。

    猜你喜歡
    外泌體心肌細胞內(nèi)皮細胞
    左歸降糖舒心方對糖尿病心肌病MKR鼠心肌細胞損傷和凋亡的影響
    外泌體miRNA在肝細胞癌中的研究進展
    活血解毒方對缺氧/復氧所致心肌細胞凋亡的影響
    間充質(zhì)干細胞外泌體在口腔組織再生中的研究進展
    循環(huán)外泌體在心血管疾病中作用的研究進展
    淺議角膜內(nèi)皮細胞檢查
    外泌體在腫瘤中的研究進展
    雌激素治療保護去卵巢對血管內(nèi)皮細胞損傷的初步機制
    心肌細胞慢性缺氧適應性反應的研究進展
    細胞微泡miRNA對內(nèi)皮細胞的調(diào)控
    久久99热这里只有精品18| 国产真实伦视频高清在线观看 | 精品久久久久久,| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 午夜精品久久久久久毛片777| 又爽又黄a免费视频| 国产精品不卡视频一区二区 | 99热这里只有是精品在线观看 | av在线天堂中文字幕| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产在视频线在精品| 757午夜福利合集在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产成年人精品一区二区| 日本 欧美在线| 婷婷丁香在线五月| 国产探花极品一区二区| 亚洲乱码一区二区免费版| 有码 亚洲区| 中国美女看黄片| 精品日产1卡2卡| 91九色精品人成在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产精品一及| 国产精华一区二区三区| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 欧美日韩综合久久久久久 | 国产精品免费一区二区三区在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 极品教师在线视频| 757午夜福利合集在线观看| 午夜影院日韩av| 色综合站精品国产| 亚洲欧美激情综合另类| 91狼人影院| 三级国产精品欧美在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 精品一区二区三区视频在线| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲精品在线美女| 亚洲内射少妇av| 日韩亚洲欧美综合| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产三级中文精品| 嫩草影院精品99| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 天堂网av新在线| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲中文字幕日韩| 美女免费视频网站| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产精品亚洲av一区麻豆| 韩国av一区二区三区四区| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 国产精品美女特级片免费视频播放器| 少妇的逼水好多| 一区二区三区高清视频在线| 丁香欧美五月| 一进一出好大好爽视频| 欧美在线黄色| 一a级毛片在线观看| 国产不卡一卡二| 欧美日本亚洲视频在线播放| 又粗又爽又猛毛片免费看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产伦在线观看视频一区| 看免费av毛片| 国内精品久久久久精免费| 亚洲三级黄色毛片| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲国产精品合色在线| 热99在线观看视频| 一区二区三区免费毛片| 国产色婷婷99| 97碰自拍视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 草草在线视频免费看| 欧美成人a在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 男女下面进入的视频免费午夜| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 免费人成在线观看视频色| 一区二区三区高清视频在线| 欧美性感艳星| 99热这里只有精品一区| h日本视频在线播放| 日本 av在线| 嫩草影院入口| 天堂网av新在线| 国产高潮美女av| 亚洲熟妇熟女久久| 夜夜夜夜夜久久久久| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 一级av片app| 搡老熟女国产l中国老女人| 婷婷精品国产亚洲av在线| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲人成网站在线播| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产一区二区在线av高清观看| 免费人成在线观看视频色| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美性猛交黑人性爽| 国产日本99.免费观看| 国产精品不卡视频一区二区 | 内地一区二区视频在线| 精品一区二区三区人妻视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 久9热在线精品视频| 99久久精品一区二区三区| 好男人电影高清在线观看| 国产av不卡久久| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 久久精品国产自在天天线| 欧美成人一区二区免费高清观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久久久久九九精品二区国产| 色综合站精品国产| 欧美极品一区二区三区四区| 中文资源天堂在线| 好男人电影高清在线观看| 国产精品三级大全| 国产单亲对白刺激| 国产精品亚洲一级av第二区| 午夜影院日韩av| 亚洲无线在线观看| 国产69精品久久久久777片| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 九九热线精品视视频播放| 