中藥大黃治療重型顱腦損傷的研究進展

杜康，鄭慧軍

（1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

0 引言

重型顱腦損傷（Severe traumatic brain injury，sTBI）是神經外科常見疾病，隨著工業(yè)水平的發(fā)展和社會生活水平的提高，sTBI 的發(fā)病率呈現逐年上身趨勢。sTBI 對腦組織造成的損害分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性損傷是指sTBI 所觸發(fā)的一系列神經生化過程所形成的神經細胞損害及神經功能障礙。其對機體造成的損傷往往是嚴重且漫長的，嚴重影響患者的預后效果。sTBI 預后所伴隨著的高致死率和高致殘率也與繼發(fā)性損傷密切相關。隨著診療手段及重癥醫(yī)學的不斷發(fā)展，sTBI 預后較前有所改善，但sTBI 所導致的高死亡率及致殘率仍給社會和家庭帶來沉重的經濟損失及負擔，且其遺留的神經功能損害導致患者難以融入正常生產、生活中。目前，sTBI 主要用西醫(yī)手術治療及常規(guī)藥物對癥治療，效果尚可。但西醫(yī)在治療sTBI 上存在一定的局限性，主要表現在對sTBI 所引起的繼發(fā)性損傷缺乏確切有效的改善預后的有效藥物。因此找到能改善sTBI 預后的方法或藥物尤為重要，有研究表明中藥大黃在治療sTBI 方面有不錯的效果，可能在改善sTBI 預后方面起到一定的作用。本篇綜述主要選取近十年發(fā)表于中國知網，萬方數據庫以及Pabmed 等數據庫上的關于中藥大黃治療sTBI 的相關文獻，希望能從中了解中藥大黃治療sTBI 的研究現狀，以及為進一步的研究提供可能的方向。

大黃（見圖1），別名將軍、黃良、火參、膚如、金木等，是一種常用的中藥。大黃是多年生高大草本植物，生于山地林緣或草坡，野生或栽培，根莖粗壯。主要藥用部位是根莖和干燥根，大黃含有蒽衍生物類（見圖2）、有機酸類（見圖3）、揮發(fā)油類（見圖4）、苷類化合物（見圖5）和鞣質類（見圖6）等多種有效成分（見表1），不同成分所起到的功效各不相同。另外大黃功效多，制法、用法及配伍也各有特色，且各有不同的功效。近年來關于大黃治療sTBI 方面的研究也主要圍繞這些方面進行。

圖1

表1 大黃主要成分

圖2 大黃酸

圖3 表兒茶酸

圖4 3,4，5-三羥基苯甲酸

圖5 堪非醇

圖6 山奈酚-3-鼠李苷

1 研究現狀

中藥大黃治療sTBI 方面的研究主要包括大黃直接治療sTBI 的研究和大黃治療sTBI 所引起的并發(fā)癥的研究兩類。其中第一類研究包括大黃提取物治療sTBI、大黃聯合其他藥物治療sTBI、大黃的不同制法治療sTBI（如酒大黃，生大黃等）等。第二類除在用法上的不同外，主要研究大黃治療sTBI 所帶來各種并發(fā)癥的研究，如sTBI 所引起的腎衰竭，便秘等，或多或少為大黃在其他領域的運用提供間接資料[1-2]。但是總的來說，目前國內外關于中藥大黃治療sTBI 的研究還是較少。

1.1 大黃提取物治療sTBI 的研究

近年來大量研究表明大黃提取物對sTBI 具有一定的治療作用，sTBI 發(fā)病機制主要為直接創(chuàng)傷性顱腦損傷和繼發(fā)性損傷，其中繼發(fā)性損傷包括氧化應激損傷、細胞鈣超載、血管應激性痙攣、氨基酸興奮性毒性等，這些是導致神經細胞死亡、神經傳遞功能障礙并最終引起神經功能缺損的原因。大黃提取物（見表1）治療sTBI 的主要機制同樣可能包括抗炎反應，抗谷氨酸興奮性毒性，抗氧化應激反應以及保持血腦屏障的穩(wěn)定性等方面。

