人類挑戰(zhàn)試驗的倫理辯護和標準*

周吉銀

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com)

截至2021年5月17日，新冠病毒(SARS-COV-2)已導致全球超過1.6億人感染，死亡人數(shù)超338萬。經(jīng)過約一年的爭議，2021年2月17日英國政府發(fā)布聲明，該國臨床試驗倫理機構(gòu)已批準全球首個新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗。計劃招募不超過90名18～30歲的健康受試者，將在安全、可控的環(huán)境中開展。研究者會給受試者使用含有新冠病毒的滴鼻劑，以確認合適的病毒暴露載量。研究者將密切監(jiān)測受試者的安全狀況，一旦出現(xiàn)感染癥狀就使用已在多個國家獲批用于治療新冠病毒感染的瑞德西韋治療。受試者沒有報酬，但會獲得約4500英鎊的經(jīng)濟補償。此試驗可彌補回顧性研究的不足，可獲悉多少載量病毒可以感染健康人，除了人傳人外，是否可以物傳人；人感染病毒后，多長時間會發(fā)??；發(fā)病時血液中的病毒載量在不同時間有多少，具有多大的傳染性等，都可能從設(shè)計好的試驗中獲得相對準確的答案。

不只英國面臨人類挑戰(zhàn)試驗的倫理困境，此前美國、加拿大、荷蘭、比利時等都出現(xiàn)了“贊成試驗”的聲音。美國最早于2020年3月提出新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗的設(shè)想引起軒然大波。2020年10月29日《美國國家科學院院刊》發(fā)表評論，明確反對新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗，試驗將不被科學界接受，也將極大地破壞公眾的信任[1]。

1 人類挑戰(zhàn)試驗簡介

輝瑞公司和Moderna公司的疫苗已在多國上市，我國也有多款疫苗在多國上市。為了完全遏制新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的傳播，不能僅靠已上市疫苗，可能需要更多疫苗，接種數(shù)十億人。并無一款疫苗能適用于所有人，需繼續(xù)研發(fā)新疫苗和治療方法。一些專家說，測試第二代和第三代疫苗的最快方法是通過人類挑戰(zhàn)試驗。

人類挑戰(zhàn)試驗是受試者被有意地用一種傳染病病原體(以下稱“挑戰(zhàn)生物”)挑戰(zhàn)，無論受試者是否接種過疫苗。挑戰(zhàn)生物可能是具有致病性的野生型，致病性較小的適應野生型，無致病性的減毒型，或經(jīng)某種方式改造了基因。新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗仍然有價值，但目前需求不是很大，已沒那么緊迫。且需更多方法降低受試者風險，如尋找患病風險更高的生物標志物以排除高患病風險受試者。因此，世界各地的衛(wèi)生當局都很謹慎地對待新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗。

1796年英國外科醫(yī)生愛德華·詹納進行了第一次有記載的人類挑戰(zhàn)試驗，通過將園丁的6歲兒子暴露于牛痘和天花之后，測試了世界上第一種疫苗。雖然早期的人類挑戰(zhàn)試驗提供了寶貴的科學知識，但通常使受試者直接受到傷害，特別是瘧疾、霍亂和天花，甚至濫用弱勢群體。這導致了公眾對人類挑戰(zhàn)試驗的不信任，將故意感染視為不倫理的行為?，F(xiàn)代人類挑戰(zhàn)試驗不同于愛德華·詹納魯莽的試驗，也不同于納粹德國殘酷而不人道的試驗。媒體很少討論人類挑戰(zhàn)試驗，報道時也似是而非。在過去的七八十年中，有20多種傳染病挑戰(zhàn)生物進行了人類挑戰(zhàn)試驗，已推進了包括有代表性的瘧疾疫苗、傷寒結(jié)合疫苗和口服霍亂減毒活疫苗等疫苗的開發(fā)，并確定了流感免疫保護的相關(guān)因素，超過45000名受試者參加了這些試驗[2]。超過200項人類挑戰(zhàn)試驗已在clinicaltrials.gov注冊，數(shù)量還在繼續(xù)增加。

在2015—2016年寨卡病毒疫情中，擬議的人類挑戰(zhàn)試驗被阻止的主要原因是倫理咨詢的結(jié)論突出了對風險和不確定性的擔憂[3]。當時，批評人士聲稱倫理咨詢不必要地“關(guān)上了進展的大門”。因為研究者可充分控制寨卡病毒的相關(guān)風險，其潛在公共衛(wèi)生效益可能相當可觀[4]。寨卡病毒流行期間可以開展現(xiàn)場試驗也是不進行人類挑戰(zhàn)試驗的原因；但由于疫情的迅速解決，無法準備好候選疫苗開展大規(guī)模現(xiàn)場試驗。當流行期間的現(xiàn)場試驗不可行時，人類挑戰(zhàn)試驗在倫理上更具可接受性[5]。

雖然大部分人類挑戰(zhàn)試驗在高收入國家進行，但在過去十年中，中低收入國家對這些試驗的興趣越來越大[6-7]，特別是對地方病的試驗。最近已建立和標準化許多挑戰(zhàn)生物的挑戰(zhàn)模型，包括引起猩紅熱的A類鏈球菌、引起人體蠕蟲感染的曼氏血吸蟲、引起利什曼病的利什曼原蟲。還被用于開發(fā)百日咳桿菌、肺炎鏈球菌等的定植研究。挑戰(zhàn)生物應具有良好的特性，經(jīng)常減毒，并在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范或類似的條件下生產(chǎn)[8]。

