十二指腸低度炎癥在功能性消化不良發(fā)病中的作用

李培菡，溫紅珠，卞慧，費(fèi)曉燕，林江

【提要】 近年來研究顯示功能性消化不良(FD)患者的十二指腸存在以嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)和脫顆粒為主要表現(xiàn)的低度炎癥。本文主要從十二指腸低度炎癥與FD的關(guān)系、導(dǎo)致FD可能的機(jī)制、通過改善其炎癥來治療FD等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述，進(jìn)而闡述十二指腸低度炎癥在FD發(fā)病中的作用。

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)屬于功能性胃腸病的一種，是指慢性、反復(fù)發(fā)作性，表現(xiàn)為上腹脹、上腹痛、噯氣、惡心嘔吐等消化不良癥狀且缺乏生化和器質(zhì)性改變的臨床綜合征[1]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，分為以早飽、餐后腹脹為主的餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome, PDS)和以上腹疼痛、燒心癥狀為主的上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)兩個(gè)亞型。FD在歐美國(guó)家、亞洲和我國(guó)成年人中的患病率分別為15.7%～31.9%、9.5%～66.0%和23.5%[2]。FD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為其主要與胃電節(jié)律、胃底容受性舒張、胃排空、胃敏感性、胃竇-十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)等密切相關(guān)[3]。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)十二指腸參與到FD的發(fā)病中，如餐后十二指腸運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)、十二指腸蠕動(dòng)抑制反射受損、十二指腸對(duì)酸或脂質(zhì)敏感性改變、十二指腸黏膜屏障破壞、十二指腸黏膜炎癥等。其中十二指腸局部免疫激活，引起以嗜酸粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)和肥大細(xì)胞(mast cells，MC)活化為主的局部黏膜低度炎癥可能在其中起著重要作用。本文主要從十二指腸低度炎癥與FD的關(guān)系、導(dǎo)致FD的機(jī)制以及改善十二指腸低度炎癥治療FD等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 十二指腸低度炎癥與FD的關(guān)系

1.1 FD患者存在十二指腸低度炎癥

Talley等[4]于2007年首次報(bào)告了FD患者存在以EOS浸潤(rùn)為表現(xiàn)的十二指腸低度炎癥。其對(duì)51例排除過敏、寄生蟲感染、乳糖不耐受等可能引起EOS增高的FD患者和48例健康志愿者行胃鏡檢查，分別在胃底、胃體、胃竇、十二指腸球部和降部進(jìn)行活檢并計(jì)數(shù)EOS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FD患者的十二指腸球部和降部的EOS計(jì)數(shù)較健康對(duì)照組顯著升高(33.1vs18.4和33.6vs. 8.6，個(gè)/hpf)，而其胃部活檢黏膜的EOS計(jì)數(shù)與對(duì)照組無明顯差別。同時(shí)，研究者對(duì)活檢標(biāo)本進(jìn)行了EOS脫顆粒產(chǎn)物主要堿性蛋白(major basic protein，MBP)抗體的免疫染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FD患者還存在EOS脫顆?，F(xiàn)象。之后越來越多證據(jù)顯示FD患者存在十二指腸低度炎癥[5-7]。有研究發(fā)現(xiàn)FD患者十二指腸的低度炎癥可能與前期的感染相關(guān)。Futagami等[8]將患者分為EPS、PDS、感染后EPS、感染后PDS和健康對(duì)照組五組，分別觀察十二指腸中EOS浸潤(rùn)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染后FD患者十二指腸局部EOS數(shù)較健康組顯著增加，而非感染后FD患者與健康組相比并無顯著性差異，這可能與胃腸道感染后引起的趨化因子和相關(guān)介質(zhì)聚集，進(jìn)而促進(jìn)EOS增殖有關(guān)[9]。

FD患者十二指腸不僅存在EOS增高，還存在MC增高。Yuan等[10]對(duì)48例FD患者和21例健康對(duì)照者的十二指腸黏膜活檢進(jìn)行MC和脫顆粒MC計(jì)數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FD患者中MC和脫顆粒的MC計(jì)數(shù)較對(duì)照組顯著增加。更多的研究發(fā)現(xiàn)FD患者同時(shí)存在EOS和MC增高[11-14]。Cirillo等[11]募集了18例FD和20例非FD患者且胃鏡下無病變的對(duì)照者，對(duì)其十二指腸活檢標(biāo)本中EOS和MC的標(biāo)志物MBP和類胰蛋白酶進(jìn)行免疫組化染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FD患者EOS和MC與對(duì)照組相比均顯著升高，且FD患者只表現(xiàn)EOS和MC的增高，而其他上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞還有中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有研究顯示胃EOS升高與幽門螺桿菌(Helicobactorpylori,H.pylori)感染呈正相關(guān)，而十二指腸EOS浸潤(rùn)與H.pylori感染無關(guān)[15]。這些研究提示FD十二指腸局部EOS和MC增高具有特異性。