Yuan[3]等通過建立顱腦損傷大鼠模型的實驗研究發(fā)現，大黃素（見圖2)能夠通過抑制一氧化氮合酶(iNOS)的表達及其活性而達到治療sTBI 的效果，其機制主要是大黃素抑制iNOS 的表達和活性進而抑制腦損傷后受損腦組織中一氧化氮（NO）的濃度，最終達到減輕sTBI 所引起的腦組織損傷。Y[4]等的實驗研究同樣表明大黃素可降低顱腦損傷大鼠腦組織中 NO 濃度和 NOS 活性，對大鼠顱腦損傷有保護作用。李長棟[5]等通過大鼠動物實驗發(fā)現大黃素甲醚可通過誘導干細胞表達神經元特異性烯醇化酶(NSE)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP),進而發(fā)揮其對sTBI 后神經細胞的保護作用.潘峰[6]等研究發(fā)現大黃素可能通過抑制ERK1/2 信號通路的表達進而抑制腦損傷后神經細胞的凋亡而達到治療sTBI 的作用。彭紹鵬[7]等通過動物實驗研究發(fā)現，大黃素能夠降低顱腦損傷后受損腦組織中炎癥因子的釋放,下調水通道蛋白-4 的表達,減輕腦組織周圍水腫,減少神經元的凋亡,促進神經功能的修復。綜上所述可得大黃素對sTBI 是有一定作用的。

另外，有些關于大黃素的研究雖未直接表明對sTBI 有治療作用，但是其在治療腦部疾病及損傷方面的機制跟sTBI 的發(fā)病機制有拮抗作用，從側面表明大黃素對治療sTBI 有積極作用。王樹[8]等通過實驗表明大黃素能減少腦缺血再灌注小鼠腦內H2O2含量,提高腦缺血再灌注小鼠腦內過氧化氫酶（CAT）活力。該項實驗研究表明，大黃素可能通過提高小鼠腦組織中CAT 的活性而達到治療腦組織損傷的作用。張艷超[9]等研究發(fā)現大黃素可以提高缺氧環(huán)境下大鼠腦組織超氧化物歧化酶活性,降低丙二醛含量,最終達到改善腦組織缺氧大鼠的腦功能，主要表現為學習記憶能力的改善.蔣丹[10]等研究表明大黃素能夠通過抗氧化作用發(fā)揮受損腦組織的神經保護功能。

Wang[11]等進行的是基于大黃酸(見圖2）保護血腦屏障機制研究。sTBI 所造成的腦部直接損傷及二次損傷會產生大量的氧自由基，這些氧自由基的作用會損害血腦屏障的正常結構[12]，使其失去正常的功能，從而使腦組織在原有的基礎上進一步受損。該實驗組發(fā)現大黃酸具有保護sTBI 患者血腦屏障的作用，并對其可能的機制進行了相關實驗。該實驗最終發(fā)現，大黃酸能抑制gp91 phox 的激活，從而抑制NADPH 氧化酶在ERK/MMP-9 信號通路中的傳遞而發(fā)揮出抗氧化作用[13]，即大黃→gp91 phox↓→NADPH 氧化酶↓→ERK/MMP-9 信號通路，最終達到保護血腦屏障的作用。該課題組通過Western blot 技術發(fā)現，大黃治療組大鼠腦組織中的gp91 phox、ERK 及P-ERK 蛋白量較對照組明顯降低，同時大黃酸治療組大鼠的存活率及預后效果要明顯好于對照組。由此該實驗組得出大黃酸能通過抑制ERK/MMP-9 信號通路的激活而達到保護血腦屏障的功能。早在2002 年就有研究表明[14]sTBI 后ERK 信號通路會上調，抑制其上調則能有效減少sTBI 所帶來的機體損傷，特別是對大腦皮質及血腦屏障的損害。徐霞[15]等在2017 年的研究對象則是大黃的提取物大黃酸，該課題組探索了大黃酸治療sTBI 可能的機理是大黃酸抑制了sTBI 所引起的超氧化作用。活性氧簇（ROS）是機體細胞生長和分化不可或缺的第二信使[16]，sTBI 發(fā)生后ROS 會大量產生，ROS 的大量產生能加速sTBI 所引起的二次損傷，給機體帶來更進一步的打擊[17]。同時腦組織中也存在一些抗氧化作用的酶，如該實驗中作為觀察指標的超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH），正常情況下這些抗氧化酶能消除或減少活性氧對腦組織所帶來的損害，但在sTBI 的情況下，這些酶的結構和量會減少，從而無法有效抵御活性氧對腦組織所帶來的損害。該實驗通過建立SD 大鼠sTBI 模型，分別設立大黃酸對照組、空白對照組及其他小組，治療一段時間后通過免疫組化及Western blot 等技術分別檢測各組相關觀察指標水平及活性，結果發(fā)現大黃酸治療組SD 大鼠腦組織中的SOD、GSH 等抗氧化酶的活性明顯強于其他組，而所檢測到的ROS 等活性氧的的水平則是明顯要低于其他各組。

