β1和M2受體自身抗體與心房顫動

帥壯 魏婷 唐鍇 鄒璐蔚 李宗宇 王玉兵 呂湛

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000)

心房顫動(房顫)是臨床常見的心律失常，隨著人口老齡化，房顫的發(fā)病率逐漸升高，預計到2050年，亞洲房顫患者將達7 200萬，其中可能有約290萬人發(fā)生房顫相關性卒中[1]，因此，深入研究房顫的發(fā)生機制，進一步探索更有效的治療方案，并評估其射頻導管消融術后的復發(fā)風險尤為重要。目前認為房顫的發(fā)生與以下病理生理和解剖改變密切相關[2-4]：(1)心房電重構：包括L型Ca2+電流、各種K+電流的調節(jié)和細胞縫隙連接功能的異常；(2)結構重構：包括心房組織特性、大小和超微結構的改變；(3)自主神經功能異常：包括心臟內在神經系統(tǒng)和外在神經系統(tǒng)的活動及支配區(qū)域的異常。然而，仍有一部分房顫患者的發(fā)病機制不能用上述機制解釋，被歸于特發(fā)性房顫。近年來，有研究發(fā)現，β1受體自身抗體(β1-adrenergic receptor autoantibody，β1R-AAb)和M2受體自身抗體(M2-muscarinic receptor autoantibody，M2R-AAb)與房顫的發(fā)生和發(fā)展以及射頻導管消融術后的復發(fā)風險密切相關[5-6]。

1 β1R-AAb和M2R-AAb與房顫的發(fā)生

許多與自身免疫相關的疾病如1型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病和炎性腸病等，可通過自主神經損害、炎癥和氧化應激等引起繼發(fā)性心臟損害，導致房顫的發(fā)生[7]，這提示自身免疫可能與房顫的發(fā)生有關，而β1R-AAb和M2R-AAb的發(fā)現，則進一步表明自身免疫的異?？赡苤苯訁⑴c了房顫的發(fā)生。

1.1 β1R-AAb和M2R-AAb與自主神經功能異常

心臟自主神經系統(tǒng)包括內在神經系統(tǒng)和外在神經系統(tǒng)，內在神經系統(tǒng)主要由心外膜神經叢、脂肪墊和連接它們的相關神經纖維組成，外在神經系統(tǒng)包括交感神經和副交感神經(主要是迷走神經)，其在正常心律的調控中起著重要作用，任一組成部分的異?；蚨咧g的不協(xié)調，均可導致房顫的發(fā)生[3，8-9]。β1腎上腺受體和M2毒蕈堿受體是交感神經和迷走神經相應的受體，因此，β1R-AAb和M2R-AAb的存在，可能通過影響自主神經的活動增加房顫的易感性。

研究發(fā)現,M2R-AAb陽性的房顫患者，其心房組織中M2受體表達增加[10]，且M2受體在左心房組織中表達的上調較右心房更明顯[11]，受體的這種不均衡分布可使迷走神經興奮后心房有效不應期離散度增加，導致心房內折返環(huán)形成，并誘發(fā)房顫。

房顫的發(fā)生常伴隨著交感神經和迷走神經的同步激活[12]，提示交感神經和迷走神經的同步激活可能是房顫發(fā)生的易感因素，Galloway等[13]發(fā)現，在患有毒性彌漫性甲狀腺腫的房顫患者中，β1R-AAb和M2R-AAb存在共存現象。Li等[14]在動物實驗中顯示，β1R-AAb、M2R-AAb和甲狀腺激素三者共存時，房顫的發(fā)生率較高。這些研究提示交感神經和迷走神經的同步激活現象與β1R-AAb和M2R-AAb的共存現象一致，揭示了自身抗體可能通過影響心臟自主神經參與房顫的發(fā)生。但甲狀腺激素在自身抗體誘導房顫發(fā)生的機制中扮演的角色尚不清楚，此外，目前尚無研究報道β1R-AAb和M2R-AAb陽性患者自主神經活動與正常人是否存在差異，因此，自身抗體通過影響心臟自主神經系統(tǒng)誘發(fā)房顫的獨立相關性還需更多的研究。

1.2 β1R-AAb和M2R-AAb與心房電重構

研究發(fā)現,M2R-AAb陽性兔的心房組織內乙酰膽堿敏感鉀通道(IK，ACh)的同源基因GIRK1和GIRK4 mRNA水平以及GIRK4蛋白水平均表達上調，提示M2R-AAb的存在可使IK，ACh增加，從而縮短心房動作電位時程和有效不應期[11，13-14]；而β1R-AAb與β1受體的結合，通過使環(huán)磷酸腺苷升高，增加L型Ca2+通道電流和外向延遲整流K+電流，誘導動作電位超極化，同樣縮短了心房動作電位時程和有效不應期，并增強動作電位早期后去極化和促進觸發(fā)活動的發(fā)生[13-18]，此外，心肌細胞內Ca2+的釋放增加，導致心肌細胞破壞、纖維化變性和電生理不穩(wěn)定，引起心房炎癥反應的發(fā)生，從而誘發(fā)房顫[19]。

