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    鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑輔助治療成年人1型糖尿病的研究進(jìn)展

    2021-03-29 16:26:51張瑜廖曉陽(yáng)趙茜李志超王偉文
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2021年6期
    關(guān)鍵詞:恩格達(dá)格安慰劑

    張瑜,廖曉陽(yáng)*,趙茜*,李志超,王偉文

    1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2],但其經(jīng)胰島素治療后血糖達(dá)標(biāo)率低,且長(zhǎng)期胰島素使用所導(dǎo)致的頻發(fā)低血糖、體質(zhì)量增加和血壓升高會(huì)進(jìn)一步增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-7]。近年來(lái),新型降糖藥物鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑輔助胰島素用于成年人T1DM的治療,有研究顯示其會(huì)有效降低血糖、改善心血管危險(xiǎn)因素[8],但也有研究顯示其可能會(huì)增加糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-11],因此目前尚未一致推薦其用于治療T1DM。新近臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討了SGLT2抑制劑治療T1DM的獲益與風(fēng)險(xiǎn),本文綜述了更新的幾項(xiàng)重要研究結(jié)果,以期為SGLT2抑制劑在成年人T1DM的臨床應(yīng)用和未來(lái)研究提供參考。

    本文背景:

    1型糖尿?。═1DM)影響著全球約2 200萬(wàn)成年人和40萬(wàn)兒童的健康和生命,且其發(fā)病率正在以每年約3%的速度增長(zhǎng)。目前T1DM的治療方法主要包括胰島素注射或泵入、胰島移植、β細(xì)胞移植以及造血干細(xì)胞移植,其中胰島素治療是最主要的方法,但大部分成年T1DM患者血糖控制達(dá)標(biāo)率僅為21%。此外,即便是血糖達(dá)標(biāo)的成年T1DM患者,長(zhǎng)期使用胰島素也會(huì)引起許多不良反應(yīng)如低血糖、體質(zhì)量增加和血壓升高,并將進(jìn)一步增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    本文要點(diǎn):

    目前多數(shù)關(guān)于鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑的研究只針對(duì)2型糖尿病,只有少數(shù)研究偏向T1DM。本文綜述了近年來(lái)關(guān)于SGLT2抑制劑治療成年人T1DM的重要研究,發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑輔助胰島素治療T1DM可有效減低血糖卻不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),可減少胰島素用量并更好地改善糖化血紅蛋白、葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間;同時(shí)SGLT2抑制劑可明顯降低成年T1DM患者的體質(zhì)量和血壓;上述改變均對(duì)成年T1DM患者遠(yuǎn)期心腦血管預(yù)后有著積極的影響。

    1 T1DM的治療現(xiàn)狀

    T1DM影響著全球約2 200萬(wàn)成年人和40萬(wàn)兒童的健康和生命,且其發(fā)病率正在以每年約3%的速度增長(zhǎng)[12]。T1DM是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2],目前T1DM的治療方法主要包括胰島素注射或泵入、胰島移植、β細(xì)胞移植以及造血干細(xì)胞移植[13],其中胰島素治療是最主要的治療方法。雖然胰島素強(qiáng)化治療可有效降低血糖和改善心血管結(jié)局[14],然而調(diào)查研究顯示大多數(shù)成年T1DM患者血糖達(dá)標(biāo)率僅約為21%[15-17]。此外,即便是血糖達(dá)標(biāo)的成年T1DM患者,長(zhǎng)期使用胰島素也會(huì)引起許多不良反應(yīng)如低血糖[3-5]、體質(zhì)量增加和血壓升高[6],從而進(jìn)一步增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。如今,胰島素治療成年人T1DM已不能滿足人們對(duì)血糖控制和心血管事件預(yù)防的要求,而新型降糖藥物SGLT2抑制劑用于輔助胰島素治療成年人T1DM不僅可進(jìn)一步降低血糖、改善血糖控制,還可降低體質(zhì)量、血壓等心血管危險(xiǎn)因素[8,18]。

