• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    脂質(zhì)在人冠狀病毒感染中的作用

    2021-03-30 04:54:40張慧杰董海榮
    檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 2021年3期
    關(guān)鍵詞:磷脂病毒感染宿主

    張慧杰,董海榮

    (1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110;2.呼和浩特市第一醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030)

    目前,已發(fā)現(xiàn)有7種冠狀病毒可感染人類,包括人類冠狀病毒229E(human coronavirus 229E,hCoV-229E)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome-related coronavirus,MERSr-CoV)、嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndromerelated coronavirus,SARSr-CoV)、人類冠狀病毒OC43、人類冠狀病毒HKU1、人類冠狀病毒NL63及嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARSCoV-2)[1]。有研究結(jié)果顯示,脂質(zhì)與病毒感染有關(guān),尤其是甘油磷脂和膽固醇,在病毒感染中發(fā)揮重要作用[2-3]。脂質(zhì)及其調(diào)節(jié)酶通過介導(dǎo)病毒膜融合參與、調(diào)節(jié)及控制病毒感染。以脂質(zhì)為靶點(diǎn)阻斷病毒融合,抑制病毒侵入,是治療病毒感染的一個新策略。本文擬對脂質(zhì)在冠狀病毒感染中的作用作一綜述。

    1 脂質(zhì)在冠狀病毒感染中的作用

    病毒在與目標(biāo)宿主細(xì)胞的結(jié)合過程中,首先與細(xì)胞受體相互作用,在質(zhì)膜處以內(nèi)吞途徑將病毒包膜與細(xì)胞膜融合,隨后將其遺傳物質(zhì)傳遞到細(xì)胞內(nèi)。膜融合依賴于雙膜囊泡和其他膜結(jié)構(gòu)的參與,如細(xì)胞器膜。膜脂質(zhì)成分主要由甘油磷脂及膽固醇組成,如磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine,PC)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)及磷脂酰肌醇等。不同的病毒需要特定的磷脂成分才能形成最適合其復(fù)制的細(xì)胞器,從而協(xié)助病毒感染細(xì)胞[2]。因此,脂質(zhì)是冠狀病毒感染過程中膜融合的關(guān)鍵因素。此外,脂質(zhì)可作為包膜病毒在細(xì)胞表面的直接受體,產(chǎn)生各個階段中病毒感染所需的能量等物質(zhì)[4]。脂質(zhì)還可圍繞在病毒最外側(cè)組成包膜,在病毒入侵宿主細(xì)胞的過程中保護(hù)病毒結(jié)構(gòu)的完整性。

    2 冠狀病毒感染人體的過程中脂質(zhì)的變化

    YAN等[5]發(fā)現(xiàn),在hCoV-229E感染的細(xì)胞中鑒定出24種脂質(zhì),主要為溶血磷脂和脂肪酸兩大類,其含量在被病毒感染的細(xì)胞中明顯上調(diào),其中包括溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidylcholine,lysoPC)、溶血磷脂酰乙醇胺(lysophosphatidylethanolamine,lysoPE)、花生四烯酸(arachidonic acid,AA)、亞油酸(linoleic acid,LA)、C-16抗血小板激活因子及磷脂酸在內(nèi)的7種具有代表性的脂類已被確認(rèn),見圖1。YAN等[5]還發(fā)現(xiàn)LA和AA在高致病性MERSr-CoV復(fù)制過程中的抑制作用被保留。然而,體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在被冠狀病毒感染的細(xì)胞中補(bǔ)充LA和AA可顯著抑制HCoV-229E和高致病性MERSr-CoV的復(fù)制[6],這可能是因?yàn)橥庠囱a(bǔ)充的LA和AA可能會干擾宿主細(xì)胞LA-AA代謝軸而影響病毒復(fù)制。由此可見,病毒感染細(xì)胞時并不是隨機(jī)干擾細(xì)胞脂質(zhì)成分,而是會精確地調(diào)節(jié)和重排宿主細(xì)胞的脂質(zhì)分布,達(dá)到一種利于病毒侵入的平衡、穩(wěn)定的狀態(tài)。此時,任何破壞平衡的外源性操作都可能干擾病毒侵入。

