定量血流分?jǐn)?shù)的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

方舟 羊鎮(zhèn)宇，2

(1.南京醫(yī)科大學(xué)研究生院附屬無(wú)錫臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 無(wú)錫 214023；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214023)

Sones醫(yī)師于1959年首次完成了選擇性冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)，此后CAG經(jīng)過(guò)了數(shù)十年的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展，目前已成為診斷冠心病并評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。在CAG的指導(dǎo)下，臨床醫(yī)生對(duì)冠心病患者是否應(yīng)積極行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)有了更充分的證據(jù)，尤其是在急性冠脈綜合征領(lǐng)域中，PCI治療可顯著地改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量[2]。但隨著PCI技術(shù)的應(yīng)用和推廣，CAG的局限性逐漸暴露，例如無(wú)法反映斑塊的病理學(xué)性質(zhì)且無(wú)法評(píng)估狹窄處下游的血流灌注狀態(tài)[3]，冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估作為新的依據(jù)及補(bǔ)充應(yīng)運(yùn)而生。國(guó)內(nèi)外指南均指出，對(duì)于CAG顯示冠狀動(dòng)脈狹窄程度在90%以下的穩(wěn)定型心絞痛患者，需結(jié)合冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估來(lái)決定是否行PCI[4-5]。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)雖然作為目前評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈功能學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)，但其規(guī)范操作較為復(fù)雜，測(cè)量時(shí)使用的腺苷或三磷酸腺苷等藥物易引起患者心悸、低血壓、胸悶和呼吸困難[6]等不良反應(yīng)。昂貴的壓力導(dǎo)絲更是限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。定量血流分?jǐn)?shù)(quantitative flow ratio，QFR)作為評(píng)估冠狀動(dòng)脈功能學(xué)的新型手段，彌補(bǔ)了FFR的不足。

1 QFR的測(cè)定原理

QFR測(cè)定的基本原理如下：(1)正常心外膜冠狀動(dòng)脈的壓力保持恒定；(2)冠狀動(dòng)脈壓力下降程度由病變的狹窄形狀和狹窄處的流量決定，應(yīng)用流體動(dòng)力學(xué)分析狹窄處的幾何形狀及流量即可得到相應(yīng)的壓力變化；(3)通過(guò)造影圖像計(jì)算機(jī)三維定量分析(3D-QCA)可重建狹窄處的幾何形狀；(4)主要冠狀動(dòng)脈的流速隨動(dòng)脈的變細(xì)而逐漸下降，通過(guò)冠狀動(dòng)脈平均流速和3D-QCA重建得到的參考冠狀動(dòng)脈直徑可計(jì)算出該血管任意節(jié)段的流速。具體測(cè)定時(shí)通過(guò)3D-QCA分析CAG圖像，從而得到血管狹窄處的幾何形狀數(shù)據(jù)以及狹窄前后的流速，再使用相應(yīng)的計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算出狹窄兩端的壓力變化，從而測(cè)得QFR[7]。

2 QFR的臨床應(yīng)用

2.1 指導(dǎo)穩(wěn)定性冠心病的治療

以往對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者的PCI治療策略都基于CAG，對(duì)于CAG提示冠狀動(dòng)脈病變但血管功能尚可的患者容易造成過(guò)度醫(yī)療，植入過(guò)多的支架，反而不利于術(shù)后恢復(fù)。QFR的出現(xiàn)打破了這一局面。韓國(guó)有關(guān)研究對(duì)110例穩(wěn)定性冠心病患者行PCI治療，其中79例患者在QFR聯(lián)合CAG指導(dǎo)下行PCI，其余患者作為對(duì)照組在CAG指導(dǎo)下接受PCI治療。對(duì)兩組患者PCI前后的運(yùn)動(dòng)時(shí)間進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者的絕對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)間和相對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)間顯著高于對(duì)照組患者(97.7 s vs 12.5 s，P<0.01；25.4% vs 3.6%，P=0.01)。研究者得出結(jié)論：對(duì)于穩(wěn)定性冠心病的PCI治療方案，QFR指導(dǎo)下的PCI治療方案顯著優(yōu)于無(wú)QFR指導(dǎo)的PCI治療方案[8]。

