上市前藥物臨床試驗(yàn)知情同意書的撰寫體例與思考*

訾明杰，梁 虹，李 睿**，高 蕊**

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院/國(guó)家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100091，drzimingjie@126.com；2 北京卓海律師事務(wù)所，北京 100020)

2020年4月23日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下稱“新版GCP”)[1]。新版GCP是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)全過程的技術(shù)要求，明確規(guī)定了研究機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)、申辦者、研究者等各方參與者的責(zé)任，并對(duì)臨床試驗(yàn)過程提出了建立質(zhì)量管理體系的要求。是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的一次全面升級(jí)，對(duì)受試者保護(hù)要求的進(jìn)一步提高。新版GCP對(duì)知情同意書要素進(jìn)行了細(xì)化，如何將規(guī)范要求落實(shí)到藥物臨床試驗(yàn)實(shí)踐是擺在我們面前的緊迫任務(wù)。

知情同意書(inform consent form， ICF)是受試者保護(hù)的重要措施，也是倫理審查的重要內(nèi)容。藥物試驗(yàn)在我國(guó)尚屬新興產(chǎn)業(yè)，現(xiàn)有法律法規(guī)對(duì)藥物試驗(yàn)中《知情同意書》的性質(zhì)、法律主體并無具體認(rèn)定。盡管《中華人民共和國(guó)侵權(quán)責(zé)任法》第五十五條、《最高人民法院關(guān)于審理醫(yī)療損害責(zé)任糾紛案件適用法律若干問題的解釋》第五條第二款[2]對(duì)于臨床診療活動(dòng)中的知情同意書具有明確要求，但上述要求并不完全適用于臨床試驗(yàn)。司法實(shí)踐認(rèn)為[3-4]，知情同意書的簽約主體包括受試者、申辦者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，即受試者同時(shí)與申辦者、研究機(jī)構(gòu)成立藥物臨床試驗(yàn)合同關(guān)系,并且提供給受試者的知情同意書屬于格式合同，對(duì)知情同意書內(nèi)容應(yīng)當(dāng)適用格式條款的解釋規(guī)則[5]。

在新版GCP中對(duì)ICF提出具體要求的章節(jié)有第二章的術(shù)語及其定義、第三章的倫理委員會(huì)、第四章的研究者、第五章的申辦者，其中第二十四條具體規(guī)定了ICF必須具備的二十個(gè)要素(以下簡(jiǎn)稱“要素”)。只有依據(jù)研究方案、臨床操作實(shí)際情況將這些要素有機(jī)、有序組合，才能撰寫完成一份合格的知情同意書。為便于臨床研究者更好地理解新版GCP對(duì)于ICF的要素，本文結(jié)合新版GCP相關(guān)條文以及倫理審查種經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤或疏漏，探討上市前新藥類的ICF的文本撰寫，供申辦者及研究者在設(shè)計(jì)并撰寫時(shí)參考使用、倫理委員會(huì)審查及指導(dǎo)時(shí)為參考藍(lán)本。

1 某臨床試驗(yàn)知情告知頁——導(dǎo)言/引言

此段描述是對(duì)要素(一)臨床試驗(yàn)概況的大致介紹?？梢詤⒖既缦卤硎觯?/p>

“尊敬的受試者/患者：

您好！您的醫(yī)生已診斷您患有××××疾病。歡迎您自愿參加××××臨床試驗(yàn)，并對(duì)您的參加表示衷心的感謝。在您決定是否同意參加該研究之前，請(qǐng)仔細(xì)閱讀以下內(nèi)容，它可以幫助您了解該項(xiàng)試驗(yàn)以及為何要進(jìn)行這項(xiàng)試驗(yàn)，試驗(yàn)的程序和期限，參加試驗(yàn)后可能給您帶來的益處、風(fēng)險(xiǎn)和不適。如果您愿意，您也可以和您的親屬、朋友一起討論，或者請(qǐng)您的醫(yī)生給予解釋，幫助您作出決定?！?/p>