此外，研究顯示兒童FD病例中也存在十二指腸EOS增多的現(xiàn)象。Wauters等[16]對(duì)FD兒童和健康兒童各36例行胃鏡檢查，并對(duì)十二指腸活檢進(jìn)行EOS計(jì)數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FD患兒EOS計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組(151vs76，個(gè)/hpf)。Friesen等[17]對(duì)105例FD兒童進(jìn)行十二指腸活檢，其中42例患者出現(xiàn)EOS升高。除EOS外，兒童病例中也觀察到十二指腸黏膜MC升高。吳金霞[18]對(duì)82例FD兒童和80例健康體檢兒童的十二指腸降段黏膜組織進(jìn)行EOS和MC計(jì)數(shù)，結(jié)果顯示FD兒童以上兩種細(xì)胞的計(jì)數(shù)均顯著高于對(duì)照組。

1.2 十二指腸低度炎癥與FD癥狀的關(guān)系

十二指腸炎癥與FD癥狀相關(guān)性的研究較少，目前認(rèn)為EOS/MC浸潤(rùn)可能與早飽、餐后飽脹存在相關(guān)性。Walker等[19]將FD患者分為胃食管反流癥狀、PDS、EPS和惡心嘔吐四組，觀察十二指腸黏膜中EOS計(jì)數(shù)與癥狀的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有PDS組的EOS與無消化道癥狀者相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他各組癥狀患者的EOS計(jì)數(shù)與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且PDS組有過敏史的患者比例高于其他各組。來自哥倫比亞的一項(xiàng)納入了FD和健康對(duì)照者各84例的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸EOS的浸潤(rùn)與早飽癥狀的關(guān)系最為密切，而與餐后飽脹、上腹痛、上腹燒灼感和胃食管反流癥狀無關(guān)聯(lián)[20]。由于兩項(xiàng)研究所納入受試者樣本量較少，而且臨床上PDS和EPS很難完全區(qū)分，因此十二指腸炎癥與FD癥狀的相關(guān)性還有待進(jìn)一步的研究探索。

2 FD患者十二指腸低度炎癥的發(fā)生機(jī)制

目前認(rèn)為造成FD患者存在十二指腸局部炎癥的機(jī)制可概括為以下幾個(gè)方面：①十二指腸黏膜屏障破壞，上皮通透性升高，病原體侵入固有層激活TH2免疫應(yīng)答進(jìn)而活化EOS/MC；②十二指腸酸化環(huán)境刺激5-羥色胺(5-HT)分泌，誘導(dǎo)EOS/MC聚集；③交感神經(jīng)緊張引起局部炎癥反應(yīng)。EOS、MC活化后釋放活性物質(zhì)，作用于腸上皮、神經(jīng)、平滑肌，從而引發(fā)臨床癥狀。

2.1 TH2免疫應(yīng)答

多項(xiàng)研究顯示FD患者存在十二指腸上皮屏障功能受損，通透性升高。腸道上皮由緊密連接、粘著連接、細(xì)胞橋粒、半橋粒組成。其中緊密連接由緊密連接蛋白claudins(CLDNs)、occludin(OCLN)、tricellulin以及緊密連接黏附分子構(gòu)成，在保持腸上皮極化狀態(tài)及限制病原體跨膜中發(fā)揮最重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)FD患者中緊密連接蛋白ZO-1、OCLN和p-OCLN，粘著連接中的上皮細(xì)胞鈣粘蛋白和β連環(huán)蛋白以及細(xì)胞橋粒減少，跨膜電阻降低，即對(duì)大分子通透性升高，提示FD患者存在腸屏障功能受損，腸道上皮通透性增加[21]。Tanaka等[22]發(fā)現(xiàn)FD患者十二指腸上皮細(xì)胞旁的間隙增寬，黏膜層EOS浸潤(rùn)增加，上皮內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)升高。GDNF存在于腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、EOS和腸上皮細(xì)胞內(nèi)，它參與修復(fù)上皮屏障功能，其增加表明存在腸上皮屏障功能損傷。而且研究者發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞旁間隙的增寬與PDS癥狀發(fā)生呈相關(guān)性。此項(xiàng)研究提示FD患者存在腸黏膜屏障受損，進(jìn)而引起局部炎癥，進(jìn)一步導(dǎo)致消化不良癥狀的發(fā)生。