    SGLT2表達(dá)于近端腎小管前段,可同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)鈉離子和葡萄糖分子,重吸收原尿中約90%的葡萄糖。SGLT2抑制劑可選擇性抑制SGLT2對(duì)尿葡萄糖的重吸收,促使葡萄糖從尿液中排出,因此其降糖機(jī)制依賴(lài)于腎臟而不是胰島[19-20]。目前SGLT2抑制劑主要應(yīng)用于2型糖尿病(T2DM)的治療,而在針對(duì)成年人T1DM治療的臨床研究中SGLT2抑制劑也顯示出優(yōu)秀的降糖和控制心血管危險(xiǎn)因素的作用,但也有研究報(bào)道其會(huì)增加DKA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等[9-11]。目前SGLT2抑制劑尚未被推薦用于成年人T1DM的臨床治療,因此找到獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡點(diǎn)是SGLT2抑制劑用于成年人T1DM臨床治療的關(guān)鍵。

    2 SGLT2抑制劑輔助治療成年人T1DM的有效性

    2.1 對(duì)血糖和胰島素用量的影響 自第一個(gè)關(guān)于SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素治療成年人T1DM的探索性研究發(fā)現(xiàn)“Remogliflozin etabonate”可降低T1DM患者血糖后[21],越來(lái)越多的研究相繼發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑不僅可降低T1DM患者血糖,還可進(jìn)一步降低胰島素用量[22-24],但是這些研究樣本量均偏小,隨訪時(shí)間偏短,具有較大局限性。

    EASE系列研究包含了EASE-2和EASE-3兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共納入了1 707例成年T1DM患者[25]。EASE-2研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可有效降低T1DM患者糖化血紅蛋白(HbA1c)水平,26周隨訪時(shí)恩格列凈組HbA1c較安慰劑組低0.54%(10 mg恩格列凈組)和0.53%(25 mg恩格列凈組);HbA1c-時(shí)間曲線顯示恩格列凈在使用第12周時(shí)降糖作用最明顯,在第52周時(shí)降糖效果相對(duì)減弱;同時(shí)恩格列凈組患者胰島素單日使用劑量在第26周隨訪時(shí)明顯減少,即相比于安慰劑組平均降低13.3%(10 mg恩格列凈組)和12.7%(25 mg恩格列凈組),且這種效果在第52周隨訪時(shí)并無(wú)減弱趨勢(shì)。EASE-3研究結(jié)果進(jìn)一步證明了恩格列凈減少了成年T1DM患者胰島素用量卻獲得了更好的降糖效果[25]。DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5及其他研究結(jié)果與EASE系列研究結(jié)果一致,不僅證明達(dá)格列凈也具有相似的效果,而且還發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈在第24周隨訪時(shí)降糖效果最優(yōu),之后隨著時(shí)間延長(zhǎng)而有所減弱,而后趨于穩(wěn)定[26-29]。有學(xué)者認(rèn)為,SGLT2抑制劑增加了尿糖排泄,可引起食欲增加,而T1DM患者進(jìn)食增加則導(dǎo)致后期SGLT2抑制劑的降糖效果減弱[9]。換言之,T1DM患者在服用達(dá)格列凈24周后已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)新的平衡點(diǎn),即通過(guò)增加進(jìn)食量來(lái)平衡尿液丟失的葡萄糖或熱量。

    SGLT2抑制劑減少了成年T1DM患者胰島素用量卻獲得了更滿意的降糖效果,雖然降糖效果在遠(yuǎn)期有所減弱但依然優(yōu)于安慰劑,而且胰島素用量減少對(duì)減輕長(zhǎng)期使用胰島素造成的體質(zhì)量增加、血壓升高等不良反應(yīng)有潛在助益,更利于改善成年T1DM患者遠(yuǎn)期心血管預(yù)后。