桃色一区二区三区在线观看| 欧美最新免费一区二区三区 | 婷婷丁香在线五月| 精品国产亚洲在线| 我要搜黄色片| 天堂影院成人在线观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 午夜福利免费观看在线| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产视频一区二区在线看| 97超视频在线观看视频| 最新在线观看一区二区三区| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 深夜精品福利| 最新在线观看一区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区 | 在线观看av片永久免费下载| 免费观看人在逋| 久久久久久久久中文| 在线天堂最新版资源| 精品久久久久久久久av| 色av中文字幕| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| av黄色大香蕉| 国产野战对白在线观看| 男插女下体视频免费在线播放| 看免费av毛片| 欧美bdsm另类| 久99久视频精品免费| 色5月婷婷丁香| 久久热精品热| 丰满的人妻完整版| 国产一区二区激情短视频| 九色成人免费人妻av| 美女黄网站色视频| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲国产精品成人综合色| 97热精品久久久久久| 国产美女午夜福利| a在线观看视频网站| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 床上黄色一级片| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 成人精品一区二区免费| 久久久久久九九精品二区国产| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| a级毛片a级免费在线| 午夜福利视频1000在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日本黄大片高清| 一a级毛片在线观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产色爽女视频免费观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲熟妇熟女久久| 一区二区三区四区激情视频 | av福利片在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产精品一及| 成人鲁丝片一二三区免费| 网址你懂的国产日韩在线| 男女床上黄色一级片免费看| 一级黄片播放器| 黄色配什么色好看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 人妻久久中文字幕网| 日韩中文字幕欧美一区二区| 男女之事视频高清在线观看| 怎么达到女性高潮| 男人舔女人下体高潮全视频| 可以在线观看的亚洲视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 99热这里只有是精品在线观看 | 精品欧美国产一区二区三| 9191精品国产免费久久| www.色视频.com| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产在视频线在精品| 91九色精品人成在线观看| 国产高清激情床上av| www.www免费av| 波多野结衣巨乳人妻| 欧美在线黄色| 午夜激情欧美在线| 全区人妻精品视频| 日本a在线网址| 亚洲人成网站高清观看| 国产不卡一卡二| 日韩亚洲欧美综合| 免费看光身美女| 88av欧美| 亚洲avbb在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美在线一区亚洲| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 欧美午夜高清在线| 国产v大片淫在线免费观看| 女同久久另类99精品国产91| 欧美一区二区亚洲| 国产在线精品亚洲第一网站| av欧美777| 亚洲人成电影免费在线| 精品不卡国产一区二区三区| 一个人免费在线观看电影| 日本一本二区三区精品| 精品国产三级普通话版| 欧美色欧美亚洲另类二区| 女同久久另类99精品国产91| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 欧美高清性xxxxhd video| 久久热精品热| 一个人观看的视频www高清免费观看| 成人欧美大片| 男人舔女人下体高潮全视频| 最近中文字幕高清免费大全6 | 中文字幕人成人乱码亚洲影| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 精品久久久久久久久av| 日韩av在线大香蕉| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产精品野战在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 热99在线观看视频| 亚洲精品影视一区二区三区av| 欧美另类亚洲清纯唯美| 日韩国内少妇激情av| 日韩欧美精品v在线| 国产精品精品国产色婷婷| 国内精品久久久久久久电影| 日本熟妇午夜| 他把我摸到了高潮在线观看| www.www免费av| 中出人妻视频一区二区| 校园春色视频在线观看| 99久国产av精品| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 99热这里只有是精品50| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲在线观看片| 免费观看精品视频网站| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 夜夜躁狠狠躁天天躁| 成人精品一区二区免费| 99久久精品一区二区三区| 国产乱人伦免费视频| 亚洲精品成人久久久久久| 国产成人福利小说| 一区二区三区免费毛片| 三级毛片av免费| 日韩欧美在线乱码| 国产爱豆传媒在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 性插视频无遮挡在线免费观看| 在线播放国产精品三级| 