    圖1 病毒感染干擾LA-AA代謝軸的示意圖

    2.1 磷脂

    2.1.1 PC PC通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位酶催化途徑合成,該途徑是大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞中PC生物合成的主要途徑。在酵母中,PC是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)膜上通過PE甲基化產(chǎn)生的[7]。在被hCoV-229E感染的細(xì)胞中,PC是所有已識別脂質(zhì)的主要類別,約占所有已識別脂質(zhì)的60%,且在受感染細(xì)胞中持續(xù)升高[5]。VANCE等[8]推測,多種包膜病毒可能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-病毒復(fù)制室-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)膜處的反式PE甲基化來改變宿主脂質(zhì)代謝,無需將酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重新定位,而是局部產(chǎn)生PC,這可能是PC在感染細(xì)胞中持續(xù)升高的原因。此外,PC也是一種有效的病毒抑制劑,可以抑制由多種病毒融合肽介導(dǎo)的合胞體的形成,進(jìn)而阻礙病毒融合肽與宿主細(xì)胞的膜融合作用[9]。

    2.1.2 PE PE可誘導(dǎo)各種細(xì)胞反應(yīng),但在人體內(nèi)含量很低。ALTAN-BONNET等[10]的研究結(jié)果表明,冠狀病毒的復(fù)制會影響PE的生物合成,可能是在病毒復(fù)制器處積聚PE,作為病毒復(fù)制器的擴(kuò)展底座,以利于這類病毒感染人類。

    2.1.3 磷脂酰肌醇4-磷酸(phosphatidylinositol 4-phosphate,PI4P) PI4P是細(xì)胞內(nèi)含量豐富的磷脂酰肌醇之一。宿主細(xì)胞被包膜病毒感染后,PI4P水平會明顯升高。PI4P脂類作為氧化甾醇結(jié)合蛋白的錨定物,驅(qū)動氧化甾醇結(jié)合蛋白介導(dǎo)的病毒復(fù)制器中的膽固醇積聚,增加病毒的肽結(jié)合力[11]。此外,PI4P結(jié)構(gòu)域和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸結(jié)構(gòu)域?qū)?xì)胞正常的內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)很重要,通過對二者的雙標(biāo)記發(fā)現(xiàn),這2種結(jié)構(gòu)域分別定位于晚內(nèi)切體和早內(nèi)切體,且與冠狀病毒感染相關(guān)[12]。

    2.2 脂肪酸

    LA和AA均屬于多不飽和脂肪酸,可以被代謝成二十烷酸及其代謝物,在宿主免疫應(yīng)答和冠狀病毒感染的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮多重作用[13]。LA和AA均是細(xì)胞膜的關(guān)鍵成分,可通過調(diào)節(jié)酶、離子通道、受體以及炎癥反應(yīng),在許多組織中發(fā)揮基本的生物學(xué)功能[2]。有研究結(jié)果顯示,AA在被hCoV-229E感染的細(xì)胞中和所有已鑒定的脂類中的變化最大,其最大變化倍數(shù)為7.1倍[5]。LA-AA代謝軸是冠狀病毒感染中最易受干擾的代謝途徑,調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞中脂質(zhì)代謝、脂質(zhì)重排或其他過程,見圖1。

    2.3 膽固醇

    宿主細(xì)胞膜的脂質(zhì)組成決定了冠狀病毒感染過程中膜融合的效率。膽固醇廣泛存在于宿主真核細(xì)胞膜上,是病毒膜融合過程中的靶點(diǎn)之一。細(xì)胞膜中的膽固醇可改變膜結(jié)合肽的寡聚狀態(tài),改變病毒融合肽與宿主膜組織的結(jié)合力[14]。此外,鞘脂的不飽和碳鏈降低了范德華力與細(xì)胞膜中磷脂的不飽和?;湹南嗷プ饔?,膽固醇可以填補(bǔ)鞘脂的結(jié)合間隙,通過減少形成融合中間產(chǎn)物所需的能量來促進(jìn)膜融合[15]。有研究結(jié)果顯示,膜膽固醇對肽結(jié)合力和組織的影響會隨膽固醇濃度的不同而不同。病毒融合肽與宿主膜結(jié)合親和力會隨著膜中膽固醇濃度的升高而增加[16]。因此,在冠狀病毒與宿主細(xì)胞的膜融合過程中,膽固醇是增加結(jié)合力的關(guān)鍵,可促進(jìn)病毒感染宿主細(xì)胞。