2 試驗(yàn)背景

這一部分往往相當(dāng)于試驗(yàn)方案的背景描述，應(yīng)按照要素(一)(九)的要求，對(duì)試驗(yàn)的大致情況、除臨床試驗(yàn)藥物之外其他可供選擇的藥物和治療方法進(jìn)行描述。

分析：這部分內(nèi)容撰寫時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)的問題有：對(duì)目標(biāo)疾病現(xiàn)有的治療情況表達(dá)不明確、對(duì)現(xiàn)有治療藥物的不足表達(dá)不清、對(duì)試驗(yàn)用藥物的前期研究結(jié)果不能簡(jiǎn)要概述等。有研究發(fā)現(xiàn)替代的治療方法或目前可供選擇的治療方法在知情同意書要素中缺失率較高[6-7]。這些問題易造成受試者無法充分理解臨床試驗(yàn)的意義或者對(duì)試驗(yàn)藥物持懷疑態(tài)度，進(jìn)而降低潛在受試者參與試驗(yàn)的積極性[8]。

3 試驗(yàn)介紹

這部分內(nèi)容應(yīng)介紹試驗(yàn)的基本情況，是對(duì)要素(二)(三)(二十)的描述，包括對(duì)試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)干預(yù)方法/措施和隨機(jī)分配至各組的可能性、該試驗(yàn)預(yù)期招募的受試者人數(shù)等的描述。

分析：倫理審查時(shí)發(fā)現(xiàn)，這部分的最大問題在于對(duì)隨機(jī)分組的表達(dá)欠準(zhǔn)確，或過于繁雜晦澀，或一筆帶過，這兩種情況均不利于受試者對(duì)該程序充分理解。因此，建議不要列出所有計(jì)劃參與的中心，因?yàn)槿绻囼?yàn)后期發(fā)生參研中心變更，就需要變更知情同意書此部分，加之知情同意書可能為印刷版本，會(huì)因?yàn)樾薷膶?dǎo)致反復(fù)印刷從而增加不必要的消耗，也增加了研究者工作量，同時(shí)也可能增加受試者理解的困擾等。建議對(duì)參與中心列明牽頭單位、其他的參與中心可以用下劃線空格代替，方便其他中心填寫使用。對(duì)于每個(gè)中心可能納入的受試者例數(shù)也可以用此法，便于臨床實(shí)際操作。

4 參加人群的特征

此部分對(duì)應(yīng)于要素(四)(五)的部分描述，對(duì)于受試者需要遵守的試驗(yàn)步驟，包括對(duì)創(chuàng)傷性醫(yī)療操作進(jìn)行撰寫時(shí)，應(yīng)該簡(jiǎn)潔明了、清晰有序；對(duì)于受試者的義務(wù)描述要有邏輯性，可以按照時(shí)間順序或者隨訪的順序等進(jìn)行描述。

分析：比較常見ICF的撰寫操作是將試驗(yàn)方案中的納排標(biāo)準(zhǔn)直接寫入這一部分，需要注意的是試驗(yàn)方案中的納排標(biāo)準(zhǔn)一般為醫(yī)學(xué)專業(yè)術(shù)語，撰寫ICF時(shí)應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為通俗易懂的語言表達(dá)，以方便受試者理解。

5 試驗(yàn)的總體過程

這部分內(nèi)容在知情同意書中非常重要，也是所占篇幅較長(zhǎng)的部分，是對(duì)要素(五)(六)(十九)的細(xì)節(jié)描寫，包括受試者需要遵循的整個(gè)試驗(yàn)過程，主要包括所有涉及的檢驗(yàn)、檢查項(xiàng)目及創(chuàng)傷性操作的時(shí)間點(diǎn)、占用總時(shí)長(zhǎng)、隨訪/回訪的時(shí)間點(diǎn)等；以及合并用藥，試驗(yàn)過程中飲食的禁忌等注意事項(xiàng)。如果隨訪的次數(shù)較多、隨訪周期較長(zhǎng)或者用藥的過程復(fù)雜，也可采用表格逐條列出，目的是讓受試者明確具體的流程，也有助于保證受試者后期較好的依從性，應(yīng)注意語言措辭的準(zhǔn)確、親和。