    2.2 對(duì)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(time in range,TIR)的影響 HbA1c只能反映最近3個(gè)月的平均血糖,空腹血糖只能代表某個(gè)時(shí)刻的血糖,均不足以全面、及時(shí)地反映T1DM患者24 h血糖波動(dòng)情況。連續(xù)性血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring,CGM)可以實(shí)時(shí)反映T1DM患者血糖,而以此計(jì)算出的指標(biāo)——TIR對(duì)患者24 h血糖波動(dòng)情況的反映更及時(shí)和全面[30]。研究發(fā)現(xiàn),卡格列凈可有效改善成年T1DM患者血糖控制情況,增加其TIR(3.9~10.0 mmol/L),如口服卡格列凈100 mg/d可使TIR平均延長(zhǎng)11.6%,300 mg/d則可使TIR平均延長(zhǎng)10.1%[24];而達(dá)格列凈5 mg/d可使TIR平均延長(zhǎng)9.1%,10 mg/d則可使TIR平均延長(zhǎng)10.1%[27];恩格列凈研究也有類(lèi)似的結(jié)果[31]。在EASE-2研究中[25],恩格列凈可使成年T1DM患者TIR延長(zhǎng)2.9 h/d(11.9%,10 mg恩格列凈組)和3.1 h/d(12.9%,25 mg恩格列凈組),且這種改善作用一直持續(xù)到用藥第52周。EASE-3研究結(jié)果與EASE-2結(jié)果一致,此外,該研究還發(fā)現(xiàn)服用低劑量恩格列凈(2.5 mg)的成年T1DM患者TIR相比于安慰劑平均延長(zhǎng)1.0 h/d(4.3%)[25];10 mg恩格列凈組和25 mg恩格列凈組對(duì)成年T1DM患者TIR的改善作用相似,但低于說(shuō)明書(shū)推薦劑量的恩格列凈(2.5 mg)對(duì)成年T1DM患者TIR的改善作用相對(duì)較弱,而更低劑量的藥物可能意味著更低的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),這對(duì)尋找SGLT2抑制劑治療成年人T1DM獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡點(diǎn)提供了新的啟示。

    SGLT2抑制劑輔助胰島素治療成年人T1DM可在減少胰島素用量同時(shí)降低血糖、改善TIR,從而獲得更好的血糖控制效果,這在臨床試驗(yàn)二次分析中得到了進(jìn)一步的證實(shí)[32],而TIR的改善對(duì)T1DM患者遠(yuǎn)期心血管預(yù)后有著極大的助益。

    2.3 對(duì)心血管結(jié)局的影響 SGLT2抑制劑減少了成年T1DM患者胰島素用量,降低了血糖,延長(zhǎng)了TIR,這些對(duì)改善成年T1DM患者心血管預(yù)后有積極意義。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58以及CREDENCE等研究均明確指出SGLT2抑制劑對(duì)T2DM患者心血管有明顯保護(hù)作用[33-36],因此人們對(duì)SGLT2抑制劑對(duì)成年T1DM患者的心血管保護(hù)作用寄予了很大的期望。

    有研究發(fā)現(xiàn),卡格列凈可減輕成年T1DM患者體質(zhì)量,隨訪18周時(shí)卡格列凈組相比于安慰劑組患者體質(zhì)量平均減少了2.8 kg(3.4%,100 mg組)和4.4 kg(5.3%,300 mg組)[22];DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究也證明達(dá)格列凈可有效減輕成年T1DM患者體質(zhì)量[26-27,29],其結(jié)果與卡格列凈研究結(jié)果類(lèi)似,并且作用可持續(xù)52周,遠(yuǎn)期體質(zhì)量減輕作用似乎有逐漸增強(qiáng)的趨勢(shì);EASE-2、EASE-3研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩格列凈不僅可以減輕成年T1DM患者體質(zhì)量〔平均差(MD)=-3.3 kg,P<0.000 1〕,還可以降低收縮壓〔MD=-3.7 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),P<0.000 1〕,以及舒張壓(MD=-2.3 mm Hg,P=0.000 6)[25],且恩格列凈降低體質(zhì)量和血壓的作用貫穿整個(gè)試驗(yàn)周期(52周),遠(yuǎn)期改善作用并未減弱。