    3 冠狀病毒感染中脂質(zhì)調(diào)節(jié)酶的活性

    3.1 胞漿型磷脂酶A2α(cytoplasmic phospholipase A2 alpha,cPLA2α)

    cPLA2α是一種關(guān)鍵的脂質(zhì)加工酶,屬于磷脂酶A2超家族,與雙膜囊泡的形成和冠狀病毒的感染密切相關(guān)。病毒感染宿主細(xì)胞后,cPLA2α被激活,通過膜相關(guān)甘油磷脂sn-2位點(diǎn)的裂解產(chǎn)生溶血磷脂和脂肪酸,是宿主細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝變化的主要原因[17]。磷脂酶A2-ⅡD是一種通過脂質(zhì)介質(zhì)表達(dá)的酶,主要通過促炎、促分解等作用調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,會導(dǎo)致冠狀病毒感染的小鼠預(yù)后惡化[18]。吡咯烷-2和花生四烯醇三氟甲烷可作為cPLA2α的2種抑制劑。采用透射電鏡觀察,使用該抑制劑可使被病毒感染的細(xì)胞中雙膜囊泡的形成明顯減少,進(jìn)而抑制病毒與宿主膜融合[2]。值得注意的是,cPLA2α抑制劑是直接抑制病毒感染而不是延遲反應(yīng)。

    3.2 磷脂酰肌醇4-激酶β(phosphatidylinositol 4-kinase beta,PI4Kβ)

    病毒非結(jié)構(gòu)蛋白刺激PI4Kβ在復(fù)制細(xì)胞器處積累,在局部產(chǎn)生大量PI4P。 DOROBANTU等[19]通過研究小核糖核酸病毒證實(shí),PI4P可作為甾醇蛋白的錨,逆濃度梯度將膽固醇從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)送到高爾基體,介導(dǎo)膽固醇累積,進(jìn)而增加該病毒的融合效率。除此之外,PI4P還是磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的前體,也是膜轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。DOROBANTU等[20]在研究丙型肝炎病毒時發(fā)現(xiàn),磷脂酰肌醇4,5-二磷酸通過膜接觸蛋白介導(dǎo)具有脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的效應(yīng)蛋白的膜募集。

    3.3 甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element binding protein,SREBP)

    SREBP是一類轉(zhuǎn)錄因子,也是脂質(zhì)生物合成的調(diào)節(jié)因子,還是一種抗病毒脂質(zhì)效應(yīng)劑[21]。細(xì)胞膜中膽固醇濃度的動態(tài)平衡依賴于SREBP。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇減少時,可激活甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白裂解激活蛋白(sterol regulatory element binding protein cleavageactivating protein,SCAP),SCAP與SREBP形成復(fù)合物,在甾醇耗盡的條件下,這種SREBPSCAP復(fù)合物被運(yùn)輸?shù)礁郀柣w,由site-1蛋白酶和site-2蛋白酶將SREBP切割成成熟的轉(zhuǎn)錄因子形式,再與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合,激活編碼膽固醇合成的酶和低密度脂蛋白受體基因的轉(zhuǎn)錄[22]。當(dāng)胞內(nèi)膽固醇濃度較高時,SCAP不再運(yùn)送SREBP到高爾基體進(jìn)行蛋白裂解,并且細(xì)胞核內(nèi)SREBP 氨基端結(jié)構(gòu)域發(fā)生降解,膽固醇合成停止。因此,該信號傳導(dǎo)通路中任一環(huán)節(jié)的變化均會導(dǎo)致固醇代謝紊亂,影響病毒融合肽結(jié)合。