2 倫理問題

在人類挑戰(zhàn)試驗中，研究者有目的地使受試者暴露于挑戰(zhàn)生物中，以便研究受試者的癥狀和免疫系統(tǒng)反應。涉及故意感染健康受試者的試驗在直覺上似乎是不倫理的，且歷史上有許多突出的涉及故意感染受試者的不倫理試驗例子[9]。從歷史上看，受試者通常是自愿的，有時卻并非自愿，為了醫(yī)學知識和未來治療而犧牲了個別受試者的健康。新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗比其他可接受的普通人類挑戰(zhàn)試驗具有更高的風險和不確定性，因為目前對COVID-19的發(fā)病機制仍知之較少，除了瑞德西韋，沒有可用的特異性治療藥物，年輕人也可能發(fā)生嚴重疾病或死亡[10]。

人類挑戰(zhàn)試驗的倫理問題已被廣泛討論，特別強調(diào)了知情同意過程以及對風險和獲益的評估，還包括人類挑戰(zhàn)試驗的科學和社會價值、超出個體受試者的風險、挑戰(zhàn)生物造成的環(huán)境風險、風險最小化策略、補償和賠償、所需設(shè)施和臨床專業(yè)知識、倫理委員會的嚴格審查，安全監(jiān)測和隨訪、持續(xù)監(jiān)督和監(jiān)管框架[9]。強有力的公眾和社區(qū)參與也很重要，尤其是在中低收入國家，這種試驗方法相對較新，研究者倫理意識仍然較低[6-7]。

2.1 違反不傷害原則

《赫爾辛基宣言》指出：“我的患者的健康將是我最首先要考慮的”“若醫(yī)學研究的根本目的是為產(chǎn)生新的知識，則此目的不能凌駕于受試者個體的權(quán)利和利益之上”。醫(yī)師在希波克拉底誓言承諾中保護其患者免受傷害，因此，人類挑戰(zhàn)試驗故意使健康受試者遭受致命疾病的侵害似乎與不傷害原則相沖突。倫理上永遠不允許故意傷害無辜的人，但其他不受反對的做法也違反這一原則，例如活體捐贈者的腎移植，故意對捐贈者造成傷害。如果受試者受到傷害或死亡，有可能損害公眾對試驗和研究者的信任。

2.2 無標準治療

并非所有可能研制疫苗的疾病都適合進行人類挑戰(zhàn)試驗。在許多情況下，用有毒或減毒的挑戰(zhàn)生物感染健康人是不倫理或不安全的。如果挑戰(zhàn)生物引起病死率高的疾病，或長期又不明確的潛伏期，且沒有預防或改善疾病和排除死亡的已有療法，考慮對這種挑戰(zhàn)生物進行人類挑戰(zhàn)試驗是不合適的。當一種挑戰(zhàn)生物引起的疾病起病急，可以容易和客觀地檢測到，且可以在疾病發(fā)展的適當階段給予已有的具有治療性或姑息性的有效治療，以顯著降低發(fā)病率并消除死亡率時，可以考慮進行人類挑戰(zhàn)試驗。如霍亂是人類挑戰(zhàn)試驗的安全的理想挑戰(zhàn)生物，已為科學家所熟知，補充液體和抗生素可有效治療，并且在感染消失后沒有長期影響。

目前，尚無確認對COVID-19完全有效的治療方法。COVID-19與其他人類挑戰(zhàn)試驗疾病不同，科學家研究該疾病僅一年多，如果受試者的病情加重，研究者并無有效治療方法可用，早期證據(jù)表明COVID-19甚至可以在以前健康的年輕人中造成長期影響。

2020年5月7日，疫苗倡導聯(lián)盟(AVAC)發(fā)表了一項關(guān)于新冠病毒疫苗人類挑戰(zhàn)試驗的倫理規(guī)范的聲明，認為世界衛(wèi)生組織的《新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗倫理可接受性的關(guān)鍵準則》[11]省略了最重要一項，“直到獲得證明有效的治療方法，才可能接受具有潛在致命和尚無治療方法的挑戰(zhàn)生物的人類挑戰(zhàn)試驗”。

2.3 疫苗副作用未全知

盡管疫苗通常具有很低的風險，但試驗性疫苗可能無法保護受試者，在某些情況下，甚至可能增加隨后感染者的疾病嚴重程度。這種危險可能發(fā)生于新冠病毒疫苗，因為在新冠病毒的動物挑戰(zhàn)實驗中觀察到疫苗增強疾病。瘧疾、流感或霍亂的人類挑戰(zhàn)試驗用了幾十年的科學數(shù)據(jù)，研究者非常清楚瘧疾、流感或霍亂的進展，死亡率很低或有完善的治療方案。疫苗增強疾病可能給人類挑戰(zhàn)試驗和疫苗現(xiàn)場試驗的受試者帶來高風險。

2.4 長期影響不清楚

故意感染的風險是不可預測的，風險評估具有挑戰(zhàn)性。據(jù)英國國家醫(yī)療服務(wù)體系(NHS)估計，因COVID-19住院治療的患者中，有45%在出院后需要額外的、可能是長期的護理，4%需要康復，1%需要永久性療養(yǎng)院護理[12]。因此，人類挑戰(zhàn)試驗受試者面臨很大風險，可能會死亡或?qū)Ψ?、腦或其他器官造成永久性損傷。年輕受試者也面臨安全問題，仍不清楚COVID-19的長期影響。世界衛(wèi)生組織2020年9月提供的證據(jù)表明，發(fā)現(xiàn)至少有五分之一年齡介于18到34歲之間的人，COVID-19的癥狀持續(xù)時間較長[13]。因此，受試者無法完全了解所同意的試驗內(nèi)容，包括長期影響。

