維生素D 干預(yù)對(duì)孕母妊娠結(jié)局的影響

鄭嬌艷，李道，肖貴仟，黃林洋，杜心雨，張潔，湯靜文，許忠林，靳梓萱

（武漢科技大學(xué)城市學(xué)院，湖北 武漢 430000）

0 引言

維生素D 是人類不可或缺的一類脂溶性維生素，而VD 缺乏的現(xiàn)象廣為存在，孕婦和嬰幼兒特殊的生理特點(diǎn)使其成為VD 缺乏的高危人群[1]。孕婦維生素D 缺乏目前已經(jīng)成為公共問題，會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒窘迫等許多不良妊娠結(jié)局。本文旨在探討年齡因素對(duì)孕母妊娠結(jié)局的影響、VD 缺乏的危害、VD 干預(yù)及干預(yù)劑量與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，為VD 干預(yù)改善孕母妊娠結(jié)局提供相應(yīng)的理論支持。

1 維生素D 介紹

VD 是一種重要的多效性類固醇類激素，具有促進(jìn)鈣的吸收和參與骨代謝的雙向調(diào)節(jié)作用[2]。VD 是人體必需的一種脂溶性激素,在人體中有多種存在形式,1,25（OH）2D 為其活性形式,能與維生素D受體（vitamin D receptor,VDR）結(jié)合并發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能[3],不僅參與鈣磷代謝，同時(shí)也與多種疾病密切相關(guān)，不僅影響孕婦，而且對(duì)胎兒也會(huì)造成影響[4]。VD 對(duì)正常妊娠的維持以及胎兒的生長發(fā)育具有重要作用，因此孕婦在孕期對(duì)于VD 是否攝入及攝入的劑量就顯得極其重要。

1.1 維生素D 的來源

人體內(nèi)VD 活性形式為1，25-二羥維生素D3，大部分來源于太陽光紫外線照射表皮，還有部分來自日常飲食的攝入[5]。母體主要通過以上兩種途徑獲得VD，胎兒則多一條從胎盤獲得VD 的途徑。其中任何一條途徑都將影響母體和胎兒對(duì)VD 的攝入。

1.2 維生素D 的作用

VD 可促進(jìn)骨骼的合成，對(duì)血管的健康、皮膚的健康，乃至于整個(gè)免疫系統(tǒng)的構(gòu)成都有重要作用。妊娠婦女VD 不足或缺乏會(huì)使得免疫功能紊亂，使不良的妊娠結(jié)局及妊娠合并癥的發(fā)生率增加，包括流產(chǎn)、胎兒窘迫等，同時(shí)會(huì)引起胎兒和新生兒期的VD缺乏。還有研究表明，低血清水平25（OH）D 的孕婦具有一定的自發(fā)性早產(chǎn)趨勢[6]。沈蘇琴等研究表明，婦女孕早期組VD 缺乏的檢出率為47.3%，孕中期為43.5%，孕晚期為39.2%，孕早期組與中期組、晚期組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。這說明整個(gè)孕期都存在VD 缺乏，隨著孕期時(shí)間增長，VD 缺乏的檢出率在下降，說明期間可能采取過干預(yù)措施以減輕VD 缺乏的癥狀。張名旭等報(bào)道，妊娠早期有76.03%的孕婦25(OH)D 缺乏，23.14%的孕婦25(OH)D 不足;妊娠中期有65.28%的孕婦25(OH)D 缺乏，22.69%的孕婦25(OH)D 不足，妊娠早期25(OH)D 缺乏率高于妊娠中期[8]。由此可見隨著妊娠的發(fā)展，孕婦對(duì)于VD的需求不斷增加，孕早期缺乏率高于孕中期，所以孕婦在孕早期補(bǔ)充VD 至關(guān)重要。

2 孕婦年齡與妊娠結(jié)局

2.1 低齡與妊娠結(jié)局

通常認(rèn)定年齡低于20 歲的孕婦屬于低齡孕婦，這類孕婦過早接觸妊娠這一生理過程，在心理狀態(tài)、體質(zhì)狀況、接觸不良事件史上存有缺陷和不足。低齡妊娠不處于最佳的妊娠時(shí)間（即25-29 周歲之間），故低齡妊娠存有導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的影響因素。部分妊娠期并發(fā)癥在低齡妊娠期時(shí)尤為高發(fā)，是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要因素。