另有研究發(fā)現，β1R-AAb陽性兔的左心房組織中參與橫向傳導的縫隙連接蛋白40亞基表達水平的增加，而以端對端分布為主的縫隙連接蛋白43亞基的減少，引起心房肌局部電活動的傳導不均勻，增加了房顫的易感性[20]。這些改變均導致心房電重構的發(fā)生，從而參與了房顫的發(fā)生和維持。

1.3 β1R-AAb和M2R-AAb與心房結構重構

Hong等[11]發(fā)現M2R-AAb陽性兔的心房組織明顯纖維化，Gurses等[21]通過延遲增強磁共振量化左心房心肌纖維化程度，分析M2R-AAb與左心房心肌纖維化的相關性，發(fā)現其抗體滴度與左心房心肌纖維化程度呈正相關。Ma等[10]研究發(fā)現，長期持續(xù)性房顫患者左心耳組織中轉化生長因子-β1和結締組織生長因子的表達與血清M2R-AAb水平正相關，說明M2R-AAb可能通過轉化生長因子-β1/Smad信號通路，上調結締組織生長因子的表達，促進Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白沉積，導致左心房心肌纖維化的發(fā)生。Shang等[18]的試驗發(fā)現陣發(fā)性房顫患者循環(huán)中Ⅲ型前膠原氨基端肽、Ⅰ型前膠原羧基端肽和半乳糖凝集素-3三種循環(huán)纖維化標志物與β1R-AAb水平呈正相關，提示高水平的β1R-AAb和房顫患者的左心房心肌纖維化密切相關。在動物實驗中發(fā)現，β1R-AAb通過激活β1受體/環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A信號通路和轉化生長因子-β1信號通路，并使p38絲裂原活化蛋白激酶和細胞外信號調節(jié)蛋白激酶1/2磷酸化等多種途徑促進心房組織膠原沉積[18，22]。心房重構可引起心房肌束間電傳導解偶聯，局部傳導障礙，造成傳導異質性的增加，并可形成小的折返環(huán)，參與房顫的發(fā)生和維持。

2 β1R-AAb和M2R-AAb與房顫術后的復發(fā)

射頻導管消融術目前被廣泛用于房顫的治療，但這一治療方法的復發(fā)率較高，導致這一現象的原因除與手術方式、術者經驗和患者心臟狀態(tài)有關外，是否有其他原因參與目前尚不完全清楚。以前的研究發(fā)現，左心房心肌纖維化程度與房顫術后的復發(fā)率明顯相關[6，21，23]，而β1R-AAb和M2R-AAb促進了心房電重構和纖維化的發(fā)生，因此，β1R-AAb和M2R-AAb的水平與房顫術后的復發(fā)率可能相關。

Zou等[23]對行環(huán)肺靜脈消融術的43例陣發(fā)性房顫患者和33例持續(xù)性房顫患者隨訪1年，發(fā)現術前M2R-AAb水平是環(huán)肺靜脈消融術后1年房顫復發(fā)的獨立預測因子。同樣，Yalcin等[6]通過對80例行射頻導管消融術的陣發(fā)性房顫患者隨訪1年，也得出類似結論，發(fā)現只有M2R-AAb水平>277.65 ng/mL和β1R-AAb水平>159.88 ng/mL時，β1R-AAb和M2R-AAb才是房顫患者肺靜脈隔離術后晚期復發(fā)的獨立預測指標。然而，Gurses等[21]對31例行消融手術的陣發(fā)性房顫患者進行研究，盡管同樣發(fā)現高水平的M2R-AAb房顫患者復發(fā)率較高，但二者之間并無獨立相關性，造成這種差異的結果可能是由于樣本量及抗體水平的差異及合并疾病的不同導致。

3 房顫的治療進展

3.1 β1和M2受體阻滯劑與房顫的治療

目前房顫的治療包括心率的控制(如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和洋地黃等)和節(jié)律的控制(如胺碘酮、電復律和射頻導管消融術等)，盡管目前已發(fā)現免疫學機制在房顫發(fā)生中的作用，但針對免疫學機制相關治療的研究較少?，F有研究發(fā)現，美托洛爾、普萘洛爾和阿替洛爾等β受體阻滯劑可阻斷β1R-AAb所引起的早期后去極化形成和局部自主神經刺激觸發(fā)的異常放電[13，15-16，22]，M膽堿受體阻斷劑阿托品和順阿曲庫銨可阻斷和M2R-AAb造成的超極化、動作電位縮短和局部自主神經刺激觸發(fā)的異常放電[10，13，15]。因此，對于β1R-AAb陽性患者，β受體阻滯劑除了可通過抑制β受體激動的效應外，尚可通過阻斷β1R-AAb的效應發(fā)揮抗心律失常作用，但對于β1R-AAb陰性的房顫患者，β受體阻滯劑的治療效果是否有別于β1R-AAb陽性患者還需進一步研究。對于M2R-AAb陽性患者，膽堿受體阻斷劑或許可成為治療房顫的一種新方法。