    DEPICT-1研究中共發(fā)生了3例心血管事件,其中1例心絞痛在達(dá)格列凈5 mg組(n=277),1例心肌梗死和1例血栓形成在10 mg組(n=296),安慰劑組0例(n=260)[26]。DEPICT-2研究共有6例成年T1DM患者發(fā)生了心血管事件,其中達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組分別有1例(0.4%)和3例(1.1%),安慰劑組有2例(0.7%),但各組之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[27]。DEPICT-1、DEPICT-2研究樣本量偏少,報(bào)道的心血管事件數(shù)量少,因此目前尚不能明確達(dá)格列凈對(duì)成年T1DM患者心血管事件影響的結(jié)果,有待將來(lái)開(kāi)展更大規(guī)模的關(guān)于SGLT2抑制劑與成年T1DM患者心血管結(jié)局的針對(duì)性研究。

    雖然目前尚不能確定SGLT2抑制劑對(duì)成年T1DM患者心血管結(jié)局的影響,但是現(xiàn)有證據(jù)表明SGLT2抑制劑可降低成年T1DM患者體質(zhì)量和血壓,這在臨床試驗(yàn)二次分析和Meta分析中得到了進(jìn)一步證實(shí)[37-38],因此SGLT2抑制劑可改善成年T1DM患者心血管事件危險(xiǎn)因素并可長(zhǎng)期維持,這對(duì)T1DM患者遠(yuǎn)期心血管事件改善有積極意義。

    3 SGLT2抑制劑的安全性

    3.1 低血糖 低血糖是成年T1DM患者在降糖治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng),而SGLT2抑制劑可進(jìn)一步降低成年T1DM患者血糖,且低血糖發(fā)生率并未增高。多項(xiàng)研究均證明卡格列凈不增加成年T1DM患者低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22-23,28];DEPICT-1研究發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組低血糖患者比例(分別為79%、79%)與安慰劑組(80%),以及達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組嚴(yán)重低血糖患者比例(分別為8%、6%)與安慰劑組(7%)相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;同時(shí)研究者單獨(dú)對(duì)HbA1c降低≥0.5%的患者進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組未發(fā)生嚴(yán)重低血糖患者比例分別為50%和51%,二者均高于安慰劑組的25%[27]。這說(shuō)明達(dá)格列凈不僅不增加成年T1DM患者低血糖和嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),反而在血糖明顯降低的患者中可進(jìn)一步降低嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且這個(gè)結(jié)果在DEPICT-2、DEPICT-5研究中得到了進(jìn)一步證實(shí)[26,29]:DEPICT-2研究中僅有2例(0.7%)、DEPICT-5研究中僅有2例(1.3%)患者因低血糖退出試驗(yàn)。

    EASE-2、EASE-3研究表明恩格列凈明顯降低了成年T1DM患者低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。上述研究在隨訪52周后發(fā)現(xiàn),相對(duì)于安慰劑組而言,恩格列凈10 mg組(RR=0.77,P=0.001 4)及恩格列凈25 mg組(RR=0.79,P=0.003 5)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均有明顯降低,且恩格列凈組患者夜間低血糖發(fā)生率明顯低于安慰劑組。值得注意的是,超低劑量恩格列凈(2.5 mg)同樣降低了成年T1DM患者低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.85),這意味著恩格列凈在成年T1DM患者中的應(yīng)用劑量可能并不局限于說(shuō)明書(shū)的推薦劑量。

    雖然目前相關(guān)研究樣本量偏小,但研究結(jié)果均明確提示SGLT2抑制劑并未增加成年T1DM患者低血糖和嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),這在臨床試驗(yàn)結(jié)果的二次分析中得到了進(jìn)一步證明[38],而且對(duì)血糖明顯降低的患者嚴(yán)重低血糖事件可能有進(jìn)一步減少作用。

