早期復(fù)極綜合征患者臨床特征分析

張中和 陳甘瀟 陳秀 胡丹 夏豪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科及心血管病研究所 湖北省心臟重點(diǎn)實驗室，湖北 武漢 430060)

1936年，Shipley和Hallaran在人群中首次發(fā)現(xiàn)早期ST段抬高的現(xiàn)象，1951年，Grant在矢量心電圖研究中首次使用“早期復(fù)極(early repolarization，ER)”這一術(shù)語[1]。ER是指在12導(dǎo)聯(lián)心電圖下側(cè)壁出現(xiàn)≥2個相鄰導(dǎo)聯(lián)J波(QRS波群終末切跡或頓挫)頂點(diǎn)振幅≥0.1 mV。在過去的幾十年里，ER被認(rèn)為是一種良性表現(xiàn)，在人群中的出現(xiàn)率波動在1%～24%，尤以男性和年輕運(yùn)動員多見[2-3]。直到2008年，Ha?ssaguerre等[4]發(fā)現(xiàn)特發(fā)性室性心動過速患者中出現(xiàn)ER比例顯著高于普通人群，隨后大量研究表明，在人群中ER與全因死亡、心源性死亡及心律失常性死亡相關(guān)。早期復(fù)極綜合征(early repolarization syndrome，ERS)是指在有ER心電圖的基礎(chǔ)上伴有心搏驟停幸存史或室性心動過速(室速)/心室顫動史的患者，具有極高的猝死風(fēng)險，現(xiàn)通過研究ERS患者的臨床和心電圖特征，為ERS患者的管理及研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象與一般資料

選取于2000年1月—2018年12月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的ERS患者66例，ER心電圖：在12導(dǎo)聯(lián)心電圖下側(cè)壁出現(xiàn)≥2個相鄰導(dǎo)聯(lián)J波(QRS波群終末切跡或頓挫)頂點(diǎn)振幅≥0.1 mV[4-5]，ERS診斷標(biāo)準(zhǔn)：記錄到ER心電圖，并伴有心搏驟停幸存史或有室速或心室顫動等惡性心律失常[3]。所有患者需排除ST段抬高心肌梗死、心包疾病、體溫過低、電解質(zhì)紊亂(高鉀和低鈣等)、致心律失常型右心室心肌病等心臟結(jié)構(gòu)異常等其他原因。ERS分為側(cè)壁(1型)、下側(cè)壁(2型)和下側(cè)壁+前壁或右胸導(dǎo)聯(lián)(3型)[3]。水平或下斜型ST段抬高定義為：J波終點(diǎn)后100 ms處ST段幅度≤J波終點(diǎn)處幅度；上升型ST段抬高定義為：J波終點(diǎn)后100 ms處ST段幅度>J波終點(diǎn)處幅度[6]。在心電圖中不同導(dǎo)聯(lián)同時出現(xiàn)水平或下斜型和上升型ST段抬高時將其歸于水平或下斜型ST段抬高。兒童定義為年齡<18歲。收集患者一般臨床資料：年齡、性別、暈厥、伴隨癥狀(心悸等)、家族史(三代以內(nèi)直系親屬年齡≤45歲的心臟性猝死史)、用藥史、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)植入史和心電圖等，有2例患者因心電圖缺失被排除，共納入64例患者。

1.2 心電圖測量

所有研究對象在安靜狀態(tài)下休息5～10 min后行標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖，測量各個心電圖參數(shù)，包括：心率、QRS波群時限、P波時限、PR間期、QT間期、T波峰-末間期(Tpeak-Tend interval，Tp-e間期)，以上參數(shù)均在Ⅱ或V5導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行測量。QTc間期由Bazett方法校正得到，測量Tp-e間期時，排除T波振幅<0.1 mV的導(dǎo)聯(lián)。

1.3 數(shù)據(jù)分析

本研究統(tǒng)計分析采用SPSS統(tǒng)計軟件26.0版本(Statistical Product and Service Solutions，version 26.0，IBM公司，紐約州，美國)。連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，通過Shapiro-Wilk方法對連續(xù)性變量判斷數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)性，對于符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗進(jìn)行兩組比較，對于非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney檢驗進(jìn)行兩組比較。分類資料以頻數(shù)(百分比)描述，χ2檢驗或Fisher精確檢驗用于分類資料的差異檢驗；采用單因素邏輯回歸分析在J波振幅≥0.2 mV與J波振幅<0.2 mV的患者中出現(xiàn)ERS 3型的OR及95%CI進(jìn)行計算，并采用校正年齡、性別和心率的模型進(jìn)行多因素邏輯回歸分析。所有數(shù)據(jù)分析均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05則認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ERS患者的一般臨床特征