病原體、致病菌及過敏原通過擴(kuò)大的腸上皮細(xì)胞間隙進(jìn)入黏膜固有層，觸發(fā)TH2細(xì)胞反應(yīng)。TH2可直接分泌IL-25和IL-33激活EOS，或間接使腸上皮細(xì)胞釋放嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子3[23]，促進(jìn)骨髓中的EOS進(jìn)行分化，并向局部組織轉(zhuǎn)移[24]。此外，TH2細(xì)胞還分泌IL-4和IL-13，促使B細(xì)胞的免疫球蛋白進(jìn)行類別轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)致敏作用的IgE抗體表達(dá)，調(diào)節(jié)EOS和MC脫顆粒。EOS和TH2可相互作用。EOS可作為TH2細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞，也可分泌TH2細(xì)胞趨化因子，吸引TH2細(xì)胞向局部組織趨化聚集和活化增殖[25]。

2.2 十二指腸酸化刺激

研究顯示在內(nèi)鏡下對(duì)FD患者進(jìn)行十二指腸酸化后可以誘發(fā)患者的消化不良癥狀，并可引起胃十二指腸動(dòng)力下降，且連接蛋白claudin-3也較健康對(duì)照組下降，表明十二指腸酸化造成腸道屏障受損[26-27]。這與腸上皮內(nèi)分泌細(xì)胞分泌5-HT、減少十二指腸碳酸氫鹽的分泌有關(guān)[28]。5-HT還可通過神經(jīng)介導(dǎo)反應(yīng)，對(duì)MC產(chǎn)生趨化作用，并使瞬時(shí)受體電位通道亞家族(TRPV)通路過度表達(dá)，產(chǎn)生燒灼感或疼痛的癥狀[29]。且多項(xiàng)臨床研究顯示抗5-HT受體治療FD有顯著療效[30]。

2.3 交感神經(jīng)緊張誘導(dǎo)

FD患者在早年常有遭受不良精神刺激史，合并焦慮、抑郁等心理疾病，約1/3的患者在FD確診前即存在精神心理異常[31]。研究表明胃腸道可通過腦-腸軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生關(guān)聯(lián)，交感神經(jīng)緊張促使下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)，通過腦腸軸調(diào)節(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞脫顆粒、產(chǎn)生促炎因子等途徑引起黏膜炎癥，導(dǎo)致FD癥狀的發(fā)生[32]。腸黏膜局部炎癥反應(yīng)可以激活腸神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而逆向影響交感神經(jīng)，形成惡性循環(huán)[33]。Hagiwara等[34]使用碘乙酰胺灌胃法建立大鼠FD模型。碘乙酰胺可以通過增加內(nèi)臟敏感性來模擬FD癥狀。模型組大鼠下丘腦CRF增加82%，對(duì)蔗糖攝入減少，胃排空減慢，而且與局部組織中肥大細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)。用CRF-RNAi干預(yù)后，下丘腦CRF水平降低，大鼠對(duì)蔗糖的攝入增加，胃排空加快，局部組織中肥大細(xì)胞數(shù)減少。該研究提示FD內(nèi)臟敏感性增高，可通過腸-腦軸上行激活CRF，而后者可通過腦-腸軸下行引起消化道局部MC浸潤(rùn)和脫顆粒，進(jìn)而引發(fā)消化不良癥狀。

