急性早幼粒細(xì)胞白血病預(yù)后生存模型的建立

沈曉雅，婁引軍，王文娟

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 杭州 310000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科，浙江 杭州 310000）

急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一種異常早幼粒細(xì)胞惡性增生，并具有重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t（15；17）（q22；q12）和早幼粒細(xì)胞白血病-維甲酸受體α（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor α，PML-RARa）融合基因的急性髓系白血病，根據(jù)法美英分型系統(tǒng)（French-American-British classification system，F(xiàn)AB）分型標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)其形態(tài)學(xué)特征為M3型。APL起病急，病程兇險(xiǎn)，出血為APL患者早期死亡的主要因素，其中以顱內(nèi)出血、肺出血為主。APL最常見的并發(fā)癥為彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），其次為分化綜合征（differentiation syndrome，DS）和感染[1]。目前，臨床應(yīng)用全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合誘導(dǎo)治療APL，使其成為可以被治愈的腫瘤[2-3]，但是患者的早期死亡仍不可避免，在N?RGAARD等[4]的研究中，早期死亡率甚至高達(dá)18%。本研究所建立的模型以預(yù)測APL患者早期死亡為目的，當(dāng)預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)較大時(shí)，提示臨床應(yīng)積極采取措施加以預(yù)防。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2013年7月—2017年7月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科確診的218例APL患者作為研究對象，其中男113例、女105例，年齡（43.6±15.3）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均為初次診斷，APL診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《急性早幼粒細(xì)胞白血病中國診療指南（2011年版）》[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)已有嚴(yán)重出血現(xiàn)象（顱內(nèi)出血或肺出血等）。剔除標(biāo)準(zhǔn)：失訪或中途放棄治療者。將確診后30 d內(nèi)死亡的18例患者作為早期死亡組，將存活的200例患者作為非早期死亡組。

1.2 儀器與試劑

XE-2100全自動(dòng)血液分析儀和配套試劑（日本Sysmex公司）；HITACHI 7600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑（日本日立公司）；CS5100全自動(dòng)血凝儀及配套試劑（日本Sysmex公司）；瑞氏染料（珠海貝索生物技術(shù)有限公司）。

1.3 方法

收集所有研究對象的性別、年齡等一般資料以及患者初診時(shí)檢測結(jié)果。采用促凝管以真空采血法抽取患者空腹12 h靜脈血3 mL，室溫下4 000×g離心8 min后分離血清，進(jìn)行生化項(xiàng)目檢測。采用CS5100全自動(dòng)血凝儀及配套試劑檢測凝血指標(biāo)；采用XE-2100全自動(dòng)血液分析儀和配套試劑檢測血常規(guī)指標(biāo)。臨床醫(yī)師對患者進(jìn)行無菌骨髓穿刺手術(shù)，抽取骨髓分別進(jìn)行融合基因檢測和骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析單一指標(biāo)預(yù)測APL預(yù)后的性能，采用GraphPad Prism 5.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用二元Logistic回歸。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床特征比較

APL早期死亡率為8.3%，主要原因?yàn)轱B內(nèi)出血及肺出血，占55.5%；其次為感染和DS，分別占27.8%和16.7%。年齡＞60歲、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)＞10×109/L、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）≤1.4 g/L、血清肌酐（serum creatinine，SCr）＞105 μmol/L、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）＞250 U/L、PML-RARa融合基因SG陽性與患者早期死亡密切相關(guān)（P＜0.05），性別、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)是否≤30×109/L、D-二聚體（D-dimer，DD）是否＞20 000 μg/L、骨髓原始+早幼粒細(xì)胞比例是否＞70%，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2個(gè)組之間臨床特征比較 例

2.2 單一指標(biāo)評估APL預(yù)后性能

由于性別和PML-RARa融合基因亞型是分類指標(biāo)，因此未繪制ROC曲線。采用ROC曲線分別評價(jià)年齡、WBC計(jì)數(shù)、LDH、Fib、PLT計(jì)數(shù)、SCr、DD、骨髓原始+早幼粒細(xì)胞比例8項(xiàng)參數(shù)評估APL預(yù)后的性能，結(jié)果顯示LDH的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.704，評估APL預(yù)后的性能較好。見圖1。