分析：倫理審查時(shí)，這部分內(nèi)容常見問題是語言重復(fù)冗長(zhǎng)或過于簡(jiǎn)單，無法簡(jiǎn)要、清楚地描述臨床試驗(yàn)的流程。建議撰寫者根據(jù)具體的試驗(yàn)流程設(shè)計(jì)語言和表達(dá)的形式。

6 您的權(quán)益

這部分需要明確告知受試者的權(quán)益，充分尊重受試者的自主決定權(quán)。這也是體現(xiàn)受試者權(quán)益保護(hù)的重要內(nèi)容之一，是對(duì)要素(八)(十三)(十六)(十七)的描述，比如關(guān)于獲益：

“您和/或社會(huì)將可能從本項(xiàng)試驗(yàn)中受益。您將獲得一種治療××××(目標(biāo)疾病)新藥的機(jī)會(huì)，您的病情可能得到改善；同時(shí)您的參與也將為研制一種治療本病的新藥作出貢獻(xiàn)。本項(xiàng)試驗(yàn)可能幫助開發(fā)出一種新的治療本病的藥物/治療方法，以用于其他患有相似疾病的患者?！?/p>

分析：這部分常出現(xiàn)的問題是表達(dá)生硬，或者夸大獲得的治療效果等。在非治療性臨床試驗(yàn)比如I期需要納入健康受試者的研究中的受試者不會(huì)有獲益，在此段中必須明確表述。

7 可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和安全措施

此部分要明確告知受試者參與本次試驗(yàn)可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)及不適，是對(duì)要素(七)(十)(十七)等的細(xì)節(jié)描述。在對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行描述時(shí)，應(yīng)準(zhǔn)確告知基礎(chǔ)治療和試驗(yàn)用藥的信息，包含試驗(yàn)藥物已發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)、對(duì)人體可能產(chǎn)生的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)或不便(必要時(shí),包括對(duì)胚胎、胎兒或哺乳嬰兒的風(fēng)險(xiǎn))等；研究將采取的安全措施以及發(fā)生損害時(shí)可以獲得的治療和補(bǔ)償?shù)刃畔ⅰ?/p>

可以如下描述，“所有治療藥物都有可能產(chǎn)生副作用。參與本次研究，將使用××××藥物，截至目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的該藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有：××××。您的主管醫(yī)生將采取××××措施。如果在研究中出現(xiàn)了與研究相關(guān)的損害或疾患，或者因使用了試驗(yàn)藥物出現(xiàn)了不良反應(yīng)，請(qǐng)您立刻聯(lián)系您的醫(yī)生(聯(lián)系方式見下文)，他們會(huì)給您提供必要的醫(yī)療和建議。××××(申辦者的名稱或承擔(dān)賠償或補(bǔ)償?shù)闹黧w名稱)已為本次試驗(yàn)購買了保險(xiǎn)，如果在試驗(yàn)期間因使用試驗(yàn)藥物或在遵守試驗(yàn)中規(guī)定的正常程序時(shí)造成身體損害，診療該損害所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，將由申辦者××××承擔(dān)。這一點(diǎn)已經(jīng)在我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中作出了規(guī)定。您在研究期間需要按時(shí)到醫(yī)院隨訪，這一些都可能給您造成麻煩或帶來不方便。

在試驗(yàn)過程中，如果出現(xiàn)了新的安全性信息，可能會(huì)對(duì)您的健康或治療產(chǎn)生影響時(shí)，我們會(huì)及時(shí)告知您，以便您確認(rèn)是否繼續(xù)參與試驗(yàn)。

