甲狀腺疾病相關(guān)肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李海通 閆莉

(河北省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

肺動脈高壓是一種以肺血管舒張功能障礙為特征的常見疾病，可由多種疾病誘發(fā)，導(dǎo)致肺部血管阻力升高，影響肺循環(huán)血流。炎癥反應(yīng)、免疫功能異常和氧化應(yīng)激等被認(rèn)為是該病的主要發(fā)病機(jī)制，逐漸得到國內(nèi)外相關(guān)研究的證實(shí)。隨肺動脈高壓病情進(jìn)展，右心功能減退，最終出現(xiàn)心力衰竭，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1]。波生坦和西地那非等藥物用于治療該病，效果不甚理想，不良反應(yīng)較多[2-3]，對該病發(fā)病機(jī)制的深入研究成為必然，以期發(fā)現(xiàn)治療該病的新靶點(diǎn)，提高患者生存質(zhì)量，改善預(yù)后。

2015年歐洲心臟病協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會《肺動脈高壓診斷和治療指南》將甲狀腺疾病相關(guān)的肺動脈高壓歸類為“不明原因或多種機(jī)制導(dǎo)致的肺動脈高壓”[4]。甲狀腺疾病與肺動脈高壓密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)和免疫功能異常等在疾病發(fā)展過程中起重要作用，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和功能紊亂，誘發(fā)肺血管重塑。甲狀腺疾病相關(guān)肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為二者之間存在因果關(guān)聯(lián)。

1 流行病學(xué)

甲狀腺疾病在肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要作用，隨著甲狀腺疾病的病情緩解，肺動脈壓力可逐漸恢復(fù)正常。Chu等[5]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓患者中自身免疫性甲狀腺疾病高發(fā)，患病率為49%，并且患者一級親屬中25%存在自身免疫相關(guān)甲狀腺疾病，10%～24%的肺動脈高壓患者曾出現(xiàn)甲狀腺功能減退，30%患者抗甲狀腺抗體陽性。對特發(fā)性肺動脈高壓的研究發(fā)現(xiàn)，患者抗Gab檢出率明顯升高，其具有免疫激活作用，可導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)肺動脈高壓。研究顯示Graves病患者中有47.6%出現(xiàn)了肺動脈壓力升高，并與甲狀腺刺激激素受體抗體的水平明顯相關(guān)[6]，放射及手術(shù)治療等手段有效地降低了肺動脈壓力。而慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者中有24.1%甲狀腺功能異常，其中78.2%存在不同程度的甲狀腺功能減退[7]。中毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺功能減退患者中，分別有36%和13.5%出現(xiàn)肺動脈壓力升高[8]，游離甲狀腺素(FT4)水平是肺動脈高壓的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[9]。研究認(rèn)為甲狀腺疾病可誘發(fā)心動過速，導(dǎo)致心輸出量和肺血管阻力增加，與肺動脈高壓的發(fā)生密切相關(guān)，隨甲狀腺疾病病情好轉(zhuǎn)，心輸出量和肺血管阻力逐漸恢復(fù)正常，肺動脈壓力明顯降低[10]。甲狀腺功能異常是肺動脈高壓的重要病因，對其發(fā)病機(jī)制的深入研究至關(guān)重要。

2 甲狀腺疾病相關(guān)肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制

2.1 低氧

甲狀腺是氧耗的主要調(diào)節(jié)器官之一，功能異常時(shí)可誘發(fā)機(jī)體低氧狀態(tài)。呼吸功能異常被認(rèn)為是重要的病因：(1)甲狀腺功能異常時(shí)呼吸肌力量減低[11]，影響肺功能參數(shù)，且與游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平明顯相關(guān)[12]。(2)甲狀腺激素異常分泌，使線粒體氧化功能增強(qiáng)，機(jī)體代謝率提高，氧耗增加。(3)甲狀腺疾病可導(dǎo)致氣道阻塞，支氣管反應(yīng)性增強(qiáng)，呼吸機(jī)械負(fù)荷增加，誘發(fā)低氧。(4)甲狀腺功能減退時(shí)，肺泡表面活性物質(zhì)分泌異常[13]，導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低，而低氧是肺動脈高壓的重要病因。

研究結(jié)果顯示甲狀腺功能異常合并肺動脈高壓患者的動脈血氧分壓較不合并甲狀腺功能異常組低[12，14]，影響血管床和肺循環(huán)。同時(shí)相關(guān)研究證實(shí)甲狀腺激素可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[15]，影響肺血管收縮功能，缺氧時(shí)進(jìn)一步加重，其可能機(jī)制為低氧狀態(tài)促使肺血管平滑肌細(xì)胞釋放尾加壓素Ⅱ增加。而尾加壓素Ⅱ可誘發(fā)血管平滑肌細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致肺血管重塑[16]。