    3.2 DKA DKA是T1DM患者在降糖治療中嚴(yán)重的急性并發(fā)癥之一,SGLT2抑制劑對(duì)成年T1DM患者DKA的影響是決定其在成年T1DM降糖治療中獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果的關(guān)鍵。有研究認(rèn)為SGLT2抑制劑不會(huì)增加DKA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),如DEPICT-1研究中12例成年T1DM患者發(fā)生了DKA,但在試驗(yàn)組和安慰劑組之間DKA發(fā)生率并無(wú)有效差異[27];研究人員認(rèn)為導(dǎo)致DKA的最主要原因是遺漏胰島素注射和胰島素泵故障,而其中僅有1例DKA(發(fā)生在達(dá)格列凈5 mg組)患者發(fā)病原因未能確認(rèn)。這與伊格列凈相關(guān)的研究結(jié)果是一致的[39]。

    也有研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑會(huì)增加DKA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),如在DEPICT-2研究中,口服達(dá)格列凈的成年T1DM患者DKA發(fā)生率明顯高于安慰劑組,即在24周內(nèi)達(dá)格列凈5 mg組和達(dá)格列凈10 mg組分別發(fā)生了7例(2.6%)和6例(2.2%)DKA,而安慰劑組為0例[27]。有研究表明SGLT2抑制劑雖降低了胰島素用量但進(jìn)一步增加了β-羥丁酸水平,雖增加了尿糖排泄但進(jìn)一步降低了血糖,潛在地引起了胰高血糖素分泌增加,進(jìn)而導(dǎo)致胰島素/胰高血糖素比值下降,促進(jìn)DKA的發(fā)生[40-42]。有關(guān)卡格列凈的研究[22]以及EASE-2、EASE-3研究[25]結(jié)果均支持SGLT2抑制劑會(huì)增加DKA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(恩格列凈10 mg組、25 mg組以及安慰劑組DKA發(fā)生率分別為4.3%、3.3%和1.2%),但是超低劑量的恩格列凈(2.5 mg)例外(恩格列凈2.5 mg組與安慰劑組DKA發(fā)生率分別為0.8%、1.2%),這說(shuō)明減少SGLT2抑制劑劑量可降低DKA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),這或許可為平衡SGLT2抑制劑風(fēng)險(xiǎn)與獲益提供啟示。

    血糖控制在參考范圍內(nèi)的糖尿病患者發(fā)生DKA的原因可能為DKA發(fā)生初期SGLT2抑制劑的降糖作用掩蓋了“機(jī)體代償性高血糖反應(yīng)”,因此人們更不容易察覺(jué)DKA的發(fā)生[10]。一項(xiàng)描述性研究通過(guò)評(píng)估真實(shí)世界中SGLT2抑制劑在成年T1DM患者中的應(yīng)用情況發(fā)現(xiàn)其相較于臨床試驗(yàn)具有更高的DKA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43],可能原因?yàn)樵撗芯恐械幕颊呓邮茏晕野l(fā)現(xiàn)和預(yù)防DKA的訓(xùn)練不足等,同時(shí)該研究納入的成年T1DM患者數(shù)量偏少,數(shù)據(jù)收集誤差較大,因此研究結(jié)果需謹(jǐn)慎看待。

    目前SGLT2抑制劑與DKA的關(guān)系尚不確定,但是多數(shù)研究(包括臨床研究的二次分析結(jié)果)均提示SGLT2抑制劑可能會(huì)增加DKA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38]。DKA的發(fā)生或許與SGLT2抑制劑的種類(lèi)和劑量有關(guān),但是具體機(jī)制尚不清楚。在遺漏胰島素注射、胰島素泵故障和伴有感染性疾病的情況下,以及在SGLT2抑制劑使用劑量增加時(shí),DKA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)進(jìn)一步增加,臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)予以關(guān)注。提升成年T1DM患者對(duì)DKA的認(rèn)識(shí),以及培訓(xùn)T1DM患者對(duì)β-羥丁酸水平的監(jiān)測(cè)將有助于及早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防DKA,有助于減輕DKA的危害。