程田[18]等研究發(fā)現表兒茶酸能抑制顱腦損傷后腦組織炎癥因子IL-1β 和TNF-α 的表達，促進神經營養(yǎng)因子BDNF 和NGF 的表達，最終達到促進顱腦損傷腦組織中的神經功能的重塑。陳向榮[19]等研究表明表兒茶酸能通過激活顱腦損傷大鼠腦組織中的Nrf2/ARE 通路，減少受損腦組織中SOD、NO 等的表達而起到腦神經保護功能。

顧建文[19]等通過應用大黃的乙醇及水提取液研究大黃治療sTBI 的作用，最終得出中藥大黃對重型顱腦損傷存在多項靶點作用，對重型顱腦損傷有一定的治療效果。在該實驗中大黃治療sTBI 的多項靶點作用主要體現為大黃不僅能治療sTBI 本身降低顱內壓，還能顯著改善患者腸道功能，減少胃腸道出血。

綜上所述，目前關于大黃提取物治療sTBI 的研究中，主要研究對象為蒽類衍生物的大黃酸、大黃素，有機酸類的表兒茶酸（見圖3）略有涉及，另外還涉及大黃乙醇萃取物等。但其主要研究對象為大黃素。關于大黃提取物治療sTBI 的研究方法為臨床實驗及動物定性實驗等。目前為止，我們可以得出大黃素治療sTBI 的機制主要包括以下幾點：①大黃素的抗氧化應激作用，主要機制是其能通過降低sTBI 受損腦組織中的iNOS 的活性，進而降低腦組織中NO 含量而達到治療效果；②抑制神經細胞凋亡，主要機制是其能抑制sTBI 受損腦組織中ERK1/2 凋亡信號通路的激活而起到作用；③抗炎作用，大黃素能抑制sTBI 受損腦組織中炎性因子的釋放，減輕腦組織水腫。綜合比較之下，大黃素主要作用機制為抗氧化應激作用。大黃酸治療sTBI 的主要機制除抗氧化應激作用之外還包括保護血腦屏障作用，具體機制為大黃酸能抑制sTBI 受損腦組織中ERK/MMP-9 氧化信號通路的激活而起作用。表兒茶酸治療sTBI 的機制主要為抗炎及抗氧化應激作用。