圖1 單一指標(biāo)預(yù)測APL預(yù)后ROC曲線

2.3 預(yù)后模型的建立

通過篩選將年齡、WBC計(jì)數(shù)、SCr、Fib、LDH、PML-RARa融合基因亞型這6項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡[比值比（odds ratio，OR）=1.049，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為1.003～1.098，P=0.038]和WBC計(jì)數(shù)（OR=1.030，95%CI為1.007～1.054，P=0.012）為影響APL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)后生存模型為Y=0.048×年齡/歲+0.029×WBC計(jì)數(shù)/（×109/L）-0.715×Fib/（g/L）-0.001×LDH/（U/L）+0.01×SCr/（μmol/L）+0.973×（PML-RARa融合基因SG陽性為1，LG陽性為0）-5.013。采用ROC曲線評估模型，結(jié)果顯示其AUC為0.797，敏感性為71.4%，特異性為92.6%，當(dāng)Y＞-1.505（最佳臨界值）時(shí)，提示患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高，臨床需積極預(yù)防APL患者早期死亡的發(fā)生。

3 討論

目前，國內(nèi)外關(guān)于影響APL患者預(yù)后因素的報(bào)道很多，但以影響因素建立預(yù)后生存模型的研究相對較少。SANZ等[6]建立了風(fēng)險(xiǎn)評估模型，將患者分為低危（WBC計(jì)數(shù)＜10×109/L，PLT計(jì)數(shù)＞40×109/L）、中危（WBC計(jì)數(shù)＜10×109/L，PLT計(jì)數(shù)≤40×109/L）、高危（WBC計(jì)數(shù)＞10×109/L）3個(gè)組，對臨床診斷和治療具有重要意義。預(yù)后生存模型的建立至關(guān)重要，當(dāng)預(yù)測出死亡風(fēng)險(xiǎn)較大時(shí)，提示臨床應(yīng)積極采取措施，預(yù)防患者早期死亡的發(fā)生。

早期死亡是APL最主要的治療失敗[7]，其次是患者緩解后復(fù)發(fā)。方力維等[8]指出，患者有無復(fù)發(fā)是APL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，APL患者復(fù)發(fā)率為2.8%，其中骨髓復(fù)發(fā)4例，分子學(xué)復(fù)發(fā)2例，患者復(fù)發(fā)后治療失敗1例。由于復(fù)發(fā)患者僅6例，因此未對其展開分析，但復(fù)發(fā)對APL預(yù)后的影響和引起復(fù)發(fā)的不良因素的研究值得被關(guān)注。

本研究多因素回歸分析結(jié)果顯示，WBC計(jì)數(shù)和年齡為APL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ONO等[9]及WU等[10]表示，對于APL患者而言，初始WBC計(jì)數(shù)較高應(yīng)被視為不利的預(yù)后因素。LENGFELDER等[11]指出，年齡為APL患者預(yù)后危險(xiǎn)因素，可能與老年人臟器功能不佳，對化療耐受差，易死于感染和出血有關(guān)。MONTESINOS等[12]指出，SCr水平異常是發(fā)生DS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究的結(jié)果一致。而PARK等[13]提出，PLT計(jì)數(shù)為APL預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但在本研究中，PLT計(jì)數(shù)對APL預(yù)后的影響卻并不顯著，可能是不同醫(yī)院的治療經(jīng)驗(yàn)存在差異所致，治療水平的提高改善了低PLT計(jì)數(shù)患者的預(yù)后。

本研究建立的可預(yù)測初診APL患者早期生存狀況的模型以初診時(shí)患者年齡、WBC計(jì)數(shù)、Fib、LDH、SCr、PML-RARa融合基因亞型這6項(xiàng)指標(biāo)為基礎(chǔ)，當(dāng)Y＞-1.505時(shí)，臨床需積極預(yù)防早期死亡的發(fā)生。

本研究仍存在局限性：僅對患者的基本情況和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)展開了研究，且存在部分患者數(shù)據(jù)缺失的情況；該模型是在統(tǒng)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ)上建立的，仍需通過臨床驗(yàn)證，不斷調(diào)整各指標(biāo)的權(quán)重，以提高敏感性；本研究以單中心隊(duì)列建模，仍需要多中心隊(duì)列對已建立的模型進(jìn)行驗(yàn)證。