999久久久精品免费观看国产| 两个人视频免费观看高清| 中文字幕av在线有码专区| 香蕉av资源在线| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产高潮美女av| 性色avwww在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 天美传媒精品一区二区| 久久久久久久久中文| 欧美黑人欧美精品刺激| 黄色丝袜av网址大全| 国产真实伦视频高清在线观看 | 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲av.av天堂| 亚洲avbb在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 少妇人妻精品综合一区二区 | 成人午夜高清在线视频| 久久久久久久久久成人| 超碰av人人做人人爽久久| 国产精品野战在线观看| 亚洲av成人av| 国产色婷婷99| 久久久久久久久久黄片| 国产高清三级在线| 精品乱码久久久久久99久播| 国产大屁股一区二区在线视频| www日本黄色视频网| 精品无人区乱码1区二区| 日本黄大片高清| 日韩高清综合在线| 在线观看66精品国产| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美激情国产日韩精品一区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 看片在线看免费视频| 亚洲18禁久久av| 一本精品99久久精品77| 亚洲av.av天堂| 国产久久久一区二区三区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲美女黄片视频| 女人被狂操c到高潮| 国产三级中文精品| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美又色又爽又黄视频| 免费在线观看亚洲国产| 最好的美女福利视频网| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久热精品热| 午夜激情欧美在线| 波多野结衣高清无吗| 久久久国产成人免费| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲最大成人手机在线| 国产一级毛片七仙女欲春2| 日韩高清综合在线| 在线天堂最新版资源| 97热精品久久久久久| 白带黄色成豆腐渣| 久久亚洲真实| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 丝袜美腿在线中文| 亚洲av五月六月丁香网| 最近最新免费中文字幕在线| 在线观看66精品国产| 老鸭窝网址在线观看| 成人国产综合亚洲| 狠狠狠狠99中文字幕| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 听说在线观看完整版免费高清| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久久久久大精品| 91九色精品人成在线观看| 亚洲最大成人av| 少妇的逼水好多| 久久精品综合一区二区三区| 免费av观看视频| 丰满乱子伦码专区| 9191精品国产免费久久| 我要搜黄色片| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 一夜夜www| 亚洲,欧美,日韩| 日韩欧美免费精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 在线国产一区二区在线| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产激情偷乱视频一区二区| 十八禁网站免费在线| 免费观看精品视频网站| 成年女人永久免费观看视频| 在线播放无遮挡| 久久久精品欧美日韩精品| 99久久99久久久精品蜜桃| 欧美性猛交黑人性爽| 免费av观看视频| 舔av片在线| 色5月婷婷丁香| 欧美一区二区亚洲| 国产探花极品一区二区| 亚洲国产精品成人综合色| 国产乱人伦免费视频| 天天躁日日操中文字幕| av福利片在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 不卡一级毛片| 国产成人aa在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 99久久精品一区二区三区| 国产一区二区激情短视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久精品综合一区二区三区| 在线观看舔阴道视频| 制服丝袜大香蕉在线| 伊人久久精品亚洲午夜| 最近最新免费中文字幕在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久久色成人| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产视频内射| 五月伊人婷婷丁香| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产精品av视频在线免费观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 精品一区二区免费观看| 亚洲av成人精品一区久久| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 露出奶头的视频| 国产午夜精品论理片| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲av五月六月丁香网| 日本一二三区视频观看| 午夜福利高清视频| 99热这里只有是精品在线观看 | 久久久久精品国产欧美久久久| 我的女老师完整版在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲国产欧美人成| 国产成+人综合+亚洲专区| 欧美激情在线99| 成年版毛片免费区| 国产成人影院久久av| 熟女电影av网| 熟女人妻精品中文字幕| 少妇人妻一区二区三区视频| 精品久久久久久成人av| 深夜精品福利| 久久久久久国产a免费观看| 久久久国产成人精品二区| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产精品日韩av在线免费观看| 精品久久久久久成人av| 