乳糖酶缺乏與乳糖不耐受癥狀的臨床特點分析

張宸，鄭中文，布小玲，許凌麗，胡裕榮，寧雨露，綦佩妍，賴卓成，沙衛(wèi)紅,2

乳糖酶缺乏在世界范圍內(nèi)普遍存在，其發(fā)生率隨種族和地區(qū)而異，在我國的發(fā)病率約為75%～100%[1]。如腸道乳糖酶缺乏，導(dǎo)致乳糖在小腸內(nèi)無法被完全分解吸收，進(jìn)入結(jié)腸后易被細(xì)菌分解并產(chǎn)生氫氣，呼出的氫氣量可以通過氫呼氣試驗(hydrogen breath test，HBT)檢測，是診斷乳糖酶缺乏的金標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。如同時出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹瀉、惡心等消化道癥狀，稱為乳糖不耐受[4]。目前關(guān)于乳糖酶缺乏、乳糖不耐受的定義存在混淆[4]，在臨床中不少醫(yī)務(wù)人員或患者自身是通過攝入乳糖飲食后是否出現(xiàn)癥狀的主觀感受來評判乳糖不耐受，并由此做出飲食調(diào)整方案。然而一些研究提示患者乳糖不耐受癥狀與HBT證實的客觀乳糖酶缺乏并不十分一致，部分出現(xiàn)乳糖不耐受癥狀的患者HBT為陰性，而部分患者HBT結(jié)果呈陽性但沒有乳糖不耐受的癥狀[5-6]。因此探討乳糖酶缺乏及乳糖不耐受癥狀的臨床特點對于治療方案及飲食建議具有重要的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析選取2018年2月至2019年2月在廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診因慢性腹瀉、腹痛、腹脹、腸鳴等腸道癥狀就診并經(jīng)過胃腸鏡、腹部影像學(xué)、HBT及抽血檢查等評估的84例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡14～80歲；② 有慢性腹瀉、腹痛、腹脹、腸鳴等腸道癥狀；③ 經(jīng)過胃腸鏡、腹部影像學(xué)、HBT及抽血檢查等仍無法解釋其癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并需積極醫(yī)治的進(jìn)展性或嚴(yán)重疾?。虎?既往胃腸道手術(shù)史；③ 合并其他影響消化系統(tǒng)的疾?。喝缣悄虿　⒓卓?、結(jié)締組織病等；④ 近一月服用抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、促動力藥、鎮(zhèn)靜藥等。本研究已通過了廣東省人民醫(yī)院倫理委員會的審核及批準(zhǔn)。

1.2 乳糖氫呼氣試驗

空腹12 h以上，禁煙至少1 d，試驗前一日晚餐避免牛奶及奶制品、豆制品、富有纖維素食品如蔬菜瓜果。檢查當(dāng)日晨起刷牙、排便、用蒸餾水漱口；攝入乳糖前先測定空腹呼氣氫氣濃度2次，取其平均值作為基線水平；繼而服用乳糖25 g(溶于200 mL溫開水中，25～40 ℃)，于5 min內(nèi)飲完。于飲后第0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0 h分別收集末段呼氣標(biāo)本，搜集氣體時囑患者平靜狀態(tài)下深吸一口氣，屏氣5s隨即勻速將氣體從嘴巴呼出，立即測定呼氣中氫氣濃度。呼氣中氫氣濃度以ppm表示，凡攝入乳糖后4 h內(nèi)呼氣中氫氣濃度峰值與基礎(chǔ)氫氣值之差(ppm)有一次以上超過20 ppm者為HBT陽性，表示存在乳糖酶缺乏。

1.3 抽血檢驗

采集患者清晨空腹血送檢，血常規(guī)、過敏原檢測、血清總蛋白及白蛋白、C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein, CRP)、血沉等指標(biāo)均由檢驗科醫(yī)師采用廣東省人民醫(yī)院檢驗科儀器進(jìn)行檢測。

1.4 癥狀評估

詢問患者平時攝入乳制品后是否出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹瀉、腸鳴等胃腸道癥狀，如答案為“是”，則為乳糖不耐受癥狀陽性，如答案為“否”，則為乳糖不耐受癥狀陰性。如存在乳糖酶缺乏，同時存在乳糖不耐受癥狀，則定義為乳糖不耐受。

1.5 研究對象分組

根據(jù)主要診斷將試驗對象分為功能性腹瀉、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)組(n=31)及其他功能性胃腸病組(n=37)和器質(zhì)性疾病組(n=16)。根據(jù)HBT結(jié)果將試驗對象分為乳糖酶缺乏陰性組(n=35)，輕度乳糖酶缺乏組(n=21)，中度乳糖酶缺乏組(n=13)和重度乳糖酶缺乏組(n=15)。根據(jù)進(jìn)食乳糖后是否出現(xiàn)腹瀉、腹痛、腹脹、腸鳴等癥狀將試驗對象分為乳糖不耐受癥狀陽性組(n=19)和乳糖不耐受癥狀陰性組(n=65)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 功能性腹瀉、IBS組，其他功能性胃腸病組及器質(zhì)性疾病組的臨床特點