2.5 缺乏針對性指南

隨著人類挑戰(zhàn)試驗方法和數(shù)量的增加，圍繞著方法標準化、臨床終點、試劑共享、監(jiān)管和倫理指南的需求進行了幾次全球討論，以便使用人類挑戰(zhàn)試驗了解發(fā)病機制和應用于疫苗開發(fā)。大多數(shù)已開展人類挑戰(zhàn)試驗經(jīng)驗的國家，沒有或只有有限的倫理規(guī)范或指導。世界衛(wèi)生組織于2016年10月發(fā)布了關(guān)于在疫苗開發(fā)中使用人類挑戰(zhàn)試驗的通用指南。世界衛(wèi)生組織2020年5月6日發(fā)布《新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗倫理可接受性的關(guān)鍵準則》[11]。美國食品藥品監(jiān)督管理局出于監(jiān)管考慮，發(fā)布了針對疫苗許可證中使用人類挑戰(zhàn)試驗的指導意見，包括最近關(guān)于在研制新冠病毒疫苗時使用人類挑戰(zhàn)試驗的指導意見[14]。鑒于對地方病試驗興趣的增加，肯尼亞等一些國家也發(fā)布了具體的人類挑戰(zhàn)試驗指南。

3 倫理辯護

人類挑戰(zhàn)試驗已在200多年里貢獻了重要的科學知識，促進疫苗和治療方法的發(fā)展，仍可推進科學發(fā)展和拯救生命。精心設(shè)計的人類挑戰(zhàn)試驗是開發(fā)疫苗的有價值工具，可提供疫苗有效性的早期證據(jù)。隨著強有力的倫理指南和監(jiān)管框架的發(fā)展，以及對臨床試驗的密切監(jiān)測和監(jiān)管，人類挑戰(zhàn)試驗已被證明是傳染病試驗的一個寶貴工具。隨著對新冠病毒不斷深入認識，人類挑戰(zhàn)試驗有助于開發(fā)疫苗和尋求治療方法。與圍繞寨卡病毒的人類挑戰(zhàn)試驗的討論類似，基于當前全球疫情防控需求，新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗在倫理上是可以得到辯護的。

3.1 加速疫苗研發(fā)

開發(fā)新疫苗的平均時間長達10.71年，進入市場的概率僅為6%[15]。在傳統(tǒng)的疫苗臨床試驗中，研究者給受試者注射疫苗或安慰劑，等待數(shù)月或更長時間，直到出現(xiàn)足夠的病例，以收集統(tǒng)計上嚴謹?shù)慕Y(jié)果。人類挑戰(zhàn)試驗可以先給受試者接種疫苗，在受控環(huán)境下有意地讓受試者接觸新冠病毒來加快感染。研究者隨后將對受試者進行數(shù)天或數(shù)周的密切監(jiān)控。由于研究者不必等待受試者自然接觸挑戰(zhàn)生物，人類挑戰(zhàn)試驗將在大流行期間節(jié)省大量時間、挽救數(shù)千人的生命。也可用來比較不同疫苗的有效性，并幫助快速從目前正在研制的新冠病毒疫苗中篩選出最有希望的第二代和第三代候選疫苗。

人類挑戰(zhàn)試驗通常是一種療效指示試驗，但大多數(shù)不被認為是關(guān)鍵的療效試驗。人類挑戰(zhàn)試驗旨在補充和支持向監(jiān)管機構(gòu)提供的信息，而不是取代更大規(guī)模的現(xiàn)場試驗。疫苗開發(fā)中的人類挑戰(zhàn)試驗一般提供了有效性的初步證據(jù)，對發(fā)現(xiàn)有效的候選疫苗在現(xiàn)場試驗進一步評估有效性。人類挑戰(zhàn)試驗中預測的療效可能是高估或低估了現(xiàn)場試驗的療效，主要受到受試者選擇、臨床終點和其他多個因素的影響。

臨床試驗界已達成共識，即在適當監(jiān)管下，當人類挑戰(zhàn)試驗提供了快速發(fā)展急需治療的最大機會時，進行人類挑戰(zhàn)試驗是合乎倫理的。與需要更多受試者的常規(guī)臨床試驗相比，人類挑戰(zhàn)試驗可以在更加受控的住院環(huán)境中篩查潛在有效的候選疫苗，受試者的數(shù)量要少得多。早期確定安全性的優(yōu)勢還可擴展到受控程度較低的II和III期臨床試驗[16]。

3.2 加快認識疾病

人類挑戰(zhàn)試驗越來越有助于更好地理解疾病的生物學、確定宿主免疫反應、保護的相關(guān)性、微生物致病性、毒力因子以及疫苗和治療方法的開發(fā)。很難用大規(guī)模現(xiàn)場試驗來確定接種疫苗的受試者是否仍能傳播病毒，難以承擔為確認病毒傳播情況而需每周檢測的高額費用。人類挑戰(zhàn)試驗也用于從一開始就研究感染和免疫過程[17]，有助于回答未知問題，如疫苗是完全阻止感染，還是僅僅防止發(fā)病。因此可驗證對新冠病毒的免疫測試，確定免疫保護的相關(guān)因素，以及調(diào)查受感染者造成的傳播風險[18]。這些結(jié)果可以大大改善對COVID-19的總體公共衛(wèi)生反應。

疫苗增強疾病會發(fā)生于人類挑戰(zhàn)試驗的少數(shù)受試者中，但可能會在大規(guī)模的現(xiàn)場試驗中造成更大的傷害和爭議。與現(xiàn)場試驗相比，人類挑戰(zhàn)試驗是一種評估疫苗增強疾病風險的更好方法，因為接種疫苗和挑戰(zhàn)生物的受試者數(shù)量較少，且受試者比現(xiàn)場試驗得到更密切的監(jiān)測和更直接的醫(yī)療護理。如果疫苗增強疾病是罕見的，招募少數(shù)受試者的人類挑戰(zhàn)試驗可能難以發(fā)現(xiàn)疫苗增強疾病。