ERS患者64例(典型心電圖見圖1)，平均發(fā)病年齡(31.6±14.0)歲，最小發(fā)病年齡13歲，最大發(fā)病年齡64歲，其中男性55例(85.9%)，15例(23.4%)患者有家族史，心動過緩患者26例(40.6%)，7例(10.9%)伴有心房顫動(房顫)，暈厥29例(45.3%)，23例(35.9%)行ICD植入術(shù)，5例(7.8%)使用奎尼丁，J波振幅≥0.2 mV的患者48例(75%)，水平或下斜型ST段抬高40例(62.5%)。ERS 1型7例(10.9%)，ERS 2型19例(29.7%)，ERS 3型38例(59.4%)(見表1)。

表1 ERS研究人群臨床和心電圖特征

圖1 典型ER心電圖

2.2 ERS 1型和ERS 2型與ERS 3型臨床特征比較

ERS 3型有極高的發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險，常與室速電風(fēng)暴密切相關(guān)。將ERS 1型和ERS 2型合并與ERS 3型進(jìn)行比較。與ERS 1/2型患者相比，ERS 3型患者傾向于有更多的男性(92.1% vs 76.9%，P=0.142)，更多伴有暈厥(52.6% vs 34.6%，P=0.155)，較少伴有房顫(5.3% vs 19.2%，P=0.11)，較長的PR間期[(179.0±38.3)ms vs(166.1±39.8)ms，P=0.061](見表2)。ERS 3型患者中最大J波振幅顯著高于ERS 1/2型患者(0.33±0.19 vs 0.22±0.16，P=0.009)，同時J波振幅≥0.2 mV的患者比例顯著高于ERS 1/2型患者(92.1% vs 50.0%，P<0.000 1)(見表2和圖2)，單因素邏輯回歸提示J波振幅≥0.2 mV是患者出現(xiàn)ERS 3型的危險因素(OR11.667，P=0.001)，在矯正年齡、性別和心率后，J波振幅≥0.2 mV依然是患者出現(xiàn)ERS 3型的危險因素(OR15.102，P=0.001)(見表3)。

表2 ERS 1/2型與ERS 3型臨床特征比較

表3 J波振幅≥0.2 mV與ERS 3型邏輯回歸分析

圖2 ERS 1/2型和ERS 3型患者最大J波振幅及J波振幅≥0.2 mV的比例比較

2.3 ERS患者的性別差異比較

與女性相比，男性患者傾向于伴有更多的家族史(27.3%vs 0%，P=0.101)，較短的QTc間期[(391.8±26.0)ms vs(407.8±23.6)ms，P=0.09]。發(fā)病年齡、暈厥、房顫、水平或下斜型ST段抬高、心率、PR間期和QRS波群時限等在男性和女性中未見差異(見表4)。

表4 男性和女性ERS臨床特征比較

2.4 ERS患者中兒童和成人差異比較

與兒童相比，成人中傾向于J波振幅≥0.2 mV比例較高(78.6% vs 50.0%，P=0.099)和較短的QTc間期[(391.9±23.4)ms vs(409.6±38.6)ms，P=0.071]。成人中男性比例顯著高于兒童(91.1% vs 50.0%，P=0.01)，而成年人中房顫比例顯著低于兒童(7.1% vs 37.5%，P=0.036)。暈厥、家族史、水平或下斜型ST段抬高、心率、PR間期和QRS波群時限等在成人和兒童中未見差異(見表5)。

