纖維肌痛綜合征運動療法的最佳選擇尚待明確

邱勇，裴作為，汪芳*

纖維肌痛綜合征（FMS）是國內(nèi)報道相對不多的一種慢性肌肉骨骼疼痛綜合征，其發(fā)病機制及病理生理學過程尚未完全闡明。患者可出現(xiàn)睡眠障礙、疲乏、廣泛累及的軟組織壓痛，同時可伴隨出現(xiàn)焦慮及抑郁。有國外報道人群FMS的患病率為2%～4%，同時老年是發(fā)病的危險因素，然而國內(nèi)尚缺乏該病患病的流行病學數(shù)據(jù)［1］。我國一項納入107例FMS患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，許多FMS患者的確診存在延誤，從出現(xiàn)癥狀到確診大約需要2年，同時大多數(shù)患者合并焦慮和抑郁，生活質(zhì)量受到嚴重影響［2］。研究表明運動治療可能改善FMS患者疼痛、睡眠障礙、抑郁等癥狀，并具有經(jīng)濟、安全優(yōu)勢［3-4］。本文旨在總結運動療法改善FMS的最新證據(jù)，為FMS個體化運動治療提供思路。

1 FMS運動療法選擇與癥狀改善

1.1 傳統(tǒng)運動 傳統(tǒng)運動療法可能有效改善FMS患者疼痛、睡眠障礙等癥狀，常見的傳統(tǒng)運動如太極拳、八段錦。CHENG等［5］對太極拳與常用治療方案對比研究進行Meta分析，該Meta分析共納入6篇隨機對照試驗（RCT），包括657例FMS患者，結果提示太極拳能明顯改善12～16周患者的纖維肌痛影響問卷（FIQ）評分、疼痛評分、睡眠質(zhì)量、疲勞和抑郁。WANG等［6］通過一項隊列研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)12周，2次/周，1 h/次的楊氏太極拳可明顯改善FMS患者12周及24周的FIQ評分，同時一定程度上提高了患者的生活質(zhì)量。另一項隊列研究利用太極拳治療FMS，分為12周干預組與24周干預組，3次/周，結果顯示12周干預組急性痛有輕微改善，24周干預組疼痛改善相對明顯，提示最佳的運動周期和運動強度需要進一步探索［7］。JIAO等［8］納入62例FMS患者，部分患者進行八段錦治療，為期12周，2次/周，1 h/次，結果顯示，相比普通治療方案組，八段錦組疼痛評分、睡眠質(zhì)量及疲勞等癥狀在第4周即開始改善。值得注意的是，WANG等［9］開展的一項研究納入226例FMS患者，利用太極運動干預24周，2次/周，結果顯示太極運動干預的FMS患者FIQ評分改善優(yōu)于同等運動強度的有氧運動患者?？傮w上，太極拳改善FMS的療效仍需要大樣本、多中心的臨床試驗提供進一步的證據(jù)。

1.2 有氧運動 一項系統(tǒng)評價分析發(fā)現(xiàn)游泳等水下有氧運動可改善FMS患者抑郁、疲勞等癥狀，并且沒有出現(xiàn)運動相關不良事件，然而納入文獻證據(jù)等級為低到中等強度，提示需要更多高質(zhì)量文獻證據(jù)進行探索［10］。BIDONDE等［11］系統(tǒng)評價了 13篇有氧運動干預FMS的療效研究，發(fā)現(xiàn)低等強度證據(jù)表明有氧運動干預可有效改善患者疼痛，但是對疲勞和僵硬改善無效，納入研究無運動相關不良事件報道，但長期運動的安全性仍需更多證據(jù)支持。FERNANDES等［12］納入75例FMS患者，比較游泳與步行鍛煉的干預效果，結果發(fā)現(xiàn)為期12周，3次/周，50 min/次的游泳干預可緩解疼痛，改善FIQ評分及生活質(zhì)量，然而游泳組改善程度與步行鍛煉組并沒有統(tǒng)計學差異。FMS患者容易存在抑郁和偏頭痛共病，并且這些共病可能影響治療效果及患者預后。據(jù)報道，有氧運動可有效改善FMS患者的抑郁癥狀，但是仍不清楚哪種運動方式的治療效果最好［13］。一項系統(tǒng)綜述通過分析有氧運動對偏頭痛的疼痛天數(shù)、強度、持續(xù)時間的影響，發(fā)現(xiàn)僅中等強度證據(jù)提示疼痛天數(shù)可減少，疼痛強度及持續(xù)時間的改善仍需更多證據(jù)支持［14］。上述研究間接提示有必要進一步探索有氧運動干預FMS伴偏頭痛或抑郁共病患者的療效。