2.2 高齡與妊娠結(jié)局

高齡妊娠的定義為分娩年齡大于35 周歲的妊娠。隨著二胎政策的開放，高齡孕婦顯著增多。沈冉等的研究結(jié)果顯示血清25(OH)D3 水平是影響高齡孕婦不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。有研究明確表明高齡妊娠與不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有重要關(guān)系[10]。重點(diǎn)表現(xiàn)為妊娠能力衰退而導(dǎo)致的妊娠合并癥/并發(fā)癥，如妊娠期貧血、糖尿病、胎盤疾患、妊娠期高血壓疾病等[11]。與低齡妊娠相比，低齡妊娠主要表現(xiàn)為心理狀態(tài)的不良反應(yīng)，而高齡妊娠主要表現(xiàn)為生理方面的疾病，由此可見，高齡妊娠的危害更甚，高齡孕婦應(yīng)該采取干預(yù)措施緩解不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況。

3 維生素D 與妊娠結(jié)局

3.1 維生素D 缺乏與妊娠能力

維生素D 缺乏直接導(dǎo)致生育能力和繁殖能力下降,有研究表明血清和卵泡液中維生素D 水平較高的女性更容易懷孕[12]；同樣一研究表明，體外受精成功的妊娠婦女與失敗者相比，血清和卵泡液中的25（OH）D 水平較高[6]；在何湘嬌等人的研究中發(fā)現(xiàn)：血清25(OH)D 低水平組的臨床妊娠率(33.87%)、胚胎著床率(25.44%)低于高水平組(52.52%,P=0.014；40.24%,P=0.006)；卵泡液25(OH)D 低水平組的臨床妊娠率(39.39%)、胚胎著床率(30.22%)低于高水平組(53.92%,P=0.039；40.98%,P=0.032)[13],這足以說明VD 水平會(huì)影響妊娠能力，VD 缺乏或者水平較低會(huì)降低受孕概率。然而在李施施等人的研究結(jié)論中指出不孕女性抗苗勒氏管激素(AMH)、竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)、促卵泡激素(FSH)和獲卵數(shù)與VD 的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,VD 水平可能不會(huì)影響卵巢儲(chǔ)備功能[14]。由此可見大多數(shù)研究表明VD 水平會(huì)影響妊娠能力，導(dǎo)致受孕率下降，但也有個(gè)別研究說明VD水平不影響妊娠能力。具體VD 是否能影響妊娠結(jié)局，這需要我們未來做進(jìn)一步的研究來完善相關(guān)內(nèi)容。

3.2 維生素D 缺乏與早產(chǎn)

3.2.1 年齡因素

有研究發(fā)現(xiàn)高齡組早產(chǎn)兒的發(fā)生率高于非高齡組[15]，另一研究也表明高齡孕產(chǎn)婦雙胎妊娠的早產(chǎn)率發(fā)生率更高[16]，說明高齡妊娠孕母不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高；但同時(shí)在對(duì)于高齡產(chǎn)婦雙胎妊娠的早產(chǎn)率研究中，顯示新生兒不良結(jié)局指標(biāo)無顯著差異。僅從年齡因素看，VD 缺乏對(duì)早產(chǎn)的發(fā)生概率是否有影響還有待進(jìn)一步研究。

3.2.2 維生素D 水平

有研究表明子代出生早產(chǎn)與孕婦VD 水平存在相關(guān)性，并認(rèn)為適宜的VD 水平對(duì)子代結(jié)局有影響[17]；且一研究說明VD 水平與早產(chǎn)的發(fā)生呈U 型相關(guān)[18]，VD 水平適中的孕婦早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)最低，這說明孕婦的VD 水平影響早產(chǎn)的發(fā)生。而在另一項(xiàng)研究中卻顯示早產(chǎn)組與對(duì)照組兩組孕婦的VD 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]；相同的，又一研究表明未發(fā)現(xiàn)Vit.D、Vit.D3 和Vit.D2 對(duì)早產(chǎn)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有顯著影響[20]，這兩項(xiàng)說明無法判斷VD 水平是否影響早產(chǎn)。但有多項(xiàng)研究表明正常生產(chǎn)比早產(chǎn)的孕婦血液中所含VD 水平明顯較高[21]。這樣來看，孕婦所含的VD 水平對(duì)早產(chǎn)的發(fā)生概率是否有影響還存在爭論，需要進(jìn)一步研究確定。

3.3 維生素D 缺乏與流產(chǎn)