表5 兒童和成人ERS臨床特征比較

3 討論

本研究中ERS患者的平均發(fā)病年齡為(31.6±14.0)歲，其中男性占85.9%。既往研究顯示，ERS患者中男性為74.1%～92.0%，平均發(fā)病年齡30～42歲[2，6-9]，本研究中男性比例和平均發(fā)病年齡與之相符。但在兒童中，男性約占50%，顯著低于成人中男性比例(91.1%)。在Voskoboinik等[7]ERS的單中心研究中，兒童患者中男性同樣約占50%，McCorquodale等[10]研究顯示在平均年齡7.3歲的77例ER患者中，男性約占47%。Sager等[11]研究指出，在8～12歲的121例ER患者中，男性約占59%，而在21～25歲的123例ER患者中，男性約占72%，同時此研究發(fā)現(xiàn)，8～12歲的兒童中男性和女性出現(xiàn)ER比例相似(16%vs 18%)，但在21～25歲的青年中，男性出現(xiàn)ER比例顯著高于女性(25%vs 9%)。Brugada綜合征(Brugada syndrome，BrS)與ERS組成J波綜合征，有許多相似之處，BrS以男性患者為主，最近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)在262例平均年齡為(12.1±5.5)歲的BrS患者中，男性比例約占53.8%[12]。上述研究提示性激素可能與ER/ERS兒童和成人中的性別差異有關(guān)。ERS的病理生理機(jī)制尚未完全理解，但有更多的證據(jù)支持復(fù)極化假說：相對于心內(nèi)膜，心外膜在動作電位1相時表現(xiàn)為更為明顯的切跡，造成跨室壁的電壓梯度，在心電圖上表現(xiàn)為J點(diǎn)抬高。心外膜較心內(nèi)膜有更多的Ito通道，是跨室壁電壓梯度形成的主要離子機(jī)制，同時ICa-L、IK-ATP和INa等也參與心內(nèi)外膜跨室壁電壓梯度的形成[13]。在心外膜，男性比女性有更多的Ito通道，同時雌激素可抑制Ito通道的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)[14]，Junttila等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在有ER的男性中，其睪酮水平較無ER的男性明顯升高，睪酮可增強(qiáng)Ito和IKs電流，抑制ICa-L電流，導(dǎo)致心內(nèi)外膜間跨壁電壓梯度形成，進(jìn)而產(chǎn)生J點(diǎn)上抬和ST段抬高[16]。從青春期起性激素水平開始升高，性激素可能通過以上機(jī)制導(dǎo)致成人ER/ERS中男性比例顯著增高，而在兒童患者中無差異。

在筆者的研究中，兒童患者的平均年齡為(14.8±1.5)歲，最小年齡為13歲，這與BrS顯著不同，BrS兒童患者中有很大一部分其發(fā)病年齡在青春期前。在最初的關(guān)于BrS的報道中的3位兒童患者年齡為2歲、2歲和8歲，Probst等[17]研究顯示BrS兒童患者中，有76.7%(23/30)年齡≤12歲，Chockalingam等[18]指出在33例BrS兒童患者中其中位年齡為4.8歲。既往ERS的研究與筆者的結(jié)果一致，幾乎無年齡≤12歲的兒童患者[7-9]。這進(jìn)一步提示ERS的發(fā)病與性激素緊密相關(guān)，這也可能與ER的頻率依賴性有關(guān)，ER在心率慢時更容易在心電圖上出現(xiàn)，但在小齡兒童中心率相對較快，使得診斷ERS很困難(即使出現(xiàn)相關(guān)癥狀)。