1.3 抗阻運動 LARSSON等［15］納入130例FMS女性患者進行抗阻運動治療，結果提示抗阻運動可提高肌肉強度，改善疼痛及生活質(zhì)量。一項納入130例FMS女性患者的研究發(fā)現(xiàn)，為期15周，2次/周的抗阻運動干預可明顯改善患者疲勞癥狀［16］。然而另一項研究發(fā)現(xiàn)抗阻運動在運動后初期可能加劇疼痛，即便疼痛評分在96 h內(nèi)降低，但是仍比運動前高，提示抗阻運動干預的最佳強度需要進一步探索［17］。一項網(wǎng)狀Meta分析研究發(fā)現(xiàn)太極拳、有氧運動、抗阻運動均可改善老年患者抑郁癥狀，其中有氧運動效果優(yōu)于抗阻運動［18］。BUSCH等［19］系統(tǒng)評價了有氧運動與抗阻運動治療FMS的效果，結果提示低等強度證據(jù)表明8周的有氧運動相比中等強度的抗阻運動更能改善患者疼痛癥狀，提示抗阻運動改善FMS的療效仍需更多研究證據(jù)支持。

總體來說，傳統(tǒng)運動、有氧運動、抗阻運動均可能改善FMS的癥狀與預后。關于FMS運動療法的最佳選擇尚無定論，需要更多臨床證據(jù)驗證。

2 運動治療FMS的機制

2.1 炎癥與神經(jīng)炎癥 神經(jīng)炎癥及腦膠質(zhì)細胞激活可能在FMS發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要作用［20］。有研究通過分析FMS患者血液的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀二磷酸腺苷核糖水解酶1（CD38）、甘氨酸酰胺基轉(zhuǎn)移酶（GATM）等分子可能通過調(diào)節(jié)離子通道和炎性通路參與FMS的發(fā)生、發(fā)展［21］。據(jù)報道中等強度的運動可降低FMS患者血液中白介素（IL）-8等細胞因子水平，提示運動可能通過調(diào)節(jié)炎癥和機體應激反應改善FMS癥狀［22］。另一研究發(fā)現(xiàn)運動與FMS患者可溶性腫瘤壞死因子受體1（sTNFR1）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平存在明顯相關性（P<0.05），間接提示運動可能通過調(diào)節(jié)機體炎癥水平改善FMS患者癥狀［23］。另據(jù)報道運動可通過調(diào)節(jié)機體炎癥水平、機體核心溫度、BDNF等途徑改善患者睡眠質(zhì)量［24］，而睡眠障礙恰是FMS的常見癥狀。令人疑惑的是，一項納入75例FMS患者及25例正常對照受試者進行抗阻運動干預的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MS患者的BDNF水平較高，神經(jīng)生長因子（NGF）水平較低，提示二者可能參與FMS病理生理學過程，然而經(jīng)過15周的抗阻運動干預，疼痛、疲乏等癥狀得到了改善，但BDNF、NGF水平較干預前并沒有明顯改善［25］。同樣的，ERNBERG等［26］開展的一項為期15周的抗阻運動干預研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MS患者血液中IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平更高，IL-1β水平更低，但經(jīng)過運動干預后卻沒有發(fā)現(xiàn)IL-2、IL-1β等細胞因子水平明顯改變。其原因可能為運動強度、運動方式影響運動的干預效果，同時需要大樣本的研究分析運動對炎癥的改善效果；另一方面神經(jīng)炎癥更可能參與中樞敏化進而介導FMS發(fā)病，因此仍需更多研究關注運動對神經(jīng)炎癥的影響。