    3.4 膽固醇25-羥化酶(cholesterol 25 hydroxylase,CH25H)

    CH25H是一種宿主限制因子,主要作用是催化膽固醇氧化成25-羥基膽固醇,其在抑制病毒感染中起重要作用。有研究結(jié)果顯示,25-羥基膽固醇通過控制過度表達(dá)的甾醇生物合成途徑,使SREBP-SCAP復(fù)合物在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中保留,抑制膽固醇的生物合成[23]。因此,CH25H是膽固醇的抑制劑,又通過膽固醇影響病毒融合肽結(jié)合力,又被認(rèn)為是病毒的抑制劑。

    3.5 枯草芽孢桿菌表面蛋白

    枯草芽孢桿菌表面蛋白最初被發(fā)現(xiàn)于枯草芽孢桿菌中,是一個由七肽和脂肪酸組成的環(huán)狀分子,其結(jié)構(gòu)與楔形脂的特征一致:由2個酸性氨基酸殘基形成1個相對較大的親水頭,而長鏈脂肪酸形成1個相對較小的疏水尾;將楔形脂質(zhì)插入外膜小葉,可穩(wěn)定正曲率,降低膜融合的可能性[24]。熱力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,少量枯草芽孢桿菌表面蛋白的加入阻礙了層狀相脂質(zhì)負(fù)曲率的形成,表明枯草芽孢桿菌表面蛋白是一種膜融合抑制劑,可顯著降低病毒與細(xì)胞膜融合的速度[25]。

    4 脂質(zhì)對冠狀病毒膜融合抑制肽活性的影響

    冠狀病毒的感染需要病毒尖峰蛋白,該蛋白附著在細(xì)胞受體上,經(jīng)過蛋白酶水解裂解后,融合催化區(qū)暴露七肽重復(fù)序列2(heptapeptide repeat 2,HR2)肽,形成反平行的螺旋束,將病毒與宿主細(xì)胞連接起來,隨后其疏水端“融合肽”部分嵌入靶細(xì)胞膜[26]。冠狀病毒尖峰蛋白經(jīng)過蛋白水解形成以HR2肽為靶點(diǎn)的融合中間產(chǎn)物(融合抑制肽),融合抑制肽是病毒融合催化區(qū)的膜近端部分中高度相似或相同的肽,HR2肽與融合抑制肽結(jié)合后,干擾融合催化區(qū)(HR2肽)的活性,阻斷病毒融合過程[27]。而且,HR2肽僅與融合抑制肽結(jié)合,不與融合前和融合后的尖峰蛋白結(jié)合。由此可見,HR2肽與由蛋白酶引導(dǎo)的尖峰蛋白轉(zhuǎn)化成的融合抑制肽結(jié)合是其發(fā)揮抗病毒作用的關(guān)鍵,可阻止冠狀病毒感染宿主細(xì)胞。

    脂質(zhì)能顯著提高HR2肽的抗病毒活性,并能提示脂化的HR2肽在融合抑制肽的位置累積。脂化的融合抑制肽若定位于病毒融合部位,可保護(hù)宿主細(xì)胞免受冠狀病毒感染[28]。有研究結(jié)果顯示,在MERSr-CoV感染的細(xì)胞中,膽固醇標(biāo)記的HR2肽會抑制MERSr-CoV進(jìn)入宿主細(xì)胞,這提示脂化的HR2肽有較高的抗病毒活性[29]。

    5 小結(jié)