    3.3 其他不良反應(yīng) SGLT2抑制劑的作用機(jī)制為抑制尿糖重吸收、增加尿糖濃度,促進(jìn)葡萄糖經(jīng)尿排泄,其常見(jiàn)的不良反應(yīng)大多程度輕微。DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究中成年T1DM患者服用達(dá)格列凈常見(jiàn)的不良反應(yīng)有鼻咽炎(約14%)、上呼吸道感染(約5%)、尿路感染(4%~7%)、尿頻(約8%)、口渴(約5%)、胃腸炎(約10%)、頭痛(4%~8%)及背痛(約8%)等[26-27,29],但這些不良反應(yīng)大多輕微;急性腎損傷、骨折少見(jiàn)(均≤1%);達(dá)格列凈可增加患者生殖道感染率(2.6%~12.0%),且女性多于男性,但是在所有治療組中均無(wú)嚴(yán)重生殖道感染病例報(bào)道[26]。EASE-2、EASE-3研究發(fā)現(xiàn),恩格列凈可增加成年T1DM患者生殖道感染(約14%)和脫水(約3.3%)發(fā)生率[25],而尿路感染、急性腎損傷、骨折、肝臟不良事件發(fā)生率在試驗(yàn)組和對(duì)照組之間并無(wú)有效差異。

    4 小結(jié)和展望

    總體來(lái)說(shuō),目前研究證據(jù)表明SGLT2抑制劑有效降低了成年T1DM患者血糖卻并不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),在血糖明顯降低的患者中可能會(huì)進(jìn)一步降低其嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),減少胰島素用量卻獲得更好的血糖控制效果。SGLT2抑制劑可改善HbA1c、TIR、體質(zhì)量和血壓,這對(duì)成年T1DM患者心血管預(yù)后有著積極的影響。SGLT2抑制劑降糖作用可能隨著時(shí)間而減弱,最后趨于平衡,而對(duì)體質(zhì)量的改善作用則有持續(xù)的趨勢(shì)。成年T1DM患者長(zhǎng)期使用胰島素所帶來(lái)的體質(zhì)量和血壓上升等不良反應(yīng),或許可在胰島素用量減少后得到一定改善。

    多數(shù)研究均提示SGLT2抑制劑可增加成年T1DM患者DKA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但此結(jié)論尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證,不同種類(lèi)的SGLT2抑制劑可能有不同的結(jié)果,尚需大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。低于說(shuō)明書(shū)推薦劑量的SGLT2抑制劑仍可改善成年T1DM患者血糖及體質(zhì)量等指標(biāo),且伴隨更低風(fēng)險(xiǎn)的不良反應(yīng),尤其是DKA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低,這或許給尋找SGLT2抑制劑獲益和風(fēng)險(xiǎn)平衡點(diǎn)找到了新方向。使用SGLT2抑制劑后發(fā)生的主要不良反應(yīng)多數(shù)較輕微,在成年T1DM患者中耐受性良好,需要關(guān)注的是SGLT2抑制劑會(huì)增加成年T1DM患者生殖道感染和容量不足風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于女性患者和基礎(chǔ)血壓偏低的患者需特別留意。

    目前關(guān)于SGLT2抑制劑是否適用于成年T1DM患者尚存在諸多問(wèn)題待解決,如SGLT2抑制劑與DKA的關(guān)系及DKA發(fā)生機(jī)制如何?低劑量或推薦劑量SGLT2抑制劑是否對(duì)成年T1DM患者心血管結(jié)局有改善?不同腎功能對(duì)SGLT2抑制劑療效的影響如何?目前SGLT2抑制劑輔助胰島素治療成年人T1DM的研究樣本量普遍偏小、時(shí)間偏短,期待今后更多高質(zhì)量、長(zhǎng)時(shí)間臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。

    作者貢獻(xiàn):張瑜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),文獻(xiàn)/資料收集、整理,撰寫(xiě)論文;李志超、王偉文負(fù)責(zé)文章的可行性分析,論文的修訂及文獻(xiàn)資料補(bǔ)充;廖曉陽(yáng)負(fù)責(zé)文章質(zhì)量的控制及審校,對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理;趙茜負(fù)責(zé)文章質(zhì)量監(jiān)督及英文的修訂。

    本文無(wú)利益沖突。

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