各組年齡、性別、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相較于其他功能性胃腸病組、器質(zhì)性疾病組，功能性腹瀉、IBS組患者在進(jìn)食含乳糖制品后出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等乳糖不耐受癥狀的概率更高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。而器質(zhì)性疾病組合并食物不耐受的概率更高(93.8%，P<0.05)。但三組患者出現(xiàn)乳糖酶缺乏或乳糖不耐受的概率并無明顯差異(P>0.05)。三組患者白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血清總蛋白、血清白蛋白、血沉及CRP等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 功能性腹瀉、腸道易激綜合征組，其他功能性胃腸病組及器質(zhì)性疾病組各組的臨床特點

2.2 乳糖不耐受癥狀陽性組及乳糖不耐受癥狀陰性組各組臨床特點

各組患者年齡、性別基本均衡(P>0.05)。兩組患者合并器質(zhì)性疾病、食物不耐受、乳糖酶缺乏的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相較于乳糖不耐受癥狀陰性組，乳糖不耐受癥狀陽性組患者的BMI、血清總蛋白及血清白蛋白水平降低，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、血沉及CRP比較，兩組患者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 乳糖不耐受癥狀陽性、陰性組的臨床特點

2.3 乳糖酶缺乏不同程度的各組臨床特點

各組患者在年齡、性別構(gòu)成上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組患者在合并器質(zhì)性疾病、食物不耐受、乳糖不耐受癥狀上無明顯差別(P>0.05)。各組患者白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血清總蛋白、血清白蛋白、血沉及CRP等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 乳糖酶缺乏不同程度的各組臨床特點

3 討論

成人乳糖酶缺乏在不同地區(qū)的發(fā)生率差別很大，歐洲地區(qū)發(fā)病率約19%～37%，非洲地區(qū)發(fā)病率約45%～88%，亞洲地區(qū)發(fā)病率為54%～74%[7]。乳糖不耐受會出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛、惡心、腸鳴等消化道癥狀，其臨床表現(xiàn)類似于IBS，但兩者的關(guān)系尚存在爭論[8]。一項來自于荷蘭的研究提示，IBS組的乳糖吸收不良的發(fā)生率是健康對照組的4倍[9]，而來自于美國、英國、挪威的研究則提示IBS組和健康對照組之間乳糖酶缺乏的發(fā)生率無明顯差異[10-12]。關(guān)于乳糖不耐受與IBS關(guān)系的研究，多數(shù)來自于白種人為主的乳糖酶缺乏患病率較低的國家,來自于患病率較高地區(qū)的研究較少。近年來，一項來自于我國南方人群的研究提示，乳糖吸收不良的發(fā)生率在IBS組和健康對照組之間同樣無明顯差異，與本研究結(jié)果一致[6]。除乳糖酶活性存在地區(qū)、人種差異外，HBT所采用的乳糖負(fù)荷量及乳糖溶液濃度以及檢測方法不統(tǒng)一同樣是造成各研究間乳糖酶缺乏發(fā)生率差異較大的可能原因[13]。 Vajrú等[14]納入了14項來自不同地區(qū)、人種的研究進(jìn)行薈萃分析，其結(jié)果提示IBS組與健康對照組相比，乳糖酶缺乏的患病率無顯著差異，但I(xiàn)BS患者出現(xiàn)主觀乳糖不耐受癥狀的比例更高，與本研究結(jié)果一致。其可能機制是功能性腹瀉和IBS患者內(nèi)臟敏感性更高及痛閾值更低[15-16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳糖酶缺乏不同程度的各組之間，乳糖不耐受癥狀的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。同樣，乳糖不耐受癥狀陽性及乳糖不耐受癥狀陰性的兩組患者之間，乳糖酶缺乏及乳糖不耐受的發(fā)生率無明顯差異，提示乳糖酶缺乏及其程度與出現(xiàn)乳糖不耐受癥狀并無明確的相關(guān)性。既往已有研究證實了大多數(shù)乳糖酶缺乏的患者在攝入一定量的乳糖后并不出現(xiàn)乳糖不耐受的癥狀[4]，另外一些研究也發(fā)現(xiàn)具有主觀乳糖不耐受癥狀的人群中，40%的人實際上能正常消化乳糖[17]。Xiong等報道，自我報告的牛奶不耐受在IBS患者中診斷乳糖不耐受具有低敏感性和低特異性[6]。一項Meta分析提示自我報告的牛奶不耐受診斷乳糖不耐受的特異性及敏感性分別為0.30～0.71，0.25～0.87[5]。因此，單純根據(jù)自我報告的乳糖不耐受癥狀來診斷乳糖不耐受是不可靠的，需結(jié)合HBT等客觀指標(biāo)診斷。