    有關(guān)冠狀病毒感染的脂質(zhì)及其相關(guān)調(diào)節(jié)酶的代謝變化、作用見表1。目前,治療冠狀病毒感染、研發(fā)抗病毒藥物、有效緩解臨床癥狀及降低藥物的副作用仍是相關(guān)學(xué)科的研究熱點(diǎn)。對高度保守的RNA病毒具有廣譜抗病毒作用的藥物的靶點(diǎn)仍然很少。在冠狀病毒感染中,病毒融合反應(yīng)涉及許多方面,如病毒尖峰蛋白融合催化區(qū)、蛋白酶、脂質(zhì)成分、離子環(huán)境等。脂質(zhì)代謝途徑可能是治療冠狀病毒感染的一個有價(jià)值的靶點(diǎn)。將脂質(zhì)組學(xué)與生物學(xué)、免疫學(xué)結(jié)合,探索病毒感染的特定致病機(jī)制,發(fā)現(xiàn)新的治療策略,將是未來抗病毒研究的重要方向之一。

    表1 脂質(zhì)及其相關(guān)調(diào)節(jié)酶在冠狀病毒感染中的變化和作用

    猜你喜歡
    磷脂病毒感染宿主
    預(yù)防諾如病毒感染
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:30
    病原體與自然宿主和人的生態(tài)關(guān)系
    科學(xué)(2020年3期)2020-11-26 08:18:22
    龜鱉類不可能是新冠病毒的中間宿主
    大黃酸磷脂復(fù)合物及其固體分散體的制備和體內(nèi)藥動學(xué)研究
    中成藥(2019年12期)2020-01-04 02:02:24
    豬細(xì)小病毒感染的防治
    豬瘟病毒感染的診治
    柚皮素磷脂復(fù)合物的制備和表征
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:18
    辣椒堿磷脂復(fù)合凝膠的制備及其藥動學(xué)行為
    中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:31
    白楊素磷脂復(fù)合物的制備及其藥動學(xué)行為
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    表現(xiàn)為扁平苔蘚樣的慢性移植物抗宿主病一例
    全区人妻精品视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 交换朋友夫妻互换小说| 日韩电影二区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产毛片a区久久久久| 中文在线观看免费www的网站| 下体分泌物呈黄色| 久久精品久久精品一区二区三区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 极品教师在线视频| 欧美成人一区二区免费高清观看| av在线蜜桃| 国模一区二区三区四区视频| 99热网站在线观看| 成人黄色视频免费在线看| 国产成人精品久久久久久| 国产一级毛片在线| 韩国高清视频一区二区三区| 国产美女午夜福利| a级毛片免费高清观看在线播放| 可以在线观看毛片的网站| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| av.在线天堂| 国产成人freesex在线| 国产探花在线观看一区二区| 一区二区三区乱码不卡18| 在线观看三级黄色| 欧美区成人在线视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 男女那种视频在线观看| 成年免费大片在线观看| 美女内射精品一级片tv| 国产男人的电影天堂91| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久人人爽人人片av| 国产精品女同一区二区软件| 精品国产乱码久久久久久小说| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 性色avwww在线观看| 中文欧美无线码| 一个人看视频在线观看www免费| 欧美 日韩 精品 国产| 日本一二三区视频观看| av在线蜜桃| 国产高清三级在线| 久久精品国产自在天天线| 国产成人午夜福利电影在线观看| 久久久久九九精品影院| 日韩中字成人| 国产欧美亚洲国产| 内地一区二区视频在线| 综合色丁香网| 精华霜和精华液先用哪个| 免费看不卡的av| 水蜜桃什么品种好| 午夜免费鲁丝| 成人亚洲精品一区在线观看 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 久久国产乱子免费精品| 国产一区有黄有色的免费视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 成人美女网站在线观看视频| 丝瓜视频免费看黄片| 久久99精品国语久久久| 国产欧美亚洲国产| 秋霞伦理黄片| 成人特级av手机在线观看| 日韩伦理黄色片| 午夜日本视频在线| 五月玫瑰六月丁香| 中文资源天堂在线| 插阴视频在线观看视频| 欧美另类一区| 国产乱人视频| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产精品av视频在线免费观看| 日韩欧美 国产精品| 天堂中文最新版在线下载 | 99热这里只有是精品在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 性色avwww在线观看| 六月丁香七月| 毛片一级片免费看久久久久| 日本-黄色视频高清免费观看| 九草在线视频观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 成年人午夜在线观看视频| 美女内射精品一级片tv| 男女边吃奶边做爰视频| 韩国高清视频一区二区三区| 国内精品宾馆在线| 国产精品久久久久久精品古装| 久久亚洲国产成人精品v| 最后的刺客免费高清国语| 色哟哟·www| 夫妻性生交免费视频一级片| 免费人成在线观看视频色| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲国产欧美在线一区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产午夜福利久久久久久| h日本视频在线播放| 免费av不卡在线播放| 亚洲性久久影院| 国产成人a区在线观看| 成年免费大片在线观看| 国产av码专区亚洲av| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲欧美清纯卡通| 一级片'在线观看视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 