例4(第9題) 已知拋物線的頂點在坐標原點，焦點在x軸上，該拋物線上一點M(1,a)到焦點的距離為2，則該拋物線的方程是

總結前文所述，筆者認為大黃提取物治療sTBI的研究還存在許多值得進一步挖掘和深入的地方，主要包括以下幾點：①拓寬大黃提取物治療sTBI的研究面，目前的研究主要集中在大黃蒽類衍生物的大黃酸及大黃素上，缺乏對大黃其他提取物的有效研究。目前已有的研究雖表明大黃提取物對治療sTBI 有作用，但涉及面過于狹窄，缺乏說服力。另外，哪一種大黃提取物對于治療sTBI 效果最好目前也無法得知；②積極行大黃提取物的細胞實驗及定量研究，目前已有研究大部分為臨床實驗或動物實驗等定性研究，這些研究只能體現出大黃提取物治療sTBI 有作用，對大黃提取物最適藥物劑量缺乏研究和探索；③研究重點向分子機制方面多轉移，目前已有的關于分子機制的研究大多是淺嘗輒止，只能粗略估計可能的作用機制，如關于大黃提取物可能通過抑制ERK1/2 信號通路的激活而達到治療sTBI的研究，只能粗略說明大黃提取物可能通過該機制發(fā)揮作用，缺乏具體作用靶點的研究。

1.2 大黃單味藥治療sTBI 的研究

近年來關于大黃單味藥治療sTBI 的研究也不勝枚舉，其治療sTBI 的機制主要包括抗炎作用，減輕腦水腫，抗氧化應激反應及抗凋亡等幾種。鄧杰[20]等則探討了大黃對創(chuàng)傷性顱腦損傷患者血清炎性細胞因子的早期影響及其臨床意義，該實驗組據此得出如下實驗結論：大黃能顯著降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者早期血清 IL-2、IL-6、IL-8 水平。該實驗組所得結論在一定程度上體現了中藥大黃治療sTBI 所可能涉及的分子機制，IL-2、IL-6、IL-8 作為常見炎性指標出現在sTBI 出現在重型顱腦損傷的多個分子途徑中，包括MAPK/ERK 信號通路[21]、JUK 信號通路[22]等信號通路，而該實驗研究結果顯示中藥大黃能降低患者炎性指標，為后期大黃作用機制的研究提供了一定的參考方向。

高偉[23]等通過臨床試驗研究發(fā)現生大黃治療sTBI 能明顯減少sTBI 患者死亡率，該實驗組從中得到如下結論：大黃治療重型顱腦損傷可能是通過以下兩種藥理作用：①降低顱內壓，減輕腦水腫；②防治上消化道出血及預防感染。這與董巖[24]等在同年所得的實驗結果基本一致，都認為大黃可以通過防止消化道出血；減輕腦組織繼發(fā)損傷；協同降低顱內壓，減輕腦水腫；減少并發(fā)癥等作用而達到治療sTBI 的功效。另外，兩組實驗用的都是生大黃，展現出大黃不同制法所發(fā)揮的不同作用[25]。汪坤[26]等在2019 年所進行的酒大黃和生大黃治療sTBI 的對照研究中發(fā)現，酒大黃和生大黃都具有腦保護作用，酒大黃所發(fā)揮出的腦保護作用明顯強于生大黃。近年來涉及sTBI 所引發(fā)的繼發(fā)性損害的機制的研究表明，sTBI 發(fā)生后大腦組織會產生一系列反應，包括凋亡反應，炎癥反應，腦組織水腫等[27-28]，因此大黃能通過抑制這些反應的發(fā)生而達到或改善sTBI的作用也有了一定的理論依據，但是還需要進一步的研究來探索和驗證。

Lu[29]等提出大黃能保護電離輻射所造成的腦組織損傷，并能夠抑制神經細胞的凋亡。電離輻射及重型顱腦損傷的發(fā)生都會造成腦組織細胞的破壞，包括細胞乳酸脫氫酶的釋放和腦細胞DNA 的斷裂，這些過程的發(fā)生會對腦組織產生巨大的損害，該課題通過動物模型研究了大黃對腦組織損傷的治療作用發(fā)現，大黃治療組腦組織細胞中的乳酸脫氫酶及DNA 斷裂程度及量明顯少于對照組，據此該實驗組認為大黃能通過減少以上兩種情況的發(fā)生而起到保護受損腦組織細胞并抑制神經細胞凋亡的發(fā)生的作用。

Yang[30]等的研究表明大黃能通過抑制ERK，MMP-9 蛋白的表達，同時促進ZO-1 蛋白的表達而達到減輕顱腦損傷后的腦水腫，從而達到治療顱腦損傷的作用，這項研究成果為大黃治療顱腦損傷的分子機制的研究提供了有力的參考依據。