本研究中有7例(10.9%)ERS患者合并房顫，高于普通人群中房顫的發(fā)生率(1%～2%)。Hwang等[19]的研究中有15%的ERS患者合并房顫，Kamakura等[6]的研究中ERS合并房顫的患者占22%。同時最近有研究指出，在孤立性房顫患者中出現(xiàn)ER的比例顯著高于普通人群[20]，這提示ER增加房顫發(fā)生的易感性。編碼Na+、Ka+、Ca2+通道的致病基因突變(SCN10A、KCNJ8和CACNA1C等)已在ERS患者中被發(fā)現(xiàn)。這些離子通道同時表達(dá)于心室和心房，因此可能導(dǎo)致心房復(fù)極異常。有趣的是，在房顫患者中也發(fā)現(xiàn)了這些致病性基因突變，這可能是導(dǎo)致ER患者中房顫發(fā)生率高于普通人群的基因?qū)W基礎(chǔ)[20]。筆者研究發(fā)現(xiàn)兒童ERS患者中房顫發(fā)生率顯著高于成人，據(jù)筆者所知未見相關(guān)報道。有研究指出房顫與猝死密切相關(guān)，一項薈萃分析顯示房顫增加猝死風(fēng)險(OR1.88)，房顫導(dǎo)致心室的不規(guī)則激活，RR間期顯著變化，出現(xiàn)短-長-短周期現(xiàn)象，易出現(xiàn)R-on-T進(jìn)而發(fā)生室速或心室顫動，在ERS患者中其惡性心律失常事件常由短-長-短周期所誘發(fā)[21]，所以兒童患者中較高的房顫發(fā)生率可能意味著其更易發(fā)生惡性心律失常，這需隨訪來進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)ERS患者中23.4%有家族史，其中男性伴有家族史比例趨向高于女性(27.3% vs 0.0%，P=0.101)，既往研究中有2%～35%ERS患者有家族史，但無關(guān)于在ERS患者中家族史在性別中的差異報道[2，6-9]。本研究中發(fā)病年齡、暈厥史、是否合并房顫、心率、PR間期和QRS波群時限等在男性和女性中均未見明顯差異，提示在ERS患者中男性與女性有相似的臨床特征。這與BrS患者不同，在BrS患者中其臨床特征在男性和女性中存在明顯差異。與男性相比，女性伴有更多家族史、更少的1型Brugada心電圖、更少的程序性電刺激誘發(fā)的惡性心律失常和更短的QRS波群時限[14]。

Antzelevitch等[22]將ERS分為3種類型，ERS 3型其J波出現(xiàn)于下側(cè)壁+前壁，是ERS中最危險的一型，與室速電風(fēng)暴密切相關(guān)。與ERS 1/2型相比，ERS 3型患者中有更高的最大J波振幅(0.33±0.19 vs 0.22±0.16，P=0.009)，同時J波振幅≥0.2 mV的比例更多(92.1% vs 50.0%，P<0.000 1)，在邏輯回歸分析中發(fā)現(xiàn)，J波振幅≥0.2 mV是患者出現(xiàn)ERS 3型的危險因素(OR15.102，95%CI3.159～72.201，P=0.001)。筆者的發(fā)現(xiàn)與既往研究結(jié)果一致：在一項含41例ERS患者的研究中，發(fā)生室速電風(fēng)暴患者的J波振幅顯著高于未發(fā)生的患者[23]。Roten等[24]報道在388例ER患者中，出現(xiàn)室速的患者其最大J波振幅顯著高于無癥狀的患者。在一項平均隨訪時間為30年的前瞻性研究中，下壁J波振幅≥0.2 mV顯著增加患者心源性死亡(OR2.98)及心律失常性死亡風(fēng)險(OR2.92)[5]，Wu等[25]薈萃分析同樣指出下壁J波振幅≥0.2 mV將顯著增加全因死亡(OR1.54)、心源性死亡(OR2.98)及心律失常死亡風(fēng)險(OR3.02)。同時也有研究指出J波振幅≥0.2 mV并不增加心源性死亡風(fēng)險，但更多證據(jù)支持更高J波振幅表示更高的風(fēng)險。如上文所述，由于心外膜較心內(nèi)膜有更明顯的動作電位1相切跡，導(dǎo)致跨室壁的電壓梯度出現(xiàn)，在心電圖上表現(xiàn)為J波，更高的J波代表著更強(qiáng)的跨室壁的電壓梯度，同時不可避免地造成心室復(fù)極離散度增加，這將更易發(fā)生2相折返，進(jìn)而發(fā)生惡性心律失常事件。

綜上所述，ERS患者中以男性為主，在兒童中男性與女性比例相當(dāng)，且以青少年為主，性激素在ERS中可能發(fā)揮重要作用；ERS男性與女性患者有相似的臨床特點(diǎn)；此外高J波振幅患者可能有更高發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險。

4 限制與不足

本研究為小樣本和回顧性研究，較小的樣本量可能限制對結(jié)果的解釋，需更大樣本量的研究來證實這些結(jié)果。J波呈動態(tài)性變化，研究中未動態(tài)性監(jiān)測患者的心電圖變化，可能造成偏倚。ERS是受遺傳和環(huán)境等因素共同影響，在本研究中無基因型與表型相關(guān)性分析。