3.3 動物實驗驗證效率低

盡管人類挑戰(zhàn)試驗不是每種疫苗開發(fā)計劃的必要組成部分，動物模型在反映人類疾病方面往往是相當不精確的，并非所有在動物實驗中顯示出希望的候選疫苗都能在I期臨床試驗中獲得成功的結(jié)果。人類挑戰(zhàn)試驗所能確定的也有局限性，因為與動物挑戰(zhàn)實驗一樣，人類挑戰(zhàn)試驗代表了一個模型系統(tǒng)。由于動物挑戰(zhàn)實驗往往存在著很大局限性，人類挑戰(zhàn)試驗可能會大大推進、簡化和/或加速疫苗的開發(fā)[2]。相對于動物挑戰(zhàn)實驗，人類挑戰(zhàn)試驗的優(yōu)勢在于提供識別優(yōu)質(zhì)候選疫苗的速度。通常，當在幾種不同種類的動物中篩選候選疫苗時，為將這些候選疫苗的有效結(jié)果外推至人類，需在受試者中進行試驗。

3.4 評估風險受益比

在對人類挑戰(zhàn)試驗進行反思的倫理學家中有一個共識，在現(xiàn)代人類挑戰(zhàn)試驗中，如果精心設(shè)計和嚴格實施，故意感染受試者在倫理上可能是可以接受的[2]。設(shè)計良好的人類挑戰(zhàn)試驗為測試疫苗提供了最有效和最科學的手段之一，尤其是因為動物模型不能充分推廣到人類身上[2]。因此，人類挑戰(zhàn)試驗可能與重大公共衛(wèi)生利益相關(guān)，因為可加速疫苗開發(fā)，增加最有效候選疫苗最終可用的可能性，提高對新冠病毒感染和傳播的認識。通過安全有效的疫苗和治療、可靠的免疫保護措施以及提高對疾病及其傳播的科學知識，可以顯著增強全球公共衛(wèi)生對COVID-19的反應[16,18]。

所有參加人類挑戰(zhàn)試驗的受試者立即獲得診斷和高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)可能有助于降低風險。在這種情況下，人類挑戰(zhàn)試驗應主要在高收入國家進行，而不是在資源貧乏的環(huán)境中進行，因為那里迫切需要用于基本醫(yī)療護理的醫(yī)療資源。人類挑戰(zhàn)試驗已能在中低收入國家成功進行[6-7]，需采用與高收入國家一樣的標準。

人類挑戰(zhàn)試驗的風險最小化非常重要，即使在高風險背景的情況下也如此。通過適當?shù)娘L險最小化措施，如仔細滴定病毒載量、早期診斷和最佳醫(yī)療護理，健康受試者可能很少面臨與試驗感染相關(guān)的額外風險。在650名COVID-19確診年輕人中，90%在3周后沒有癥狀，少數(shù)患者的癥狀在數(shù)月后消失。可見，年輕人患COVID-19嚴重疾病的風險很低[19]。新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗應只納入健康成年人。

3.5 嚴格試驗操作

除了所有臨床試驗的一般原則，人類挑戰(zhàn)試驗還有一些獨特而重要的操作方面。人類挑戰(zhàn)試驗應按照試驗方案在特殊設(shè)施中進行，這些試驗設(shè)施的設(shè)計和運行方式應能防止挑戰(zhàn)生物向試驗外的人或環(huán)境傳播，特別是當挑戰(zhàn)生物是轉(zhuǎn)基因生物或不是當?shù)靥赜械纳飼r。這些試驗設(shè)施應能夠在發(fā)起挑戰(zhàn)試驗后的適當時間點提供持續(xù)監(jiān)測和醫(yī)療護理，其運行方式可能需要允許糞便等所有廢物在排放前收集和凈化。安保和行政等所有工作人員可能需要穿戴適合的個人防護裝備，避免挑戰(zhàn)生物的致病性及其對環(huán)境潛在危害。但并非所有人類挑戰(zhàn)試驗都需要如此嚴格的操作，使用減毒型挑戰(zhàn)生物且野生型挑戰(zhàn)生物無論如何都可能存在于該地區(qū)時，可在門診環(huán)境中進行人類挑戰(zhàn)試驗或采用適當措施防止其傳播。

如果人類挑戰(zhàn)試驗的目的是確定挑戰(zhàn)生物潛在的傳播性，可能有必要確保未接種和接種疫苗的受試者居住在一起。在這種情況下，只有接種疫苗或未接種疫苗的受試者可能會受到挑戰(zhàn)，監(jiān)測未受到挑戰(zhàn)的受試者，以獲得通過與受到挑戰(zhàn)的受試者接觸而感染挑戰(zhàn)生物的證據(jù)，用于確定挑戰(zhàn)生物的傳播性。為了實現(xiàn)確定傳播性的試驗目標，即使挑戰(zhàn)生物被減毒，且當?shù)卮嬖谝吧蜕矬w，也有必要在室內(nèi)進行試驗。

