毛發(fā)-鼻-指（趾）綜合征病例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王莉莉，崔雅瓊，汝曉睿，黃 剛，馬小梅，魏照坤，曲紅光，馬婭瓊，陳莉軍，王小博

（1.甘肅省人民醫(yī)院放射科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000）

毛發(fā)-鼻-指（趾）綜合征（tricho-rhino-phalangeal syndrome，TRPS）由Giedion［1］于1966 年首次報(bào)道，是一種以頭皮、毛發(fā)、顱面和骨骼發(fā)育異常為特征的遺傳病，男女均可發(fā)病，臨床罕見［2］。本文收集1 例TRPS 的臨床資料，探討TRPS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)、X 線表現(xiàn)及鑒別診斷要點(diǎn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

女，15 歲，雙側(cè)指間關(guān)節(jié)腫脹疼痛6 個(gè)月余就診，患者身材與正常同齡人無(wú)異，智力發(fā)育正常；幼兒時(shí)毛發(fā)稀疏細(xì)軟，之后生長(zhǎng)緩慢，至青春期頭發(fā)仍稀疏，且短而無(wú)光澤，細(xì)軟如毳毛，色黃，尤以兩側(cè)顳頂枕部顯著（圖1a）；眼眉外1/3 稀疏，耳稍低，鼻中隔厚，鼻尖肥大呈梨形，向下突出，鼻翼相對(duì)較小，鼻孔小，人中長(zhǎng)、寬且淺，上唇薄，下頜略?。▓D1b）；2 歲左右家屬發(fā)現(xiàn)其雙手示指短粗畸形，且指甲短而薄，因未影響正常生活及學(xué)習(xí)，故未就醫(yī)。6 個(gè)月前，雙手第2～4 指間關(guān)節(jié)出現(xiàn)膨大、活動(dòng)稍受限，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療無(wú)效，來(lái)甘肅省人民醫(yī)院進(jìn)一步診斷與治療。父母非近親結(jié)婚，奶奶、父親、姑姑、姐姐均有類似病史，性格均內(nèi)向?；颊呱砀?57 cm，體質(zhì)量46 kg，雙手較小，指短粗，以第2、5 近中節(jié)指骨為主，雙手指甲扁平，皮膚干燥。心肺及腹部檢查無(wú)陽(yáng)性體征。雙下肢無(wú)紅腫，肌力正常，雙下肢巴氏征陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室檢查示抗Sm 抗體、抗SSA 抗體、抗SSB抗體、抗Ro-52 抗體、抗Sc1-70 抗體、抗核糖體P 蛋白抗體、核小體抗體、抗Jo-1 抗體、抗組蛋白抗體及抗nRNP/Sm 抗體均為陰性?？购丝贵w弱陽(yáng)性，25 羥基維生素D 缺乏，血清磷正常，血沉正常，生化檢查及血尿常規(guī)均在正常范圍。細(xì)胞免疫、體液免疫、α-酸性糖蛋白、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O 及C 反應(yīng)蛋白均無(wú)異常。甲狀腺激素、甲狀旁腺激素、性激素、微量元素和生長(zhǎng)激素均無(wú)異常。

通過光學(xué)顯微鏡和掃描電子顯微鏡觀察患者頭發(fā)。在X 線片上使用測(cè)量尺（精確度為0.01 mm）測(cè)量其雙手掌指骨及雙足跖趾骨長(zhǎng)度，分析TRPS 的臨床特征［3］。

2 結(jié)果

2.1 骨骼測(cè)量及特征（表1）X 線平片示雙手第2、5 近中節(jié)指骨縮短，雙足第1、3、4、5 跖骨發(fā)育短；雙手第2～5 中節(jié)指骨及第1、2、5 近節(jié)指骨骨骺呈錐形提前愈合改變，第2～5 近節(jié)指骨基底部中央凹陷，邊緣翹起似魚尾狀，骨骺包埋，近節(jié)指間關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹（圖1c）。雙足第2～5 趾骨屈曲，近節(jié)指骨骨骺呈錐形改變，雙足第1 楔骨變長(zhǎng)，且第一跖骨與楔骨成角畸形，雙側(cè)足舟骨體徑增大，并見副足舟骨（圖1d）。骨盆正位片示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)面硬化，雙側(cè)股骨頭扁平，呈Perthes 病樣股骨頭變形（圖1e）。鼻骨側(cè)位片顯示鼻骨骨質(zhì)短?。▓D1f）。MRI 示雙側(cè)骶髂硬化，雙側(cè)股骨頭扁平，髖臼較淺且欠規(guī)整（圖1g，1h）。