甲狀腺激素水平降低可誘發(fā)細(xì)胞水腫，促進(jìn)缺血及缺氧的發(fā)生，是肺動脈高壓的重要病因。3，3’，5’-三碘甲狀腺原氨酸水平與機(jī)體血氧飽和度密切相關(guān)，可加重組織缺氧，誘發(fā)血管收縮，不利于肺動脈高壓病情的控制。甲狀腺功能亢進(jìn)患者血中低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)水平明顯升高[17]，研究認(rèn)為甲狀腺激素與質(zhì)膜受體整合素αvβ3結(jié)合，啟動肌醇脂-3-激酶途徑，促進(jìn)HIF-1α生成[18]。HIF-1α是反映機(jī)體低氧狀態(tài)的良好指標(biāo)，參與肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展，隨著甲狀腺激素水平的降低可逐漸恢復(fù)正常。

既往研究證實(shí)甲狀腺功能亢進(jìn)患者血尿酸水平明顯升高，與FT3和FT4水平顯著相關(guān)，甲狀腺功能減退患者也存在尿酸水平異常[19-20]。而尿酸在肺動脈高壓的發(fā)病過程中起重要作用，可直接損傷血管內(nèi)皮，加重組織缺氧，并通過影響黃嘌呤氧化酶活性，促進(jìn)炎癥因子釋放。同時(shí)可增加血液黏度，導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)，促進(jìn)肺動脈血栓形成，甲狀腺功能亢進(jìn)患者血尿酸水平與肺動脈收縮壓明顯相關(guān)。

2.2 血流動力學(xué)異常

甲狀腺功能亢進(jìn)患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平明顯升高，與甲狀腺激素含量明顯相關(guān)，影響肺循環(huán)血流，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，在肺動脈高壓的發(fā)病過程中起重要作用[21]。Fukuyama等[22]研究證實(shí)甲狀腺激素促進(jìn)血管緊張素Ⅱ及其轉(zhuǎn)化酶表達(dá)，調(diào)控編碼血管緊張素受體基因，誘發(fā)血管重塑。甲狀腺激素同時(shí)可作用于內(nèi)皮細(xì)胞，激活絲裂原活化蛋白激酶通路，促進(jìn)整合素αvβ3和成纖維細(xì)胞生長因子-2的產(chǎn)生，誘導(dǎo)血管重塑，與肺動脈高壓密切相關(guān)。隨FT3水平下降，肺動脈壓力明顯減低[10]。

甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)一氧化氮、前列環(huán)素和乙酰膽堿等肺血管舒張物質(zhì)減少，而內(nèi)皮素和血栓素等肺血管收縮劑增加[23]。甲狀腺功能亢進(jìn)患者血清一氧化氮增加的同時(shí)，一氧化氮合酶(NOS)亦增加。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)甲狀腺激素影響NOS活性，損傷心血管系統(tǒng)功能[24]，甲狀腺激素通過激活肌醇脂-3-激酶信號通路，影響NOS表達(dá)，導(dǎo)致肺血管床舒張功能障礙，促進(jìn)肺動脈高壓的產(chǎn)生[25]。

甲狀腺激素水平異?？梢l(fā)凝血系統(tǒng)功能改變，導(dǎo)致血液黏度增加，增加血管阻力，損傷血管內(nèi)皮，誘發(fā)血栓形成。研究證實(shí)，甲狀腺功能異常患者血管性血友病因子相關(guān)抗原、纖維蛋白原與甲狀腺激素水平明顯相關(guān)，其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。研究認(rèn)為甲狀腺功能亢進(jìn)患者血管性血友病因子水平升高，可誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙[27]。甲狀腺功能異常患者血小板參數(shù)也存在明顯異常，導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)，促進(jìn)血管內(nèi)皮增生[28]，F(xiàn)T4是肺動脈高壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。

2.3 免疫功能異常

既往研究證實(shí)肺血管內(nèi)皮損傷、功能障礙與自身免疫異常有關(guān)[29]。Chu等[5]研究發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓患者抗甲狀腺抗體明顯異常。特發(fā)性肺動脈高壓患者抗Gab檢出率明顯升高，其具有免疫激活作用，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮損傷，造成內(nèi)皮功能障礙，誘發(fā)肺動脈高壓。Sugiura等[30]研究發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素受體抗體水平與肺動脈壓力之間存在相關(guān)性，甲狀腺疾病所致炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自身抗體產(chǎn)生，造成血管內(nèi)皮損傷，參與肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展。