3.6 倫理委員會審查

臨床試驗中的倫理原則包括受試者的風險最小化和獲益最大化。故意使受試者感染挑戰(zhàn)生物，人類挑戰(zhàn)試驗似乎與這一基本原則相矛盾。世界衛(wèi)生組織于2016年10月發(fā)布了《疫苗開發(fā)的人類挑戰(zhàn)試驗：監(jiān)管考慮》，這是考慮倫理原則應如何應用于人類挑戰(zhàn)試驗的一個最新模式。試驗的設(shè)計和實施應盡量減少受試者的風險，同時最大限度地提高獲益潛力。必須考慮到潛在的個人風險和獲益，以及潛在的社會風險和獲益，例如可能不存在的挑戰(zhàn)生物釋放到環(huán)境中?！逗諣栃粱浴访鞔_“所有涉及人類受試者的醫(yī)學研究項目在開展前，必須認真評估該研究對個人和群體造成的可預見的風險和負擔，并比較該研究為他們或其他受影響的個人或群體帶來的可預見的獲益?！比祟愄魬?zhàn)試驗必須由獨立的倫理委員會審查，徹底評估其風險受益比。研究者需要具備資格，確保符合當?shù)貒冶O(jiān)管機構(gòu)的要求和規(guī)定，還可能需要確保遵守國家轉(zhuǎn)基因生物管理機構(gòu)和/或地方生物安全委員會的規(guī)定。倫理委員會還必須堅持為衛(wèi)生保健工作者和研究者提供全面的防護設(shè)備。

3.7 嚴格知情同意

有人愿意而有人厭惡承擔人類挑戰(zhàn)試驗的風險，在人類挑戰(zhàn)試驗中，受試者幾乎沒有個人獲益，要求個人接受其風險的關(guān)鍵是知情同意的要素。健康成年人在充分了解情況和要承擔的風險時，即使這些風險可能遠大于最小風險，也可以表示同意。例如，感染挑戰(zhàn)生物將有一定發(fā)病率，疾病急性但可控可治愈，如嚴重腹瀉可通過補充液體和電解質(zhì)加以治療。如果受試者對挑戰(zhàn)生物引起的疾病具有免疫力，則可能有一些直接獲益，但在將來暴露于野生型病毒時，預先存在的免疫力可能是有害的。因此，在適當情況下，要求健康和知情的成年人同意參加人類挑戰(zhàn)試驗可能是合乎倫理的，無論他們是否會接受可能保護他們的試驗性疫苗或不會保護他們的安慰劑。但接受這種風險絕對要求以真正知情為基礎(chǔ)的同意。因此，兒童等弱勢群體參加人類挑戰(zhàn)試驗是不可接受的，因為受試者無法真正知情同意。但使用一種許可的減毒活疫苗作為挑戰(zhàn)生物的人類挑戰(zhàn)試驗，可納入弱勢群體。

在人類挑戰(zhàn)試驗中，需盡量降低受試者的風險，這要求研究者仔細考慮受試者是否需要致病，或致病程度如何。因此，試驗目的決定受試者是否接受挑戰(zhàn)生物及其載量以確定致病程度，在確保科學性時務(wù)必考慮受試者的風險應最小化，也應考慮支持監(jiān)管決策的試驗數(shù)據(jù)的可信度。

4 倫理標準

《疫苗開發(fā)的人類挑戰(zhàn)試驗：監(jiān)管考慮》中明確：人類挑戰(zhàn)試驗必須在給予真正知情同意的倫理框架內(nèi)進行，應充分考慮、謹慎實施和密切監(jiān)督。要獲得的知識應清楚地證明對人類整體的風險是合理的?！缎鹿诓《救祟愄魬?zhàn)試驗倫理可接受性的關(guān)鍵標準》[11]，包括強有力的科學依據(jù)、有利的風險獲益評估、咨詢和參與、試驗的協(xié)調(diào)、適當?shù)脑囼灥攸c和受試者選擇、知情同意、專家審查、監(jiān)測和監(jiān)督。還明確應在專門機構(gòu)進行新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗，隨時給予早期支持性治療，包括必要時的重癥護理。試驗涉及將健康受試者暴露于挑戰(zhàn)生物的高風險，面臨感染、疾病和后遺癥等高度不確定性；以及在突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間，公眾對試驗的信任尤其重要，應以最高的科學和倫理標準進行試驗[9]。人類挑戰(zhàn)試驗僅在數(shù)量有限的研究機構(gòu)和少數(shù)商業(yè)企業(yè)進行，并且需要臨床試驗基礎(chǔ)設(shè)施、訓練有素的研究者和具有明確納入和排除標準的試驗方案、嚴格的知情同意程序以及嚴格監(jiān)管[9]。

4.1 科學性

人類挑戰(zhàn)試驗的目的決定試驗的設(shè)計，針對同一種疾病的試驗設(shè)計也因試驗目的而異。為了確定適當療效的試驗設(shè)計，人類挑戰(zhàn)試驗可能需要盡量模擬野生型疾病。在其他情況下，可考慮使用減毒挑戰(zhàn)生物，如寄生蟲血癥、病毒血癥等早期跡象客觀地表明疾病的發(fā)生。這些早期跡象明確可以開始治療，并使用試驗方案預先規(guī)定的標準治療，以防止疾病真正發(fā)生。試驗方案必須規(guī)定納入和排除標準，以便只包括屬于低風險群體的受試者。

人類挑戰(zhàn)試驗能正面或負面地預測疫苗的有用性。無論試驗目的是為許可證頒發(fā)者(申辦者)提供支持性證據(jù)，還是幫助告知和設(shè)計傳統(tǒng)的療效試驗或疫苗設(shè)計，人類挑戰(zhàn)試驗可能有助于監(jiān)管機構(gòu)作出允許臨床試驗或許可證頒發(fā)決定的證據(jù)優(yōu)勢。因此，試驗目的影響設(shè)計，進而影響監(jiān)管機構(gòu)根據(jù)試驗結(jié)果作出的結(jié)論和決定。