有研究表明VD不足可能使早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[22]，與之相應(yīng)，另一研究也認(rèn)為VD 能明顯降低妊娠成功患者早期流產(chǎn)率，有效改善妊娠結(jié)局[23]。在妊娠中晚期，VD 缺乏也可增加流產(chǎn)的發(fā)生率，并顯著縮短妊娠周期[24]。由此可見，VD 缺乏對(duì)流產(chǎn)有顯著作用，懷孕期間應(yīng)適時(shí)適量的補(bǔ)充VD，以減少流產(chǎn)的發(fā)生概率。

4 母體維生素D 缺乏對(duì)子代的影響

4.1 體內(nèi)維生素D 含量

妊娠期女性最顯著的變化是鈣磷代謝變化，充足的VD 是維持鈣磷吸收、代謝以及骨骼礦化的物質(zhì)基礎(chǔ)[25]。母體VD 水平不足可引起胎兒VD 水平不足[26]，對(duì)母體和胎兒都會(huì)帶來不良影響，故應(yīng)當(dāng)重視孕母在孕期對(duì)VD 的補(bǔ)充。

4.2 新生兒生長發(fā)育

4.2.1 身長

母親VD 水平與新生兒的身長有關(guān)，孕婦VD缺乏會(huì)使胎兒宮內(nèi)生長減緩，使胎兒的膝跟距離縮短[25]，從而限制胎兒的身高生長，影響后天發(fā)育。

4.2.2 神經(jīng)發(fā)育

對(duì)越南1258 例孕婦所生后代進(jìn)行隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)25(OH)D 不足的母親所產(chǎn)嬰兒語言發(fā)育水平比25（OH）D 足的母親所產(chǎn)嬰兒要低[26]。這說明母體VD缺乏會(huì)導(dǎo)致胎兒語言發(fā)育緩慢，反映了母體VD 缺乏對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育甚至是智力的影響，要高度重視VD的補(bǔ)充。

4.3 出生結(jié)局

VD 缺乏會(huì)增加低體重出生兒的風(fēng)險(xiǎn)，引起新生兒先天性佝僂病發(fā)病率的增加[27]，甚至還會(huì)增加胎兒窘迫、流產(chǎn)的發(fā)生概率[28]。由此可見母體VD 缺乏會(huì)導(dǎo)致子代多種疾病的發(fā)生率增加。

5 維生素D 干預(yù)

由于VD 的攝入劑量受國家、地區(qū)的限制而不同，我們通過整合，將VD 攝入量進(jìn)行分組：低劑量：400IU，中劑量：1000-2000IU,高劑量：2000-4000IU[24,29,30]，不同的劑量干預(yù)會(huì)產(chǎn)生不同程度的結(jié)果。

5.1 維生素D 干預(yù)與早產(chǎn)

有研究表明，用最高劑量VD 干預(yù)的孕婦在＜37 周和＜32 周時(shí)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低[31]，說明補(bǔ)充2000-4000/d 的VD 可以降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，有效地實(shí)現(xiàn)整個(gè)妊娠。

5.2 維生素D 干預(yù)與孕母結(jié)局

有研究表明：妊娠早期孕婦血清25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]水平缺乏組孕婦早產(chǎn)、流產(chǎn)以及子癇前期發(fā)生率均高于不足組和充足組;并且和缺乏組相比,充足組和不足組的妊娠并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較低,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。孕期VD 缺乏會(huì)增加孕婦發(fā)生胎膜早破、妊娠高血壓、妊娠期糖尿病、小胎齡妊娠以及先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)，胎兒窘迫的發(fā)生率也明顯提高，原發(fā)性剖宮產(chǎn)幾率上升[24]。有研究表明進(jìn)行中劑量的VD 干預(yù)，如補(bǔ)充1200IU 的VD 可以使孕婦出現(xiàn)先兆子癇的情況減少[33]，而補(bǔ)充1000IU 的VD 可以顯著降低小胎齡嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)[34]。有一研究表示：妊娠高齡孕婦孕早期補(bǔ)充高劑量VD，取得顯著效果，不僅能預(yù)防妊娠期糖尿病，還能降低產(chǎn)道損傷率，改善新生兒結(jié)局，保障母嬰安全[35]。對(duì)孕母進(jìn)行VD 干預(yù)主要改善了孕母的疾病發(fā)生率，值得臨床進(jìn)一步推廣和大力應(yīng)用。