2.2 指導(dǎo)ST段抬高心肌梗死患者中非罪犯血管的治療

對(duì)于ST段抬高心肌梗死患者在接受PCI治療時(shí)是否需積極地干預(yù)非罪犯血管一直在臨床上飽受爭(zhēng)議。Francesco博士進(jìn)行的回顧性多中心研究對(duì)共計(jì)82例患者的非罪犯血管進(jìn)行QFR測(cè)定，分析發(fā)現(xiàn)：在中等狹窄程度(平均FFR 0.82±0.09)的血管中，QFR的準(zhǔn)確性很高(AUC 0.91，95%CI0.85～0.97)；在FFR處于0.75～0.85之外的病變血管中，QFR的診斷準(zhǔn)確性>95%。由此筆者認(rèn)為，QFR在評(píng)估首次PCI期間非罪犯血管的功能性方面具有良好的診斷準(zhǔn)確性[9]。除了回顧性研究，也有相關(guān)的干預(yù)性研究對(duì)共計(jì)186例患有微血管功能障礙的ST段抬高心肌梗死患者進(jìn)行了試驗(yàn)，其中的45例患者在首次PCI期間測(cè)量QFR和FFR，發(fā)現(xiàn)FFR和QFR分別確定了16個(gè)和17個(gè)非罪犯血管有潛在的流量減少，這個(gè)研究證明QFR是指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)ST段抬高心肌梗死患者的非罪犯血管進(jìn)行冠狀動(dòng)脈重建術(shù)的可靠工具[10]。

2.3 指導(dǎo)心肌橋的治療

由于心肌橋患者的壁冠狀動(dòng)脈狹窄程度隨心臟的收縮舒展不斷變化，是否對(duì)患有心肌橋的患者積極進(jìn)行手術(shù)干預(yù)是一個(gè)臨床難題。有關(guān)研究納入了45例接受過(guò)CAG的有癥狀的心肌橋患者進(jìn)行回顧分析，并計(jì)算了心臟收縮期的QFR、舒張期的QFR以及平均時(shí)間的QFR(TA-QFR)，分析發(fā)現(xiàn)TA-QFR(AUC 0.91，95%CI0.79～0.98)明顯優(yōu)于舒張期的QFR(AUC 0.69，95%CI0.53～0.82)和收縮期的QFR(AUC 0.87，95%CI0.74～0.95)，TA-QFR能有效地評(píng)估心肌橋患者的血管功能，用于指導(dǎo)手術(shù)治療[11]。

2.4 評(píng)估預(yù)后

冠心病患者的預(yù)后雖然受多種因素的影響，但QFR作為反映血管功能狀態(tài)的指標(biāo)必然在評(píng)估預(yù)后方面具有重要意義。有研究者對(duì)PROSPECT和IBIS-4研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：數(shù)值在0.80～0.97的QFR是主要心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。QFR可提供除斑塊形態(tài)以外的功能學(xué)信息，以此預(yù)測(cè)5年內(nèi)的主要心血管不良事件[12]。此外，有研究者對(duì)167例CAG提示無(wú)明顯狹窄的患者進(jìn)行了前降支、回旋支以及右冠狀動(dòng)脈的QFR測(cè)算，并進(jìn)行了為期7年的隨訪，研究結(jié)果認(rèn)為3條冠狀動(dòng)脈中至少有1條的QFR值≤0.80被認(rèn)為是長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)主要不良心血管和腦血管事件的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[13]。日本的相關(guān)研究則是將3條冠狀動(dòng)脈血管的QFR總和作為預(yù)測(cè)因素，發(fā)現(xiàn)QFR總和可穩(wěn)定地預(yù)測(cè)冠心病患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，其預(yù)后意義可能比常規(guī)CAG評(píng)分更可靠[14]。同時(shí)有研究表明，QFR可作為預(yù)測(cè)ST段抬高心肌梗死后微血管功能障礙的有效預(yù)測(cè)因素[15]。

2.5 用于對(duì)支架效果的評(píng)估

QFR除了可對(duì)病變血管狹窄程度進(jìn)行評(píng)估外，同樣可運(yùn)用于對(duì)植入支架效果的評(píng)估。FANTOMⅡ試驗(yàn)運(yùn)用QFR技術(shù)對(duì)235例接受了Fantom西羅莫司洗脫生物可吸收支架治療的患者在術(shù)后6、9和24個(gè)月進(jìn)行支架效果評(píng)估，以此研究可吸收支架的實(shí)際效果[16]。此外，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心也進(jìn)行過(guò)相關(guān)研究，將QFR作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以此來(lái)比較BuMA Supreme生物可降解聚合物西羅莫司洗脫支架與耐用聚合物佐他莫司洗脫支架的治療效果[17]。

3 QFR的重要進(jìn)展

根據(jù)QFR的測(cè)定原理和測(cè)定方式發(fā)現(xiàn)，QFR技術(shù)的關(guān)鍵在于通過(guò)3D-QCA來(lái)分析獲得目標(biāo)血管的形態(tài)學(xué)參數(shù)。那么任何能提供血管形態(tài)學(xué)參數(shù)的圖像理論上都可用于QFR的計(jì)算，因此誕生了基于光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)以及血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)圖像來(lái)計(jì)算QFR的方式。