筆者就上述大黃單味藥的研究提出以下幾點展望：①研究方法上可增加細胞實驗。可將單味藥大黃制成液態(tài)培養(yǎng)液，用其培養(yǎng)腦組織炎性細胞可直接觀察炎性細胞形態(tài)的變化。提取細胞蛋白測相應炎性蛋白（如TNF-a 等）量則可以在分子水平體現大黃治療sTBI 的效果。此外，還可以做細胞凋亡實驗等各種其他的實驗研究。②將動物實驗與細胞實驗相結合。為此筆者提出以下實驗猜想，制備sTBI動物模型→給實驗動物灌服大黃→處死實驗動物測量相應指標→提取實驗動物血液標本并分離提純→提純液行細胞實驗。③增加不同制法大黃治療sTBI的研究。前文已述，不同制法的大黃的功效可能不一樣，如酒大黃和生大黃的泄下作用就有不同，臨床觀察發(fā)現酒大黃泄下作用弱于生大黃。④探索性研究大黃是否能打開實驗動物血腦屏障。大黃在治療sTBI 上有作用，筆者就此推測其可能有透過或者打開血腦屏障的功效。如果表明確有打開血腦屏障之功效，則其藥用價值會更上一層樓。

1.3 大黃復方制劑治療sTBI 的研究

目前已知的關于大黃復方制劑治療sTBI 的研究寥寥可數，已有的研究主要為臨床觀察類定性研究。倪寶琢[32]等通過臨床觀察研究發(fā)現復方大黃制劑能明顯減輕顱腦損傷患者腦水腫程度。盧陽珍[33]等在2012 年的研究中運用了大黃聯合醒腦靜及安宮牛黃丸治療sTBI，發(fā)現醒腦靜注射液與安宮牛黃丸序貫聯合生大黃治療組較純西醫(yī)治療組明顯改善患者意識及預后，并能減少并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，目前關于大黃復方制劑的研究較少，但已有的研究表明大黃復方制劑治療sTBI 是有作用的，這為以后的相關研究提供了一定的支撐。

1.4 大黃治療sTBI 并發(fā)癥的臨床實驗型研究

重型顱腦損傷往往伴隨著各種各樣的并發(fā)癥，包括消化道出血，便秘，腎衰，高熱及顱內高壓等癥狀，這些并發(fā)癥也是重型顱腦損傷的一部分，是治療重型顱腦損傷患者不可或缺的一環(huán)，前文已經提及，大黃具有多靶點功能，在治療重型顱腦損傷所引起的并發(fā)癥方面也具有顯著療效。

朱依筠[34]等的研究結果發(fā)現大黃能治療sTBI所引起的腸道菌群失調，改善sTBI 患者消化功能而加速恢復。張先[35]等的研究則說明中藥大黃能改善急危重癥患者的腸道功能，其可能的機制是大黃能保護腸道屏障的正常功能，能預防腸道菌群失調，另外還能促進腸道的蠕動。Shimizu[36]等的研究則顯示大黃在治療急危重癥患者的胃食管反流方面具有顯著效果。吳海峰[37]等的研究結論則表明用量為33mg/kg 的大黃鼻飼治療sTBI 所引起的腸道功能障礙能達到最好效果。sTBI 常常會引起患者應激性消化道出血，研究表明大黃在治療sTBI 所引起的消化道出血也有奇效。趙文旭[38]等通過臨床實驗發(fā)現，大黃治療組與對照組比較發(fā)現，大黃治療組能顯著減少sTBI 的消化道出血的發(fā)生率。林中平[39]等同樣發(fā)現大黃能顯著減少sTBI 的消化道出血的發(fā)生率。王超鳳[40]的研究則提示生大黃粉能對減少sTBI 所引起的消化道出血有奇效。值得注意的是，王林[41-43]等的研究則是說明大黃聯合其他藥物一起治療sTBI 所引起的消化道出血也是有效的，但是其并未研究說明單用大黃治療效果與大黃聯合其他藥物治療sTBI 所引起的消化道出血相比較，哪一種方法效果更好。常城[44]等則是通過進行Meta 分析的形式對這一問題進行了研究，結論如下：大黃配合西醫(yī)常規(guī)治療在防治顱腦損傷并發(fā)應激性潰瘍有一定的優(yōu)勢。但納入文獻數量較少，質量較低，仍需更多大樣本、設計更加嚴謹的隨機對照臨床試驗來證明大黃防治顱腦損傷并發(fā)應激性潰瘍的有效性。馮妙堅[45]等的研究則是表明大黃能有效治療sTBI患者的便秘。大黃除了能顯著改善sTBI 的腸道功能外，也能治療sTBI 所引起的其他并發(fā)癥。羅賽華[46]等的研究表明其能改善sTBI 所引起的腎衰竭，主要是能較好改善患者血液肌酐，尿蛋白，尿紅細胞數等水平。