分析：倫理審查常發(fā)現(xiàn)：風(fēng)險(xiǎn)描述避重就輕或者不談及不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)[9]；在描述保險(xiǎn)時(shí)，最常見的錯(cuò)誤描述是“申辦方已為您購買了試驗(yàn)保險(xiǎn)”，但保險(xiǎn)憑證中實(shí)際的被保險(xiǎn)人是申辦者或者承擔(dān)試驗(yàn)的中心，并非受試者。在臨床試驗(yàn)開始前，尚未知曉確切受試者情況下購買的保險(xiǎn)，往往不會(huì)明確到個(gè)人，且賠付的對(duì)象也不會(huì)是受試者；再者，購買臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)只是轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的一種形式[10]。有些藥物臨床試驗(yàn)觀察周期比較長(zhǎng)，受試者回到家中服用藥物，對(duì)于這種情況，就更應(yīng)該明確告知發(fā)生疾病變化或者合并癥狀改變時(shí)，受試者可以采取的應(yīng)急措施，這也是減小風(fēng)險(xiǎn)的一種重要的內(nèi)容。

需要注意的是，新版GCP在保護(hù)受試者的細(xì)節(jié)方面作了進(jìn)一步的要求，即如果在臨床試驗(yàn)進(jìn)展中出現(xiàn)新的可能影響受試者繼續(xù)參加試驗(yàn)的信息，比如有新的安全性信息發(fā)布，應(yīng)及時(shí)告知受試者或者其監(jiān)護(hù)人，并承諾會(huì)在該種情形下再次告知。

8 費(fèi)用的承擔(dān)

此部分是對(duì)要素(十一)(十二)的細(xì)節(jié)描述?？梢悦枋鰹椤氨驹囼?yàn)將提供免費(fèi)的試驗(yàn)用藥和試驗(yàn)過程中三次B超檢查、四次血常規(guī)檢查，同時(shí)，本試驗(yàn)還將統(tǒng)一提供應(yīng)急用藥物××××。對(duì)于您已經(jīng)服用的基礎(chǔ)常規(guī)用藥是根據(jù)臨床指南的指導(dǎo)而開具的處方，故不在本試驗(yàn)的承擔(dān)范疇內(nèi)。在每次隨訪結(jié)束后，本試驗(yàn)將支付您100元的交通費(fèi)作為補(bǔ)償?！?/p>

分析：研究者在撰寫ICF時(shí)有時(shí)會(huì)誤將補(bǔ)償作為受試者的獲益/受益寫入“受試者的利益”要素，將“免費(fèi)提供的試驗(yàn)藥物和目標(biāo)疾病相關(guān)的檢查”、交通費(fèi)用及誤工費(fèi)用等補(bǔ)償作為獲益，這顯然是不妥當(dāng)?shù)?，申辦者提供試驗(yàn)藥物和相關(guān)檢查費(fèi)用是其職責(zé)，也是藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)有的程序，具體可以參見新版GCP第三十九條。在申辦者給予的交通補(bǔ)償，應(yīng)該為每次隨訪后發(fā)放。

9 終止您參加試驗(yàn)的理由

該部分是對(duì)要素(十八)的陳述?？梢悦枋鱿鄳?yīng)的條件及程序，比如：“①研究者判定進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)您有害；②如果您出現(xiàn)了××××、××××、××××等情況(這些情況往往是研究中止標(biāo)準(zhǔn)中所描述的狀況)；③您未按醫(yī)生的指導(dǎo)用藥； ④研究過程中發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)； ⑤臨床試驗(yàn)被管理部門取消。發(fā)生了上述情況，處于對(duì)您安全性的考慮，研究者有權(quán)不征得您的同意而終止您參加試驗(yàn)?！?/p>

分析：當(dāng)研究者發(fā)現(xiàn)受試者在研究過程出現(xiàn)不良事件或嚴(yán)重不良事件時(shí)，經(jīng)過觀察并結(jié)合受試者的情況判定如果繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)受試者確實(shí)有害，或者受試者出現(xiàn)了中止標(biāo)準(zhǔn)中的狀況，以及可以判斷為發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)等情況，為確保受試者的安全，應(yīng)和受試者及時(shí)溝通，并盡可能得到受試者的配合對(duì)受試者進(jìn)行安全性的檢查。