久久人人精品亚洲av| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国模一区二区三区四区视频| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| ponron亚洲| 一本一本综合久久| 熟女电影av网| 国模一区二区三区四区视频| 国产黄片美女视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 久久人妻av系列| 国产免费av片在线观看野外av| 91麻豆av在线| 无遮挡黄片免费观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 嫩草影视91久久| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 久久午夜福利片| 成人国产综合亚洲| 国产欧美日韩精品亚洲av| av黄色大香蕉| 丁香欧美五月| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 欧美日韩乱码在线| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 一区福利在线观看| 91麻豆av在线| 亚洲国产精品sss在线观看| 免费在线观看亚洲国产| 成人国产一区最新在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 免费黄网站久久成人精品 | 国产精品亚洲av一区麻豆| 91字幕亚洲| 亚洲人与动物交配视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 最新在线观看一区二区三区| 精品一区二区免费观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产精品精品国产色婷婷| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 欧美成狂野欧美在线观看| 此物有八面人人有两片| 欧美高清性xxxxhd video| 精品午夜福利在线看| 国产熟女xx| 中亚洲国语对白在线视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 99久国产av精品| 亚洲av免费在线观看| 免费av观看视频| 性插视频无遮挡在线免费观看| 免费在线观看影片大全网站| 久久久国产成人精品二区| 香蕉av资源在线| 麻豆一二三区av精品| 嫩草影院新地址| 免费av不卡在线播放| 欧美日韩福利视频一区二区| 少妇被粗大猛烈的视频| 天堂网av新在线| 成人特级av手机在线观看| 午夜视频国产福利| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美高清成人免费视频www| 欧美性感艳星| 国产熟女xx| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产精品亚洲美女久久久| 日本免费a在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 九九热线精品视视频播放| 国产精品人妻久久久久久| 露出奶头的视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲内射少妇av| 成人欧美大片| 亚洲最大成人av| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 久久久久久国产a免费观看| 18+在线观看网站| 18禁在线播放成人免费| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产黄色小视频在线观看| 成人永久免费在线观看视频| 男女之事视频高清在线观看| 欧美+日韩+精品| 91在线精品国自产拍蜜月| 757午夜福利合集在线观看| 中国美女看黄片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 成年免费大片在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 午夜日韩欧美国产| 性色avwww在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 日本在线视频免费播放| or卡值多少钱| 在线观看免费视频日本深夜| 麻豆av噜噜一区二区三区| 宅男免费午夜| 欧美日本视频| 久久九九热精品免费| 日韩人妻高清精品专区| 老司机午夜十八禁免费视频| eeuss影院久久| av黄色大香蕉| 亚洲内射少妇av| 91在线观看av| 69av精品久久久久久| 网址你懂的国产日韩在线| 一边摸一边抽搐一进一小说| 久久香蕉精品热| 久久九九热精品免费| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲美女黄片视频| 婷婷丁香在线五月| www日本黄色视频网| 国产精品永久免费网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产探花在线观看一区二区| 久久久久久大精品| 国产探花极品一区二区| 亚洲精华国产精华精| 亚洲国产高清在线一区二区三| 简卡轻食公司| 日本五十路高清| 精品久久久久久成人av| 国产精品免费一区二区三区在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲av电影在线进入| 免费看光身美女| 国产亚洲精品久久久com| 少妇被粗大猛烈的视频| 午夜视频国产福利| 一本久久中文字幕| 美女大奶头视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 久久久久国内视频| 精品久久久久久,| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲精华国产精华精| 午夜福利18| 国产高清三级在线| av视频在线观看入口| 波多野结衣高清无吗| av在线老鸭窝| 91久久精品国产一区二区成人| 又粗又爽又猛毛片免费看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 日本a在线网址| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲第一电影网av|