5.3 維生素D 干預(yù)與子代結(jié)局

有研究顯示，在孕早期補(bǔ)充高劑量VD，先天性佝僂病、低出生體重兒、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率分別為7%、5%、4%；而孕中期補(bǔ)充高劑量VD，先天性佝僂病、低出生體重兒、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率分別為21%、14%、12%[35]，表明孕婦在不同時(shí)期補(bǔ)充高劑量VD 對(duì)子代的影響具有顯著差別，在孕早期補(bǔ)充高劑量VD 對(duì)改善新生兒結(jié)局效果顯著。

5.4 維生素D 干預(yù)與順產(chǎn)

在一項(xiàng)研究中，與同期非高齡孕產(chǎn)婦相比，高齡孕產(chǎn)婦陰道分娩率明顯降低,提出應(yīng)加強(qiáng)對(duì)高齡孕產(chǎn)婦孕期監(jiān)測,幫助高齡孕產(chǎn)婦改善不良妊娠結(jié)局,降低分娩風(fēng)險(xiǎn)[36]。有研究表明對(duì)妊娠期糖尿病孕婦進(jìn)行VD 的補(bǔ)充能有效改善血糖狀況，提高產(chǎn)婦的順產(chǎn)率[37]。而在另一項(xiàng)研究中，對(duì)孕婦進(jìn)行低劑量的VD 干預(yù)可以預(yù)防妊娠期糖尿病[38]。這為孕期預(yù)防妊娠期糖尿病以提高產(chǎn)婦順產(chǎn)率提供了一定的參考。

5.5 維生素D 干預(yù)與不良情緒

有研究報(bào)道,孕期的負(fù)性心理反應(yīng),如焦慮、抑郁等引發(fā)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素以及去甲腎上腺素分泌增多,從而導(dǎo)致并發(fā)癥的產(chǎn)生,增加剖宮產(chǎn)率[39]；孕產(chǎn)婦內(nèi)分泌失衡可能降低痛閾，使其對(duì)于痛覺更加敏感,情緒更加焦躁不安,甚至因此延長產(chǎn)程,使產(chǎn)后出血量增多,難產(chǎn)率增加[40-41]；更有研究表明妊娠特有焦慮可能會(huì)導(dǎo)致臨產(chǎn)及胎膜早破,增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[42]。由此可見孕婦不良情緒深刻影響著孕產(chǎn)結(jié)局。

然而在李敏等的研究中指出，VD 的補(bǔ)充可以降低孕婦分娩時(shí)的焦慮程度和疼痛程度，提高其自然分娩率[43]。在孕期應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充VD 改善精神狀況，更利于自然分娩。

5.6 維生素D 干預(yù)與剖宮產(chǎn)

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，孕婦妊娠期VD 缺乏對(duì)妊娠結(jié)局有影響，會(huì)增加剖宮產(chǎn)發(fā)生率[44]，有研究表明，孕婦血清25-(OH)D＜10ng/mL 剖宮產(chǎn)率更高，充足的血清Vit.D 水平（≥30ng/mL）可以減少孕婦剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[45,46]。孕婦產(chǎn)前應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充VD 保證VD 充足，減小剖宮產(chǎn)的概率，但具體補(bǔ)充量還有待進(jìn)一步明確。

6 總結(jié)

VD 對(duì)人體有多種作用，對(duì)孕婦進(jìn)行VD 干預(yù)能對(duì)孕母和胎兒產(chǎn)生積極影響，有效改善妊娠結(jié)局。低齡孕婦與高齡孕婦的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加，母體VD 缺乏會(huì)導(dǎo)致妊娠婦女繁殖能力下降，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于早產(chǎn)的發(fā)生尚不明確；且會(huì)使胎兒VD 水平不足，導(dǎo)致形態(tài)、神經(jīng)發(fā)育受損，增加新生兒先天性佝僂病等多種疾病的發(fā)病率。VD 干預(yù)對(duì)早產(chǎn)的發(fā)生概率受到年齡、孕婦VD 水平、VD 干預(yù)劑量等因素的影響，高劑量的VD 干預(yù)能夠在一定階段內(nèi)降低早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但具體的干預(yù)措施還有待進(jìn)一步研究完善。補(bǔ)充低劑量的VD 能夠預(yù)防妊娠期糖尿病，改善孕婦精神狀態(tài)，提高順產(chǎn)率，減小剖宮產(chǎn)率；中劑量的VD 能預(yù)防先兆子癇和降低小胎齡嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，VD 干預(yù)能對(duì)妊娠婦女產(chǎn)生多種積極影響，具體的干預(yù)措施有待進(jìn)一步完善。