4.2 風險最小化

應考慮對公眾健康和受試者的潛在獲益，受試者的風險和不確定性，以及研究者和更廣泛的社區(qū)等第三方風險。只要國際上和所在社區(qū)接受這些試驗，才可以預期加速或改進疫苗的開發(fā)。低毒力冠狀病毒株和大流行性流感病毒H1N1等挑戰(zhàn)生物的人類挑戰(zhàn)試驗通常具有良好的安全性記錄[20-21]，像流感人類挑戰(zhàn)試驗受試者中的心肌炎等嚴重危害的病例很少[20]。

新冠病毒疫苗人類挑戰(zhàn)試驗的受試者面臨三個主要風險，即候選疫苗的副作用、感染COVID-19和疫苗增強的COVID-19。安慰劑組不會出現(xiàn)候選疫苗的副作用或疫苗增強的COVID-19，因為受試者不會接受候選疫苗。安慰劑組受試者將被感染新冠病毒，很有可能發(fā)展成某種形式的COVID-19。因此，受試者風險應最小化，并通過嚴格的感染控制措施來限制和減少第三方風險。

①受試者風險。

新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗的受試者可能面臨與被挑戰(zhàn)生物感染的風險，還面臨試驗性疫苗或其他干預措施的風險。應盡量減少此類風險，如，健康年輕受試者逐個參加第一階段的載量爬坡試驗，并提供高質(zhì)量的重癥監(jiān)護等醫(yī)療護理。

盡管許多感染新冠病毒的年輕人沒有癥狀，但有些感染會導致更嚴重癥狀。盡管這些風險可能高于許多現(xiàn)代人類挑戰(zhàn)試驗的風險，如果新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗具有相當大的預期獲益，不會導致比被感染的背景風險還高，且受試者有長期隨訪和試驗相關(guān)損害的合理賠償，認為這些風險是可接受的。因此，即使在缺乏有效治療的情況下，新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗在倫理上可能是可以接受的，特別是當受試者已面臨很高的背景感染概率時。使用與野生型病毒株獲得同樣有用數(shù)據(jù)的減毒病毒株，以及使用經(jīng)證實的特異性治療(如已開發(fā))均可進一步降低受試者的風險，但開發(fā)減毒病毒株或特異性治療可能需要很長的時間，不利于通過人類挑戰(zhàn)試驗以加速疫苗開發(fā)。

②背景風險。

人類挑戰(zhàn)試驗還要考慮潛在受試者面臨的感染背景風險。在流行病期間極有可能自然感染挑戰(zhàn)生物的個人，如在某些情況下的衛(wèi)生保健工作者，可能比一般人群參加人類挑戰(zhàn)試驗面臨的有關(guān)風險增加較小。倫理委員會批準的人類挑戰(zhàn)試驗越來越多地在流行地區(qū)進行。潛在受試者面臨感染的背景風險對于人類挑戰(zhàn)試驗(包括在大流行期間)的風險，在倫理上更易被接受。背景風險的存在被認為是有利于早期黃熱病挑戰(zhàn)試驗、擬議寨卡病毒挑戰(zhàn)試驗[5]以及更普遍的流行環(huán)境中的人類挑戰(zhàn)試驗的倫理可接受性的一個考慮因素。

但背景風險對評估試驗風險的貢獻是有爭議的。感染背景風險有時是由于不公正造成的，如貧困或政策失誤導致感染的可能性增加，比如沒有為衛(wèi)生保健工作者提供足夠的個人防護裝備。在背景風險較高的地區(qū)，盡管參加人類挑戰(zhàn)試驗的邊際風險可能較低，但被感染的風險可能較高。COVID-19給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來巨大壓力，因此在其大流行期間，人類挑戰(zhàn)試驗可能不可行或不合適，至少稀缺的醫(yī)療資源需要優(yōu)先用于醫(yī)療護理。因此，人類挑戰(zhàn)試驗的最佳時機和地點的選擇至關(guān)重要。

③第三方風險。

在人類挑戰(zhàn)試驗的倫理評估中，第三方風險的可能性也是一個關(guān)鍵的考慮因素。如果使用高風險菌株，公共衛(wèi)生法可能要求采取嚴格的感染控制措施，包括研究者嚴格使用防護裝備和在試驗的傳染期內(nèi)隔離受試者，即使受試者有選擇退出試驗的權(quán)利。低風險菌株有時也需要嚴格的感染控制，因為可能發(fā)生突變而引發(fā)更高的風險，且某些當?shù)厣鐓^(qū)甚至可能不接受低的第三方風險。

4.3 獲益最大化

雖然必須有預期獲益以評估向受試者施加風險是合理的，但人類挑戰(zhàn)試驗的獲益并非主要針對受試者。獲益最大化是倫理需考慮的重要內(nèi)容，特別是人類挑戰(zhàn)試驗有意感染受試者，目前COVID-19尚無有效治療方法。

①受試者潛在獲益。

人類挑戰(zhàn)試驗是非治療性試驗，健康受試者很難直接從中獲益，但有時可能受試者有獲益。盡管對受試者的經(jīng)濟補償在倫理上可能是適當?shù)?，但?jīng)濟補償不是獲益，無法用于抵消風險[9]。在人類挑戰(zhàn)試驗中感染新冠病毒的潛在獲益包括受試者暴露于較低的與感染相關(guān)的風險，而不是在早期診斷、醫(yī)療護理等感染社區(qū)以及在高背景風險的情況下，獲得對未來感染的免疫力[18]。如果受試者接受了經(jīng)證明有效的試驗性疫苗，也可能獲益。受試者的免疫力，無論是挑戰(zhàn)感染還是試驗性疫苗產(chǎn)生的免疫力，也可能使第三方獲益，特別是以衛(wèi)生保健工作者為受試者，因為這種免疫力可能會防止衛(wèi)生保健工作者在試驗結(jié)束后被感染并隨后感染他人。