10 保密性

此段落也是對(duì)受試者權(quán)益保障的重要內(nèi)容，是對(duì)要素(十四)(十五)的陳述，對(duì)于授權(quán)的對(duì)象、授權(quán)可以核實(shí)的內(nèi)容都應(yīng)該明確表述，同時(shí)，對(duì)于發(fā)表時(shí)身份信息的保密也應(yīng)在此做交代。

分析：新版GCP規(guī)定在臨床試驗(yàn)的信息和受試者信息處理過程中應(yīng)當(dāng)注意避免信息的非法或者未授權(quán)的查閱、公開、散播、修改、損毀、丟失。一般而言，被授權(quán)者往往是監(jiān)查員、稽查員、倫理委員會(huì)和藥品監(jiān)督管理部門檢查人員，這些人員查閱受試者的原始醫(yī)學(xué)記錄，是為了核實(shí)臨床試驗(yàn)的過程和數(shù)據(jù)，這也是授權(quán)的范圍。每個(gè)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)該充分重視授權(quán)可以查閱受試者的相關(guān)信息記錄的身份和角色，必要時(shí)應(yīng)在管理制度或該項(xiàng)試驗(yàn)的研究者手冊(cè)中明確相應(yīng)的程序，以切實(shí)保護(hù)受試者的信息保密性。

11 知情同意書的簽署

知情同意的簽署應(yīng)采用黑體加粗文字載明確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)提示條款。

分析：ICF屬于格式合同，按照《中華人民共和國(guó)合同法》第三十九條，申辦者作為提供格式條款的一方應(yīng)采取合理的方式提請(qǐng)受試者注意免除或者限制其責(zé)任的條款，并按照對(duì)方的要求，對(duì)該條款予以說明。如未履行提示或者說明義務(wù)，致使受試者沒有注意或者理解與其有重大利害關(guān)系的條款的，則根據(jù)《中華人民共和國(guó)民法典》第四百九十六條，受試者可以主張?jiān)摋l款不成為合同的內(nèi)容。上述要求同樣適用于ICF及相關(guān)資料中應(yīng)給與風(fēng)險(xiǎn)提示的其他條款。所以這里強(qiáng)調(diào)ICF簽署中的內(nèi)容要和告知欄的內(nèi)容對(duì)應(yīng)，并保持一致。清晰明確地寫出知情同意責(zé)任者及受試者安全問題的聯(lián)系人及聯(lián)系電話，并請(qǐng)受試者或親屬代理人在充分理解和斟酌后理性作出的決定并落款簽字。

12 其他

知情同意書還有一些需要注意的內(nèi)容，一方面是語言的描述應(yīng)當(dāng)通俗易懂，表達(dá)方式親和，使受試者或者監(jiān)護(hù)人、代理人，或者見證人容易理解；另一方面是對(duì)簽署人的要求，新版GCP要求受試者或者監(jiān)護(hù)人、代理人以及執(zhí)行知情同意過程的研究者應(yīng)當(dāng)分別簽字和簽署日期，對(duì)于缺乏閱讀能力/閱讀能力受限，或者限制民事行為能力人，都應(yīng)當(dāng)盡量取得受試者本人及監(jiān)護(hù)人的書面知情，即應(yīng)當(dāng)簽字、簽署日期。對(duì)于緊急情況下的簽署以及兒童受試者的簽署要求，新法規(guī)給予細(xì)節(jié)的指導(dǎo)，也需要請(qǐng)研究者根據(jù)不同的受試人群斟酌簽署的形式。

13 小結(jié)

以上就是對(duì)上市前藥物臨床試驗(yàn)成人知情同意告知書的撰寫體例的分析和分享。不同的臨床試驗(yàn)對(duì)于新版GCP要求的ICF的二十個(gè)要素會(huì)有語言和內(nèi)容的不同，但I(xiàn)CF應(yīng)完全覆蓋這些要素，以切實(shí)達(dá)到知情告知的要素完整、信息完整，并且充分告知、充分尊重自主自愿原則，從ICF的角度保障受試者的權(quán)益和安全。規(guī)范、完整的ICF的撰寫不僅僅是申辦者，也是研究者、研究機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)的共同責(zé)任。