表1 患者掌、指骨與跖趾骨指節(jié)長(zhǎng)度測(cè)量情況 cm

2.2 毛發(fā)電鏡與光鏡檢查 掃描電鏡示毛發(fā)呈節(jié)段式受損，在光鏡下變細(xì)變短、發(fā)梢外層結(jié)構(gòu)缺失，可見毛小皮細(xì)胞折疊、剝蝕，毛小皮受損、節(jié)段性缺失等改變（圖1i）。

2.3 家系圖譜 患者奶奶、父親、姑姑、姐姐患此病，其家系圖譜體現(xiàn)顯性遺傳（圖1j）。

3 討論

3.1 TRPS 概述 TRPS 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，主要特征為頭發(fā)稀疏細(xì)軟、鼻尖呈球形膨大、人中長(zhǎng)而扁平、上唇薄、招風(fēng)耳。此外，其骨骼異常包括掌指（趾）骨粗短，指（趾）間關(guān)節(jié)粗大等，X 線表現(xiàn)為錐形骨骺，主要見于中間指（趾）骨基底部，也可有髓關(guān)節(jié)畸形等。

圖1 女，15 歲 圖1a 顳頂部毛發(fā)稀疏，頭皮清晰可見 圖1b 鼻翼肥大呈梨形，向下突出，鼻翼相對(duì)小，上唇薄，下頜略小 圖1c 雙手X 線平片示雙手第2、5 近中節(jié)指骨縮短 圖1d 雙足X 線正位片第1、3、4、5 跖骨發(fā)育短，第1 楔骨變長(zhǎng)，與第一跖骨成角畸形 圖1e 骨盆X 線正位片示雙側(cè)髖關(guān)節(jié)面硬化，股骨頭扁平 圖1f 鼻骨X 線側(cè)位片示鼻骨骨質(zhì)短小 圖1g MRI 示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面不規(guī)則 圖1h MRI 示雙側(cè)股骨頭扁平，髖臼變淺 圖1i 電鏡下顯示毛鱗片缺失 圖1j 家系圖譜示患者父親家族中（左），奶奶、1 位姑姑、父親患此病，爺爺、二叔、2 位姑姑未患此??；母親家族中（右）無(wú)人患此??；2 位姐姐患此病，妹妹無(wú)此病

3.2 TRPS 的分型 根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)2005 年標(biāo)準(zhǔn)，TRPS 可分為3 個(gè)亞型：Ⅰ型，基因改變?yōu)槿旧w8 的q24-1 發(fā)生缺失、嵌入或異位，具有典型的毛發(fā)癥狀、輕度生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和中度掌骨縮短和錐狀骨骺［4］；Ⅱ型，即Langer Giedion 綜合征，除具有Ⅰ型特征外，還伴智力發(fā)育遲緩和多發(fā)性外生軟骨疣，因此，根據(jù)精神發(fā)育遲滯和多發(fā)性外生骨疣的存在與否，可較容易地將TRPS Ⅱ型與其他2 種類型區(qū)別；TRPSⅢ型被認(rèn)為是一種鄰近基因綜合征，TRPS1 和多發(fā)性骨疣的基因改變?yōu)槠渲虏∫蛩?，定位于染色體8q24.118q24.1［5］。Ludecke 等［6］對(duì)51 例染色體核型正常的TRPS Ⅰ和Ⅲ型患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)約86%的患者存在TRPS1 基因突變，TRPS1 是一種體內(nèi)外序列特異性轉(zhuǎn)錄抑制因子，介導(dǎo)多種組織的細(xì)胞分化，尤其在調(diào)節(jié)毛發(fā)發(fā)育和骨骼中起重要作用［6-9］。趙佳等［10］認(rèn)為TRPS1 作為新的抑癌基因，在多種腫瘤中均異常表達(dá)，揭示了其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中有重要作用。TRPS Ⅲ型與Ⅰ型臨床表型相似，但Ⅲ型癥狀更嚴(yán)重，常伴嚴(yán)重短指（趾）及身材矮?。?-7］。本研究患者手足短縮畸形，但其縮短程度小于第3 百分位數(shù)，故符合Ⅰ型表現(xiàn)，而不足以診斷Ⅲ型。TRPS臨床特征不典型時(shí)，分子基因檢測(cè)可協(xié)助診斷；此外，如能進(jìn)一步進(jìn)行遺傳診斷檢測(cè)其家庭成員的基因信息，可更有助于分析復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提供計(jì)劃生育咨詢［11］。