甲狀腺疾病患者多存在自身免疫異常，可誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)異常改變。Costa等[31]研究認(rèn)為自身免疫性甲狀腺疾病與肺動脈高壓具有顯著相關(guān)性。自身免疫異常在甲狀腺功能減退患者中，可造成血管內(nèi)皮損傷及功能障礙，導(dǎo)致肺動脈高壓[32]。臨床研究證實(shí)激素治療可有效緩解自身免疫性甲狀腺疾病，降低肺動脈壓力[33]。

2.4 氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)

甲狀腺功能異常時(shí)機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧，蛋白氧化增強(qiáng)，氧化還原動態(tài)平衡破壞，細(xì)胞毒性增加[34]?；钚匝踝饔糜谘軆?nèi)皮，誘導(dǎo)趨化因子2、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，與肺動脈高壓的形成密切相關(guān)。甲狀腺功能亢進(jìn)患者超氧化物歧化酶水平降低，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，丙二醛產(chǎn)生增加，引起含有游離氨基的物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞[35]。丙二醛與內(nèi)皮素-1水平密切相關(guān)，在肺動脈高壓的發(fā)病過程中起到重要作用。

脂代謝異常在肺動脈高壓的發(fā)病過程中起到重要作用。研究證實(shí)甲狀腺功能減退患者的低密度脂蛋白膽固醇和血清總膽固醇水平明顯升高[36]，脂質(zhì)代謝紊亂時(shí)脂肪組織產(chǎn)生過多有害因子，引起心血管系統(tǒng)慢性炎癥改變。脂聯(lián)素和瘦素等脂肪細(xì)胞因子水平升高，與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)相關(guān)，導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激等異常反應(yīng)。高脂血癥和胰島素抵抗可引起肺血管重塑，與肺動脈高壓的產(chǎn)生相關(guān)[37]。

甲狀腺功能障礙狀態(tài)下機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，白介素(IL)-2、IL-6和IL-8等炎性因子血漿濃度升高。研究證實(shí)IL-6可刺激肺血管主動脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞活化，與肺動脈高壓預(yù)后具有相關(guān)性[38]。甲狀腺激素同時(shí)可激活轉(zhuǎn)錄活化因子3通路，影響血清微小RNA水平，調(diào)節(jié)組織金屬蛋白酶抑制因子-1、組織金屬蛋白酶-16和轉(zhuǎn)化生長因子-β的生成，促使細(xì)胞外基質(zhì)沉積，參與血管重塑[39]。

3 治療

甲狀腺疾病相關(guān)肺動脈高壓患者癥狀缺乏特異性，診斷依賴甲狀腺功能及肺動脈壓力的篩查，并需除外其他病因?qū)е路蝿用}壓力異常升高的可能。甲狀腺功能異?；颊叱霈F(xiàn)肺動脈高壓時(shí)，治療仍以控制甲狀腺疾病病情為主，藥物、手術(shù)和放射等相關(guān)治療可有效降低肺動脈壓力。研究證實(shí)甲狀腺激素替代治療與甲狀腺疾病相關(guān)肺動脈高壓患者的預(yù)后相關(guān)，其具體機(jī)制尚待闡明[40]。而甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶等藥物可有效降低甲狀腺功能亢進(jìn)患者的肺動脈壓力[10]，可能與免疫和血流動力學(xué)功能的改善有關(guān)。有研究顯示，免疫抑制治療可有效緩解甲狀腺疾病相關(guān)肺動脈高壓的病情[34]，進(jìn)一步證實(shí)免疫功能異常在肺動脈高壓發(fā)生和發(fā)展過程中的重要作用。肺動脈高壓患者三碘甲狀腺原安酸水平降低提示預(yù)后不良[41]，是否應(yīng)對其進(jìn)行干預(yù)存在爭議，但肺動脈高壓患者進(jìn)行甲狀腺疾病相關(guān)檢查仍十分必要，對甲狀腺疾病的及時(shí)干預(yù)有望改善其預(yù)后。

4 結(jié)語

甲狀腺疾病患者存在低氧狀態(tài)、血流動力學(xué)改變、免疫功能異常、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激增強(qiáng)，誘發(fā)肺血管舒縮功能障礙及重塑，與肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。肺動脈高壓發(fā)病因素復(fù)雜，發(fā)病率高，相關(guān)藥物治療效果不盡人意，疾病逆轉(zhuǎn)困難。對甲狀腺疾病患者進(jìn)行肺動脈壓力的篩查顯然非常必要，有利于早期發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓。而改善甲狀腺功能對預(yù)防和治療肺動脈高壓具有重要意義，可顯著改善患者預(yù)后。甲狀腺疾病相關(guān)肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，需開展相關(guān)研究及流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有效靶點(diǎn)，研發(fā)治療新藥，為肺動脈高壓的防治提供新策略。