人人妻人人看人人澡| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲精品第二区| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲不卡免费看| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲怡红院男人天堂| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 哪个播放器可以免费观看大片| 2022亚洲国产成人精品| 高清在线视频一区二区三区| 熟女人妻精品中文字幕| 一区二区三区乱码不卡18| 国精品久久久久久国模美| 国产高清国产精品国产三级 | 国产探花在线观看一区二区| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产免费一区二区三区四区乱码| 日韩成人av中文字幕在线观看| 久久99蜜桃精品久久| 国产有黄有色有爽视频| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 免费在线观看成人毛片| 久久综合国产亚洲精品| 婷婷色综合大香蕉| 欧美日韩精品成人综合77777| 日本-黄色视频高清免费观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲精品国产av蜜桃| 91久久精品国产一区二区三区| 最新中文字幕久久久久| 看非洲黑人一级黄片| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产91av在线免费观看| 一级毛片我不卡| 国产精品爽爽va在线观看网站| 黄片wwwwww| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 日本黄大片高清| 成人毛片a级毛片在线播放| 精品久久久久久久久亚洲| 啦啦啦在线观看免费高清www| 男女边摸边吃奶| 深夜a级毛片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 九九在线视频观看精品| av在线亚洲专区| 国产又色又爽无遮挡免| 国产探花在线观看一区二区| 观看免费一级毛片| 日韩在线高清观看一区二区三区| 免费av观看视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 日本一本二区三区精品| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| av线在线观看网站| 狂野欧美激情性bbbbbb| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产精品成人在线| 国产高潮美女av| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲成人av在线免费| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 九草在线视频观看| 秋霞伦理黄片| 看十八女毛片水多多多| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产精品一二三区在线看| 一本久久精品| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 插阴视频在线观看视频| 国产久久久一区二区三区| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产久久久一区二区三区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲人成网站在线播| 亚洲精品国产av蜜桃| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 3wmmmm亚洲av在线观看| 看免费成人av毛片| 在线天堂最新版资源| 免费av观看视频| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美+日韩+精品| 日韩电影二区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 黄色配什么色好看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 人妻一区二区av| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国精品久久久久久国模美| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产黄a三级三级三级人| 一边亲一边摸免费视频| 一级毛片我不卡| 亚洲四区av| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲经典国产精华液单| 国产成人福利小说| 久久人人爽人人片av| 尾随美女入室| 一本色道久久久久久精品综合| 春色校园在线视频观看| 99re6热这里在线精品视频| 日韩欧美精品v在线| 最近手机中文字幕大全| 国产淫语在线视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 日本一二三区视频观看| 久热这里只有精品99| 精品久久久久久久久亚洲| 色播亚洲综合网| 午夜免费观看性视频| 亚洲精品视频女| 国产免费一区二区三区四区乱码| 可以在线观看毛片的网站| 99热国产这里只有精品6| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 中文欧美无线码| 毛片女人毛片| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 男女边吃奶边做爰视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产亚洲5aaaaa淫片| 禁无遮挡网站| 欧美区成人在线视频| av在线天堂中文字幕| 天堂网av新在线| 欧美bdsm另类| 日本欧美国产在线视频| 国产av码专区亚洲av| 免费av毛片视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产毛片在线视频| 97在线视频观看| 国产乱来视频区| 欧美三级亚洲精品| 欧美性感艳星| 美女高潮的动态| 最近中文字幕2019免费版| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 全区人妻精品视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 男女下面进入的视频免费午夜| 天天躁日日操中文字幕| 国产毛片在线视频| 色吧在线观看| 