②社會獲益。

人類挑戰(zhàn)試驗的倫理可接受性是基于對社會和受試者的風險與獲益比是否合理。對公共衛(wèi)生的重要潛在獲益包括加速疫苗開發(fā)、開發(fā)更有效的疫苗以及改進可為公共衛(wèi)生實踐提供信息的相關(guān)科學知識，如關(guān)于保護相關(guān)因素或無癥狀個體傳播風險的結(jié)果。因此，整體試驗設(shè)計時也應考慮風險獲益比[9]，并與其他試驗設(shè)計進行比較，根據(jù)估計的疫苗有效性等結(jié)果對相關(guān)人群的普適性進行評估。使用低風險(如減毒)挑戰(zhàn)生物可降低受試者的風險，但可能需要延長研制毒株的時間，并與選擇和大流行毒株很相似毒株的需求相沖突，以便產(chǎn)生與公共衛(wèi)生優(yōu)先事項更相關(guān)的疫苗有效性等結(jié)果。

選擇患嚴重疾病風險較低的健康年輕人作為受試者將降低受試者的風險，但產(chǎn)生的結(jié)果可能無法對60歲以上的老年人、共病患者等高患病風險個體的疫苗效力進行可靠的估計。如果隨后批準使用此新冠病毒疫苗，這種策略至少使低風險個體的有效疫苗接種可間接保護高風險個體[10]。

4.4 公眾參與

在流行病和大流行期間的人類挑戰(zhàn)試驗有時會引發(fā)爭議，因為危機期間的社區(qū)對試驗的信任度較低[16]。因此，應以特別高的科學和倫理標準開展人類挑戰(zhàn)試驗，保護受試者安全和權(quán)益，維護公眾對試驗的信任。公眾參與有助于評估人類挑戰(zhàn)試驗在當?shù)氐目山邮苄裕ㄟ^回應社區(qū)關(guān)注的任何問題來最大限度地提高透明度，并闡明試驗對社區(qū)的潛在影響。因此，在規(guī)劃和設(shè)計人類挑戰(zhàn)試驗時，公眾應盡早參與，根據(jù)迅速演變的大流行有效地參與，并在試驗期間和之后繼續(xù)參與。公眾參與的活動應包括科學家、倫理學家、潛在受試者和社區(qū)代表之間的對話。此外，與科學機構(gòu)、決策機構(gòu)等的國際協(xié)商也很重要。

為提高透明度和公眾可接受性，應高度重視人類挑戰(zhàn)試驗的社區(qū)輿論和承諾。但倫理委員會應非常謹慎對待這種做法，因為倫理委員會被視為科學與社會之間的中介機構(gòu)，必須把重點放在人類挑戰(zhàn)試驗對健康受試者的保護上。在大流行危機的背景下，公眾壓力并不總是經(jīng)過深思熟慮的倫理決策的最佳指南。公眾多數(shù)意見對社會話語很重要，但不足以作為倫理委員會支持人類挑戰(zhàn)試驗的理由。

4.5 獨立的倫理委員會審查

對社會的巨大潛在獲益和對受試者、第三方的巨大潛在風險之間的差異使得對新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗的倫理審查極具挑戰(zhàn)性。《赫爾辛基宣言》(2013年)，《臨床研究的一般考慮》(ICH-E8，1998年)，《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準則》(2016年)，以及機構(gòu)標準或國家標準等規(guī)章，倫理委員會將不得不決定是否不同意新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗的申請，或是否可以制定特殊要求，根據(jù)這些要求可以以合乎倫理的方式進行試驗。倫理委員會審查人類挑戰(zhàn)試驗的要點包括降低風險、納入低風險受試者、具體的知情同意過程和避免高額的經(jīng)濟補償誘惑。

在高收入國家開展新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗，并配備高質(zhì)量的住院醫(yī)療設(shè)施，可減少過度經(jīng)濟補償?shù)恼T惑。住院期間花費時間的經(jīng)濟補償不應超過損失工作時間的收入范圍[17]。鑒于風險的不確定性，必須排除高額經(jīng)濟補償，否則易受傷害的受試者會為高額經(jīng)濟補償而冒風險。試驗過程中發(fā)生損害的賠償必須適用于所有受試者。

試驗設(shè)計時可采用兩種降低人類挑戰(zhàn)試驗風險的主要方法。第一，可以研制出新冠病毒的減毒、弱毒株并用于人類挑戰(zhàn)試驗。第二，人類挑戰(zhàn)試驗受試者可能感染低載量病毒。受試者可能接觸到如此小載量的病毒，以至于不太可能發(fā)病或只出現(xiàn)輕微癥狀，如流感人類挑戰(zhàn)試驗證實的結(jié)果[21]。世界衛(wèi)生組織建議，第一階段的載量爬坡試驗，受試者應一個接一個地參加病毒載量的仔細滴定[11]。為將風險降至最低，需密切監(jiān)測第一階段受試者的病毒載量和相關(guān)癥狀。隨后的受試者僅在充分相信先前受試者的感染會逐漸消退且沒有意外或不可接受的不良事件時才能繼續(xù)參加試驗。只有更多地了解病毒感染的病理生理學，才有可能更合理地進行試驗。