3.3 TRPS 的毛發(fā)特征 TRPS 的毛發(fā)異常主要表現(xiàn)為稀疏、細(xì)軟，尤以顳頂部明顯或呈全禿樣，毛發(fā)生長(zhǎng)緩慢，色澤淺，眉毛內(nèi)側(cè)正常，外側(cè)稀疏，睫毛短；毛小皮階段性損傷，部分存在毛小皮受損、排列紊亂，甚至出現(xiàn)環(huán)狀斷裂，故認(rèn)為易脫發(fā)的主要原因是失去了此種緊密連接及抗機(jī)械、抗緩沖的能力［12］。陳琢等［13］報(bào)道1 例掃描電鏡示毛發(fā)呈扁平卵圓形，可見毛小皮細(xì)胞折疊等表現(xiàn)。組織病理示TRPS 患者的毛發(fā)數(shù)量正常，皮脂腺及外泌汗腺發(fā)育正常，但休止期和/或毛根發(fā)育不良毛發(fā)比例增加。

3.4 TRPS 的影像學(xué)表現(xiàn) 患者以部分掌指、跖趾骨縮短為主，致手足短管骨不齊，雙側(cè)掌指、跖趾骨骨骺提前閉合，呈錐形愈合改變。分析原因?yàn)?，TRPS 主要病變累及手足短管狀骨，其骺板軟骨受損程度與骺早閉程度成正比，骺板軟骨受損越早，骺早閉越嚴(yán)重，骺早閉年齡越小，短指（趾）畸形越明顯。早期出現(xiàn)部分性骺早閉；隨病情進(jìn)展，晚期可出現(xiàn)完全性骺早閉；隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)典型倒V 字征改變。由于骺板軟骨受損程度不同，患者在同一時(shí)期各手足短管狀骨骺早閉的程度亦不同，因此同一時(shí)期、同一患者多種表現(xiàn)形式同時(shí)存在，即同一患者可見到部分性和完全性骺早閉及錐形骨骺等［14］。

3.5 TRPS 的鑒別診斷 TRPS 根據(jù)基因和臨床表現(xiàn)，結(jié)合X 線檢查診斷不難，但需與以下疾病鑒別：①類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)腫脹但指骨不短粗，進(jìn)展期可見關(guān)節(jié)間隙狹窄和軟骨下骨質(zhì)破壞。MRI 可更清晰顯示腕關(guān)節(jié)滑膜炎、骨髓水腫及骨侵蝕［15］。②Larsen 綜合征，以前額突出、眼距寬闊、面頰扁平、鼻梁平塌為主要表現(xiàn)；手指改變以香腸型、短棒狀改變?yōu)橹?；足部改變以馬蹄內(nèi)翻和外翻為臨床特征，可伴先天性、多發(fā)性大關(guān)節(jié)脫位等。③軟骨外胚層發(fā)育不良，又稱Ellis-van Creveld 綜合征、短肢型侏儒，初生嬰兒即出現(xiàn)侏儒狀態(tài)，全身長(zhǎng)骨骨骺端鈣化不全，常有先天性心臟病和智力障礙等。④口-面-指發(fā)育不良綜合征，表現(xiàn)為唇腭裂、牙齒畸形、翹鼻、多指/短指畸形、智力發(fā)育遲緩等。⑤毛發(fā)-牙-骨綜合征，表現(xiàn)為毛發(fā)稀疏、卷曲，額部隆起，正方形頜，牙小、牙間隙增寬、牙釉質(zhì)發(fā)育缺陷，骨密度增加等。⑥黏多糖貯積癥，表現(xiàn)為爪形手，手掌粗而短，近節(jié)指骨遠(yuǎn)端變尖，指骨基底部、掌骨遠(yuǎn)端干骺端增寬、凹陷、如爪形，伴舟狀頭畸形，椎體前緣呈鳥嘴狀，四肢長(zhǎng)骨縮短等。⑦Rapp-Hodgkin 外胚層發(fā)育不良，表現(xiàn)為全身皮膚干燥，伴毛周角化或掌趾角化過度，毛發(fā)稀疏、枯黃，眼距增寬，牙齒稀疏呈不規(guī)則，指/趾甲呈圓錐形、參差不齊等。

綜上所述，TRPS 臨床少見，常以毛發(fā)極稀少且生長(zhǎng)緩慢就診，其典型的影像征象是手足短管骨不齊，雙側(cè)掌指、跖趾骨呈錐形愈合改變。目前TRPS無(wú)特殊治療措施，臨床多以對(duì)癥處理為主。