3.1 基于IVUS的QFR——超聲血流分?jǐn)?shù)

3.1.1 概述

IVUS通過(guò)將微型超聲探頭送入血管腔內(nèi)，從而提供血管橫截面圖像。在臨床應(yīng)用中，IVUS能精確地測(cè)定冠狀動(dòng)脈管腔的直徑和判斷病變狹窄程度及斑塊性質(zhì)，在指導(dǎo)冠心病介入治療方面有顯著作用[18]?；贗VUS的QFR——超聲血流分?jǐn)?shù)(ultrasonic flow ratio，UFR)的測(cè)定原理與QFR基本相似，通過(guò)特殊的計(jì)算機(jī)軟件對(duì)IVUS獲得的血管橫截面圖像進(jìn)行三維重建，從而獲得目標(biāo)血管完整的幾何參數(shù)，進(jìn)而計(jì)算出UFR數(shù)值。

3.1.2 UFR的診斷有效性

目前已有多個(gè)研究中心對(duì)UFR的有效性和準(zhǔn)確性展開(kāi)研究，但結(jié)論仍存在一些爭(zhēng)議。Cristiano博士等對(duì)24例患者的34支血管進(jìn)行了研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于IVUS的QFR與血管病變程度顯著相關(guān)(r=0.79，P<0.001)，并且與“金標(biāo)準(zhǔn)”FFR表現(xiàn)出良好的一致性?；贗VUS的QFR的總體準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為91%、89%、92%、80%和96%[19]。此外另一項(xiàng)研究將UFR、標(biāo)準(zhǔn)FFR以及IVUS衍生的最小管腔面積與心肌缺血的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行研究比較，發(fā)現(xiàn)相比單純反映血管解剖學(xué)參數(shù)的最小管腔面積，UFR更有鑒定心肌缺血的價(jià)值[20]。

然而在這些研究中，關(guān)于UFR診斷有效性的結(jié)果所選取的研究對(duì)象均是穩(wěn)定性冠心病患者，并且樣本量較少，因此很可能高估UFR的有效性和特異性。此外，由于IVUS所獲得的是血管的橫截面圖像，即使通過(guò)三維重建也無(wú)法精確地反映血管的彎曲程度，這樣所造成的誤差是否在可接受范圍內(nèi)，需更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

3.2 基于OCT的QFR——光學(xué)血流分?jǐn)?shù)

3.2.1 概述

OCT是一種依靠光的相干性來(lái)獲取人體器官斷層圖像的成像方式。OCT可反映纖維斑塊、鈣化斑塊及脂質(zhì)斑塊等組織學(xué)特征，還可用于診斷夾層、組織脫垂、血栓及支架貼壁不良[21]。2018年有學(xué)者提出了將血管內(nèi)OCT和QFR相結(jié)合的理念[22]，在隨后的1年內(nèi)，涂圣賢教授進(jìn)一步研發(fā)出了基于OCT的QFR——光學(xué)血流分?jǐn)?shù)(optical flow ratio，OFR)技術(shù)。OFR的測(cè)定原理與UFR相同，通過(guò)對(duì)OCT圖像的分析重建目標(biāo)血管，運(yùn)用流體力學(xué)原理進(jìn)而計(jì)算出OFR數(shù)值。

3.2.2 OFR的診斷有效性

魏宇等的一項(xiàng)研究將118例患者的125條血管都進(jìn)行了OFR和FFR的測(cè)定，以FFR為參考標(biāo)準(zhǔn)分析發(fā)現(xiàn)，OFR識(shí)別FFR≤0.80的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為90%、87%、92%、92%和88%[23]。此外，另一項(xiàng)研究分析了OFR、QFR和FFR的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OFR與FFR的相關(guān)性和一致性比QFR更顯著(r=0.87 vs 0.77，P<0.001)[24]。綜上所述，兩項(xiàng)研究均表明OFR具有評(píng)估冠狀動(dòng)脈功能學(xué)的能力，但OFR能否順利地應(yīng)對(duì)臨床中的各種復(fù)雜情況，還需對(duì)其進(jìn)行更多的相關(guān)研究。

4 小結(jié)

冠狀動(dòng)脈的功能學(xué)評(píng)估在指導(dǎo)PCI治療以及預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面有重要意義。QFR作為一種優(yōu)異的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估方式，在越來(lái)越多的臨床研究的驗(yàn)證下，不斷拓展并證明了其廣闊的臨床應(yīng)用前景。同時(shí)可展望，在未來(lái)更多的臨床研究支持下，“基于IVUS的QFR”和“基于OCT的QFR”會(huì)得到更為長(zhǎng)遠(yuǎn)的發(fā)展。