總之，大黃在治療sTBI 所引起的并發(fā)癥方面具有多靶點功能，能顯著改善sTBI 所引起的各項并發(fā)癥，但這些相關研究缺乏明確機制的研究，缺乏定量研究及大黃制法等方面的研究，需要我們未來進一步的研究和補充。

2 總結與討論

大黃為寥科植物掌葉，大黃主要功效為瀉下通便、清熱解毒、活血化淤。現代藥理研究表明大黃具有瀉下、抑菌、抗腫瘤、雙向調節(jié)血壓、抑制血小板聚集、抑制肝肪過氧化脂質的生成、抗衰老、抗病毒、清除氧自由基、抗肝纖維化、增強免疫力等作用，這為大黃的臨床應用提供了理論依據。大黃含有多種有效成分，不同有效成分效果不一，目前研究表明主要包括蒽類衍生物包括大黃酚、蘆薈、大黃酚、大黃酸、大黃素、大黃素及甲醚等。此外還含有鞣質酸如葡萄糖、游離沒食子酸等。不同有效成分發(fā)揮的功效也有區(qū)別，有待進一步的細化研究。大黃不同制法所發(fā)揮出來的功效也不一樣，如大黃水服利濕退黃，酒服則清熱瀉火。另外大黃與不同藥物配伍所發(fā)揮出來的藥物作用也不同，如瀉下攻積、利濕退黃消脂常配伍郁金、金錢草、梔子、茵陳、車前子、黃連、黃芩，逐瘀通經止血常配伍桃仁、石菖蒲、赤芍等。

近年來研究發(fā)現中藥大黃在治療重型顱腦損傷及其并發(fā)癥方面有獨到的作用，為臨床治療重型顱腦損傷提供了新的思路。目前理論認為大黃治療重型顱腦損傷可能的機制主要為：①降低顱內壓，消除腦水腫；②改善腦循環(huán)，消除炎癥反應；③抗氧化應激反應；④抗神經細胞凋亡作用；⑤有效預防應激性潰瘍的并發(fā)癥的產生。隨著祖國醫(yī)學的不斷發(fā)展，中藥大黃在治療重型顱腦損傷方面的逐步被挖掘，前人就此的臨床研究及觀察也印證了大黃治療重型顱腦損傷及其并發(fā)癥的作用是十分顯著的。但是這些研究大多都是臨床觀察，缺乏定性定量實驗，雖然能表明大黃在這方面有一定的作用，但是由于服用標準、服用方法及服用劑量等的不同，使得大黃在治療重型顱腦損傷這一方面缺乏可普及性及實用性。據此筆者認為，未來關于大黃的研究仍有很大的可挖掘空間，比如大黃不同提取物的研究可以使大黃應用更加精確化，大黃不同制法的研究能使大黃本身功效的發(fā)揮更加穩(wěn)定化等。動物實驗研究，細胞學的研究能使大黃的用量更加精確具體，機制效果變得可預測,與其他藥物的配伍使用變得更加明晰和有把握等，這都需要未來的研究者們做出極大的努力。