2.4 EOS/MC脫顆粒生物學(xué)效應(yīng)

EOS脫顆粒后釋放產(chǎn)生多種物質(zhì)，作用于腸道上皮、腸道平滑肌、腸神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并進(jìn)一步引起MC脫顆粒。①損傷腸上皮，使之通透性進(jìn)一步增加。EOS的顆粒中主要包含堿性蛋白(MBP)、陽離子蛋白(ECP)、嗜酸性粒細(xì)胞源性神經(jīng)毒素(EDN)、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶(EPO)，這些細(xì)胞毒性物質(zhì)作用于腸上皮組織，破壞上皮完整性。②腸道平滑肌收縮。MBP與平滑肌內(nèi)的迷走神經(jīng)毒蕈堿受體(M2)結(jié)合，導(dǎo)致平滑肌收縮，誘發(fā)疼痛。EOS還產(chǎn)生血小板聚集因子(PAF)、白三烯(LT)和IL-13，也能直接作用于平滑肌，增加其收縮性和反應(yīng)性[19]。③黏膜下神經(jīng)損傷。Cirillo等[11]研究發(fā)現(xiàn)FD患者十二指腸黏膜下神經(jīng)節(jié)內(nèi)EOS和MC數(shù)量與健康對(duì)照組相比顯著升高，且與PDS癥狀顯著關(guān)聯(lián)。FD患者中也觀察到神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)改變，神經(jīng)去極化和對(duì)電刺激的反應(yīng)減弱，這可能與MBP影響M2受體，以及神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、血管活性腸肽(VIP)、P物質(zhì)等神經(jīng)介質(zhì)的釋放有關(guān)。此外，EOS還可以通過損壞消化道神經(jīng)軸突而引發(fā)消化道癥狀。Hogan等[35]給予小鼠腸溶卵清蛋白(OVA)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)消化道癥狀，血液中EOS升高，腸道壁中神經(jīng)出現(xiàn)軸突水腫、壞死，細(xì)胞器減少，周圍伴有EOS的聚集。④誘導(dǎo)MC脫顆粒。基于EOS-MC-腸神經(jīng)軸理論[36]，MC可以誘導(dǎo)EOS的遷移，而EOS可通過MBP促進(jìn)十二指腸固有的MC進(jìn)行脫顆粒。MC釋放的組胺和5-HT可以改變神經(jīng)膜電位，提升神經(jīng)興奮性，其他生物活性物質(zhì)如腦腸肽、前列腺素、肝素等則具有直接致痛作用。

3 改善十二指腸低度炎癥與FD治療

白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉可通過阻止EOS與化學(xué)引誘物白三烯的結(jié)合發(fā)揮抗炎作用。Friesen等[37]使用孟魯司特鈉治療FD伴十二指腸嗜酸性細(xì)胞增多的兒童，其中83%的兒童疼痛癥狀可以緩解，近50%可以獲得完全或近乎完全應(yīng)答。H1/H2受體阻滯劑和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑可競(jìng)爭(zhēng)性阻滯EOS和MC脫顆粒產(chǎn)生組胺從而達(dá)到抗炎效果。Friesen等[17]用H1受體阻滯劑羥嗪和H2受體阻滯劑雷尼替丁治療十二指腸黏膜嗜酸性粒細(xì)胞增多的FD兒童，對(duì)其中疼痛無緩解者予肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色苷酸鈉，結(jié)果顯示共有90%兒童的癥狀得到緩解。這兩項(xiàng)研究提示通過抑制參與FD十二指腸局部炎癥的EOS和MC，可以有效緩解兒童FD癥狀。而目前尚無用抑制EOS和MC藥物治療成人FD相關(guān)治療的研究報(bào)道。

4 總結(jié)

綜上所述，F(xiàn)D患者存在十二指腸黏膜低度炎癥，由于黏膜屏障受損、TH2細(xì)胞免疫應(yīng)答、十二指腸酸化、交感神經(jīng)興奮等導(dǎo)致EOS/MC的浸潤(rùn)與脫顆粒，進(jìn)而引起FD癥狀，且針對(duì)EOS和MC的治療可以有效緩解FD癥狀，提示十二指腸免疫失調(diào)引起的局部炎癥可能是FD病理生理機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)之一。但現(xiàn)有的相關(guān)研究還存在一些不足之處，如多數(shù)研究樣本量偏小、沒有對(duì)FD進(jìn)行細(xì)化分型、沒有排除其他功能性胃腸道疾病的干擾，以及不同研究的研究對(duì)象間缺乏可比性等，導(dǎo)致現(xiàn)有的研究結(jié)果尚存在不一致性，有關(guān)十二指腸低度炎癥治療也僅限于兒童的數(shù)據(jù)。因此十二指腸低度炎癥在FD發(fā)病和治療中的作用還有待進(jìn)一步大樣本和嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的研究來探索。