高清毛片免费看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲国产精品专区欧美| 干丝袜人妻中文字幕| 日韩国内少妇激情av| 激情五月婷婷亚洲| 又爽又黄无遮挡网站| 欧美精品人与动牲交sv欧美| av在线播放精品| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产精品久久久久久精品电影| 香蕉精品网在线| 人体艺术视频欧美日本| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 亚洲欧美精品专区久久| 最近手机中文字幕大全| 亚洲最大成人中文| 精品久久久久久久久av| 丝袜喷水一区| 亚洲自拍偷在线| 少妇 在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 男女下面进入的视频免费午夜| 美女高潮的动态| 成年版毛片免费区| av国产精品久久久久影院| 直男gayav资源| 日韩中字成人| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲国产最新在线播放| 欧美人与善性xxx| av国产免费在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 亚洲av免费高清在线观看| 熟女av电影| 日韩av免费高清视频| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 久久精品综合一区二区三区| 联通29元200g的流量卡| 免费高清在线观看视频在线观看| 丝袜脚勾引网站| 麻豆成人av视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲成人一二三区av| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲在久久综合| 偷拍熟女少妇极品色| 又爽又黄a免费视频| 天堂中文最新版在线下载 | 国产人妻一区二区三区在| www.av在线官网国产| 高清av免费在线| 禁无遮挡网站| 国产精品一区二区性色av| a级毛片免费高清观看在线播放| 99热这里只有是精品50| 国产精品无大码| videossex国产| 国产黄片美女视频| 丰满少妇做爰视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 日韩精品有码人妻一区| 中文字幕免费在线视频6| 国产成人精品久久久久久| 免费观看的影片在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 久久影院123| 久久精品国产a三级三级三级| 成人国产麻豆网| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美三级亚洲精品| 69av精品久久久久久| 亚洲最大成人中文| 午夜激情久久久久久久| 国产成人精品一,二区| 深夜a级毛片| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 午夜福利视频精品| 欧美一级a爱片免费观看看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 99热6这里只有精品| 神马国产精品三级电影在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 综合色丁香网| 尾随美女入室| 九色成人免费人妻av| 欧美一级a爱片免费观看看| av免费观看日本| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲av中文av极速乱| 秋霞在线观看毛片| 免费av不卡在线播放| 在线观看免费高清a一片| 成人午夜精彩视频在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲图色成人| 亚洲美女视频黄频| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 一本一本综合久久| 国产高潮美女av| 国产成人a∨麻豆精品| 久久女婷五月综合色啪小说 | 在线免费十八禁| 啦啦啦啦在线视频资源| 最新中文字幕久久久久| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲精品,欧美精品| 国产精品一区二区在线观看99| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产精品三级大全| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲精品乱久久久久久| 午夜免费观看性视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲色图综合在线观看| 大陆偷拍与自拍| 一级毛片我不卡| 永久网站在线| 乱系列少妇在线播放| 五月开心婷婷网| 在线观看免费高清a一片| 免费少妇av软件| 日韩伦理黄色片| 熟妇人妻不卡中文字幕| 日本午夜av视频| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产成人精品福利久久| 青青草视频在线视频观看| 亚洲国产日韩一区二区| 男女国产视频网站| 亚洲最大成人中文| av一本久久久久| 国产成人一区二区在线| 国产成年人精品一区二区| 亚洲在线观看片| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产亚洲5aaaaa淫片| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲av中文av极速乱| 婷婷色av中文字幕| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 三级国产精品片| 交换朋友夫妻互换小说| 国产乱来视频区| 制服丝袜香蕉在线| 日韩一区二区三区影片| 男的添女的下面高潮视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产探花极品一区二区| 青春草亚洲视频在线观看| 免费av观看视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 亚洲真实伦在线观看| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美精品一区二区大全| 韩国高清视频一区二区三区| 男人舔奶头视频| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲精品视频女| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 在线观看国产h片| 