3.2 抗β1R-AAb和抗M2R-AAb效應與房顫的治療

研究發(fā)現，抗β1R-AAb和抗M2R-AAb中和肽和一種擬肽抑制劑retro-inverso可阻斷β1R-AAb和M2R-AAb引起的心房有效不應期縮短，從而減少房顫的發(fā)生[14，24]。此外，Lv等[22]在動物實驗中觀察到，蛋白激酶A抑制劑H89、p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑SB203580和細胞外信號調節(jié)蛋白激酶1/2抑制劑PD98059可部分抑制β1R-AAb所引起的心肌成纖維細胞的增殖，提示或許可通過阻斷β1R-AAb和M2R-AAb與各自受體的結合，或者阻斷下游信號通路，改善自身抗體所引起的心房電重構和結構重構，達到治療房顫的目的，但將這些實驗結果應用于房顫的治療，還需更多的研究評估其治療價值。

3.3 免疫治療在房顫治療中的前景與挑戰(zhàn)

目前用于針對自身抗體的免疫治療主要依靠免疫抑制劑等藥物、治療性血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、B細胞消耗以及循環(huán)免疫吸附[25]。Yoshikawa等[26]發(fā)現循環(huán)免疫吸附可通過清除自身抗體，明顯改善自身抗體陽性的擴張型心肌病患者的癥狀和心功能；另外，靜脈用免疫球蛋白在體位性心動過速綜合征的治療中也被提及，體位性心動過速綜合征是一種慢性立位不耐受，引起頭暈、疲勞、虛弱和惡心等癥狀，是一種功能性心血管疾病[27]，與α1和β1/2受體自身抗體、抗磷脂抗體等多種抗體相關[28-29]。研究發(fā)現，使用免疫球蛋白可改善體位性心動過速綜合征患者的癥狀[29]。因此通過清除自身抗體的方法治療房顫可能是一種具有前景的新策略，但目前尚無相關研究報道，需進一步研究。

除免疫療法治療房顫的療效不確定外，其在房顫的治療中同樣具有多種限制。免疫抑制劑通過抑制免疫減少抗體產生，但感染風險增加，造成肝腎功能損害和神經毒性等副反應；血漿置換僅能清除循環(huán)中的自身抗體，而不能阻止自身抗體的產生，無法用于房顫的長期治療，且會產生低血壓和凝血障礙，增加傳染病感染風險等弊端；免疫球蛋白僅能清除部分自身抗體水平，且費用昂貴，有炎癥反應、溶血性貧血和無菌性腦膜炎等不良反應發(fā)生的風險；B細胞消耗是利用單抗去除產生抗體的漿細胞前體的B細胞群，但該方法成本較高，亦有感染和過敏等副作用發(fā)生；循環(huán)免疫吸附亦有成本高和不便捷等缺點。因此，將免疫治療應用于房顫的治療需克服許多困難。

4 目前研究的不足及未來的研究方向

盡管研究已發(fā)現β1R-AAb和M2R-AAb與房顫之間存在相關性，但對于抗體陽性和抗體陰性的房顫患者，尚無研究分析其嚴重程度和預后等是否存在差異；另外，研究發(fā)現擴張型心肌病、毒性彌漫性甲狀腺腫患者β1R-AAb和M2R-AAb陽性率和房顫發(fā)生率較高，因此，循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及內分泌系統(tǒng)之間是否存在相互作用，促進房顫的發(fā)生尚不清楚；研究顯示，β1R-AAb和M2R-AAb與房顫射頻導管消融術后的復發(fā)相關，是否可通過檢測自身抗體的水平，預測房顫術后復發(fā)風險的大小，從而有利于治療方案的選擇；房顫患者射頻導管消融術后自身抗體水平與房顫復發(fā)率之間的關系尚無相關文獻報道，術后是否仍有高水平的自身抗體對心房持續(xù)作用和參與房顫的復發(fā)尚無研究；最后，通過改善自身免疫，減少房顫患者射頻導管消融術前或術后自身抗體的產生，是否可作為房顫的輔助治療或減少房顫復律后的復發(fā)，均需進一步研究。

5 小結及展望

越來越多的研究提示自身抗體在房顫的發(fā)病機制中扮演了重要角色，β1R-AAb和M2R-AAb在房顫發(fā)生和發(fā)展以及復律后復發(fā)風險預測中的作用越來越受到重視，因此，針對致病性自身抗體的治療可能是治療房顫新的研究方向。