4.6 嚴格知情同意

受試者應獲得一份非常詳細描述風險的知情同意書，描述要完全符合當前的科學知識。目前應包括COVID-19的長期影響尚不清楚；COVID-19可能是致命的；受試者需要充分披露病史，以確定他們的風險暴露；受試者在住院時可能無法立即退出試驗。要證明潛在的受試者充分理解以上內(nèi)容，需對受試者實施理解測試。

《紐倫堡法典》假設(shè)，當研究者自己作為受試者時，高風險試驗可能更容易被接受。這一建議曾被呼吁為早期黃熱病試驗辯護而引起爭議，部分原因是研究者可能會感到被迫參加試驗的壓力。但研究者自己愿意接受挑戰(zhàn)感染的風險不是將其他受試者暴露于更高風險的理由。在任何情況下，只要所有受試者獲得充分的知情同意，且符合其他倫理標準，高風險人類挑戰(zhàn)試驗可能是合理的，無論是否納入自我試驗的研究者作為受試者。

4.7 嚴格監(jiān)管

人類挑戰(zhàn)試驗所需的條件取決于試驗哪種挑戰(zhàn)生物，因此其監(jiān)管框架非常重要。美國法規(guī)并無特殊要求，但有許多由不同監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的相關(guān)指導文件[14]。最突出的指南是疾病控制中心發(fā)布的有關(guān)感染控制的指南，因為人類挑戰(zhàn)試驗的大多數(shù)挑戰(zhàn)生物是傳染性生物。在一些國家，挑戰(zhàn)生物預計將以與疫苗相同的方式進行監(jiān)管，并預計將根據(jù)臨床試驗規(guī)范批準試驗，以及是否在同一臨床試驗方案中使用試驗性疫苗。例如，在疫苗試驗中使用挑戰(zhàn)生物之前，通過人類挑戰(zhàn)試驗滴定挑戰(zhàn)生物的載量，了解給予挑戰(zhàn)生物的適當載量，描述挑戰(zhàn)生物預期的癥狀、動力學、脫落和傳播性。被滴定的挑戰(zhàn)生物載量通常以誘導相對較高的發(fā)病率，同時限制發(fā)生嚴重疾病。依據(jù)相關(guān)法規(guī)開展臨床試驗的情況下，監(jiān)管要求應明確包括將使用的挑戰(zhàn)生物的質(zhì)量，因為臨床試驗法規(guī)或要求可能適用。挑戰(zhàn)生物在許多國家不屬于藥品，因此，人類挑戰(zhàn)試驗不在國家監(jiān)管機構(gòu)的審查和授權(quán)范圍內(nèi)。在這種情況下，監(jiān)管對挑戰(zhàn)生物的質(zhì)量并無明確要求。

應該理解挑戰(zhàn)生物不會具有預期安全的候選疫苗的“安全性”。建立挑戰(zhàn)模型的理想挑戰(zhàn)生物也應符合進行疫苗臨床試驗的相同要求，即臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，其質(zhì)量應該與同一臨床試驗階段的候選疫苗相當[8]。如果不存在監(jiān)管框架，各國要為人類挑戰(zhàn)試驗建立適當?shù)膫惱砗捅O(jiān)管框架。在開展人類挑戰(zhàn)試驗的國家，可能沒有監(jiān)管框架來公布這些要求。申辦者、研究者和其他人員應根據(jù)相關(guān)國家監(jiān)管機構(gòu)確定，當不存在明確規(guī)定時，以及當人類挑戰(zhàn)試驗旨在支持候選疫苗的開發(fā)，而申辦者希望最終獲得上市許可，國家監(jiān)管機構(gòu)可能有具體的相關(guān)監(jiān)管要求。

2014年至今，國際生物標準化聯(lián)盟(IABS)就人類挑戰(zhàn)試驗的各個方面定期組織了磋商，其中兩次磋商專門討論試驗在疫苗開發(fā)中的應用、機會、途徑和挑戰(zhàn)，以及如何制定挑戰(zhàn)生物的生產(chǎn)指南，使其符合質(zhì)量、安全性、一致性和再現(xiàn)性的最高標準。為促進監(jiān)管機構(gòu)制定此類指南，目前正在Wellcome Trust和HIC-VAC的支持下編制挑戰(zhàn)生物的生產(chǎn)指南，預計將于2021年編制完成。疫苗臨床評估的所有原則都應適用人類挑戰(zhàn)試驗，包括國家監(jiān)管機構(gòu)和倫理委員會的批準，以及符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。

5 小結(jié)

用一種沒有治療方法的潛在致命挑戰(zhàn)生物感染健康人可能是不倫理的。人類挑戰(zhàn)試驗有意使健康受試者暴露于危險的挑戰(zhàn)生物中，大部分獲益都針對整個社會，對受試者的獲益極少。有人認為新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗由于多款疫苗已上市而沒有必要，應暫停進行，直到以后可以安全開展。為全面遏制全球COVID-19流行，即使有了一定數(shù)量的疫苗，尋找新的疫苗和治療方法仍非常有必要。人類挑戰(zhàn)試驗具有在受控環(huán)境中直接在人類試驗潛在候選疫苗的額外優(yōu)勢，可更快地確定在動物實驗中顯示出希望的候選疫苗的有效性，比常規(guī)臨床試驗的受試者少得多、時間短得多、成本更低。有助于篩選潛在的第二代和第三代候選疫苗，可大大降低將候選疫苗從臨床前帶入I期臨床試驗的速度，并將最有希望的候選物轉(zhuǎn)移到更大規(guī)模的現(xiàn)場試驗中。人類挑戰(zhàn)試驗在倫理上是敏感的，必須精心設(shè)計和實施，應以最高的科學和倫理標準開展新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗，使風險最小化和獲益最大化，維護公眾對試驗的信任[10]。