国产爽快片一区二区三区| 在线观看av片永久免费下载| 最近2019中文字幕mv第一页| 久久女婷五月综合色啪小说 | 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 新久久久久国产一级毛片| 国产 一区精品| 亚洲高清免费不卡视频| 欧美三级亚洲精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 色网站视频免费| 一级a做视频免费观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲自偷自拍三级| 色5月婷婷丁香| 色哟哟·www| 内射极品少妇av片p| 又大又黄又爽视频免费| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产精品蜜桃在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 赤兔流量卡办理| 久久97久久精品| 国产老妇女一区| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲精品久久午夜乱码| 免费观看av网站的网址| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 日韩av在线免费看完整版不卡| 免费看日本二区| 日日撸夜夜添| 午夜视频国产福利| 久久97久久精品| 亚洲第一区二区三区不卡| 麻豆成人午夜福利视频| 久久国产乱子免费精品| 乱码一卡2卡4卡精品| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 内射极品少妇av片p| 插阴视频在线观看视频| 国产亚洲5aaaaa淫片| av线在线观看网站| 欧美少妇被猛烈插入视频| 九草在线视频观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产一区二区三区av在线| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品国产成人久久av| 国产精品.久久久| 在现免费观看毛片| 亚洲国产高清在线一区二区三| 免费在线观看成人毛片| 国产成人91sexporn| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲国产欧美人成| 一级毛片aaaaaa免费看小| av国产精品久久久久影院| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 蜜桃久久精品国产亚洲av| 在线观看三级黄色| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产午夜精品一二区理论片| 嫩草影院精品99| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产精品不卡视频一区二区| av.在线天堂| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 久久久久久久精品精品| 在线免费十八禁| 看黄色毛片网站| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 综合色丁香网| 亚洲国产精品国产精品| 大话2 男鬼变身卡| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产黄片美女视频| 免费观看性生交大片5| 在线观看一区二区三区激情| 在线天堂最新版资源| 欧美少妇被猛烈插入视频| 最近的中文字幕免费完整| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲av.av天堂| 99久久人妻综合| 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲综合精品二区| 麻豆成人av视频| 欧美另类一区| 欧美成人精品欧美一级黄| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲精品日本国产第一区| 精品酒店卫生间| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产日韩欧美在线精品| 中国三级夫妇交换| 涩涩av久久男人的天堂| 少妇被粗大猛烈的视频| 免费看av在线观看网站| 男女边摸边吃奶| 好男人在线观看高清免费视频| 最近中文字幕2019免费版| 六月丁香七月| 欧美日韩综合久久久久久| 国产av国产精品国产| 在线精品无人区一区二区三 | 欧美日韩综合久久久久久| 色播亚洲综合网| 亚洲,欧美,日韩| xxx大片免费视频| 国产高清三级在线| 久久久成人免费电影| 久久精品国产a三级三级三级| 男女下面进入的视频免费午夜| 99热这里只有是精品在线观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 精品久久久久久久末码| 人人妻人人看人人澡| 男女边吃奶边做爰视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产精品人妻久久久影院| 久久精品久久久久久久性| 精品人妻偷拍中文字幕| 嫩草影院精品99| 久热这里只有精品99| 亚洲成人中文字幕在线播放| 女人被狂操c到高潮| 看免费成人av毛片| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产一区有黄有色的免费视频| av在线观看视频网站免费| 欧美成人a在线观看| 少妇的逼水好多| 一区二区av电影网| 精品午夜福利在线看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 日本一本二区三区精品| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 国产成人精品婷婷| 简卡轻食公司| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 日日啪夜夜撸| 免费观看无遮挡的男女| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美日韩精品成人综合77777| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 精华霜和精华液先用哪个| 香蕉精品网在线| 久久热精品热| 久久韩国三级中文字幕| 女人久久www免费人成看片| 亚洲av免费在线观看| 青春草国产在线视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日韩欧美精品免费久久| a级一级毛片免费在线观看| 日韩伦理黄色片| 亚洲综合精品二区|