乳糖不耐受與人類的營養(yǎng)和健康密切相關(guān)[8]。兒童因乳糖不耐受而限制奶制品攝入可嚴(yán)重影響兒童骨量峰值，造成鈣及維生素D攝入量降低，增加骨折風(fēng)險[18-19]。成年人因乳糖不耐受而降低奶制品攝入可導(dǎo)致骨密度降低，增加骨折風(fēng)險[20-21]。奶制品攝入量不足還可導(dǎo)致代謝綜合征、糖尿病、高血壓、心血管病及結(jié)腸癌風(fēng)險增加[20, 22-26]。本研究發(fā)現(xiàn)，乳糖酶缺乏各組BMI、血清總蛋白及白蛋白之間無明顯差異，而乳糖不耐受癥狀陽性組，BMI、血清總蛋白及血清白蛋白均值均低于乳糖不耐受癥狀陰性組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示乳糖酶缺乏與否可能對患者營養(yǎng)水平無明顯影響，但是否存在乳糖不耐受癥狀對患者營養(yǎng)水平有一定影響。其可能的原因是，一方面人體只需要50%的乳糖酶活性就能使人體有效利用乳糖[27]，因此乳糖酶缺乏的患者仍能不同程度消化乳糖。而另一方面，在存在乳糖不耐受癥狀的患者中，由于攝入乳糖制品后出現(xiàn)腹部不適，他們更傾向于自我限制或避免乳糖制品的攝入，從而導(dǎo)致其乳糖制品(如牛奶)及乳糖攝入量乳糖耐受人群明顯減少，進(jìn)而影響營養(yǎng)攝入，引起B(yǎng)MI及營養(yǎng)指標(biāo)的下降，甚至?xí)黾庸琴|(zhì)疏松和其他慢性疾病的危險[20, 28]。由于IBS及功能性腹瀉患者中乳糖不耐受癥狀出現(xiàn)的比例更高，需注意這部分患者的奶制品攝入量及可能出現(xiàn)的營養(yǎng)問題。

本研究存在一些局限性。首先，本研究納入病例中約19%合并器質(zhì)性疾病，可能對血常規(guī)、炎癥指標(biāo)等產(chǎn)生不同程度的影響。但納入的器質(zhì)性疾病患者均處于疾病的穩(wěn)定期，無炎癥活動或進(jìn)展，對相關(guān)指標(biāo)的影響較小。其次，對于乳糖不耐受癥狀缺乏可量化的指標(biāo)，如視覺模擬量表[29]、癥狀評分[30]等，無法進(jìn)一步探討癥狀的嚴(yán)重程度與其余臨床指標(biāo)間的關(guān)系。再者，本研究所采用儀器無法檢測甲烷水平，有可能增加了HBT診斷乳糖酶缺乏的假陰性。但甲烷的產(chǎn)生與便秘有密切的關(guān)系，且存在顯著相關(guān)性(OR：3.47, 95%CI：1.84～6.54)[31-33]。而本研究未納入便秘患者，因此甲烷水平對本研究的影響甚微。另外，由于小腸細(xì)菌過度生長可能導(dǎo)致呼出的氫氣增加，出現(xiàn)乳糖HBT假陽性[34]。但本研究納入的84例患者均進(jìn)行了葡萄糖和乳果糖HBT，其中各組小腸細(xì)菌過度生長的發(fā)生率并沒有差別，因此小腸細(xì)菌過度生長可能對本研究中乳糖HBT的結(jié)果無明顯影響。

綜上所述，乳糖不耐受癥狀與客觀乳糖酶缺乏之間缺乏一致性，是否存在乳糖酶缺乏似乎對患者的營養(yǎng)情況并無明顯影響，但出現(xiàn)乳糖不耐受癥狀的患者營養(yǎng)水平趨于下降。因此，通過患者進(jìn)食乳制品后出現(xiàn)胃腸道不適來診斷乳糖不耐受并做出飲食指導(dǎo)是不可靠的，可能會由于過度限制乳制品的攝入導(dǎo)致患者營養(yǎng)水平下降，甚至影響患者的骨量，增加慢性疾病的風(fēng)險。同時，IBS及功能性腹瀉患者出現(xiàn)乳糖不耐受癥狀的比例更高，這部分患者有可能由于進(jìn)食乳制品后不適而自我限制乳制品的攝入，因此仍需注意這部分患者的營養(yǎng)狀況。由于本研究是針對中國南方人群的單中心小樣本觀察性研究，未來的研究有必要擴(kuò)大研究人群，建立規(guī)范的HBT流程，統(tǒng)一乳糖不耐受的定義，并深入探討乳糖不耐受癥狀影響患者營養(yǎng)指標(biāo)的生物學(xué)機制，從而制定科學(xué)合理的營養(yǎng)策略。