2.2 免疫反應 有研究表明，趨化因子和細胞因子可能介導神經(jīng)炎癥，事實上免疫反應與神經(jīng)炎癥關系密切，二者可能共同參與中樞敏化［27］。DOLCINO等［28］通過對10例FMS患者及10例正常對照受試者的外周血單核細胞測序結果分析發(fā)現(xiàn)，兩組間存在多個差異表達的基因；功能通路分析發(fā)現(xiàn)IL和干擾素通路富集其中，提示免疫反應可能在FMS病理生理學過程中扮演著重要作用。另一方面，LIGHT等［29］檢測發(fā)現(xiàn)離子通道相關基因嘌呤受體P2X4、瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1（TRPV1）及調(diào)節(jié)免疫功能的抗炎基因IL-10在FMS患者血液白細胞中高表達，然而經(jīng)過25 min中等強度運動后，F(xiàn)MS患者的血液并沒有出現(xiàn)明顯基因改變。本文推測運動時間和運動強度是影響FMS患者運動后發(fā)生基因改變的重要因素。由于運動可調(diào)節(jié)機體免疫反應介導人體內(nèi)環(huán)境平衡，運動是否可以通過調(diào)節(jié)免疫反應進而改善FMS的預后值得進一步探索。

2.3 其他 最新研究表明運動可調(diào)節(jié)腸道菌群平衡［30］，而腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸、膽汁酸和神經(jīng)遞質(zhì)進而介導FMS患者的疼痛和疲勞癥狀［31］。另一方面，STENSSON等［32］通過一項為期15周的抗阻運動研究發(fā)現(xiàn)，2次/周的抗阻運動可升高FMS患者血漿阿南酰胺水平，降低硬脂酰乙醇酰胺水平，并同時伴隨疼痛和抑郁癥狀改善，提示抗阻運動可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素和脂質(zhì)水平改善FMS癥狀和預后。除此以外，有研究報道部分FMS患者可能合并小纖維多神經(jīng)病變，并且共病患者存在免疫指標異常，提示小纖維多神經(jīng)病變與FMS的發(fā)生、發(fā)展可能存在相關性，然而發(fā)病的因果關系仍存在爭議［33］。有趣的是，運動鍛煉可通過調(diào)節(jié)炎癥和免疫功能改善小纖維多神經(jīng)病變，這也可能是運動干預改善FMS癥狀和預后的原因［34］。值得注意的是，HOROWITZ等［35］通過運動干預小鼠，并篩選差異表達的蛋白，最終發(fā)現(xiàn)血漿中糖基磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D1（Gpld1）與認知功能改善存在相關性，Gpld1是由肝臟分泌，提示運動可能通過調(diào)節(jié)肝腦軸來改善甚至逆轉(zhuǎn)大腦衰老。由此本文推測運動干預也可能通過改變血液某些蛋白表達進而改善FMS的預后，具體分子機制有待進一步探索。

3 影響運動療法效果的因素

目前非藥物干預治療被推薦為FMS患者一線治療方式。其中有氧運動及抗阻運動等運動干預可能有效改善癥狀，并且經(jīng)濟安全，受關注較多。既往的運動治療FMS的研究異質(zhì)性較大。一方面最佳運動方式及運動強度存在爭議，不同運動方式改善的癥狀也可能存在差異［4］。比如柔韌性運動訓練可能與有氧運動及抗阻運動干預一樣能改善FMS患者疼痛、疲乏等癥狀，并且在干預后的8～20周，柔性運動治療效果仍優(yōu)于有氧運動，但具體哪種運動方式更優(yōu)仍不確定［36］。另一方面，合并藥物治療是否影響運動治療效果，以及不同藥物如何影響運動療效有待研究。比如度洛西汀改善疼痛效果明顯，聯(lián)合運動療法也許產(chǎn)生協(xié)同作用［37］。除此以外，最近一項系統(tǒng)評價納入29篇研究，分析了2 088例受試者，其中98%為女性，結果顯示混合運動干預改善FMS疲乏和生活質(zhì)量的效果優(yōu)于單一運動方式，但性別是否是運動療法的重要影響因素尚不明確［38］。

4 問題與展望

運動干預治療FMS已經(jīng)有一定的循證證據(jù)，同時被推薦為首選治療方式，然而仍有很多問題值得思考：（1）部分FMS患者擔心運動后可能加重疼痛和疲勞等癥狀，因此運動干預的堅持需要引導；（2）需要探索FMS的個體化運動治療方案，根據(jù)癥狀選擇最佳運動方式、運動強度和運動時間；（3）應該探索聯(lián)合藥物與運動干預，以及針對特定癥狀的最佳協(xié)同治療方案；（4）應該探索機體對運動療法反應的預測指標或生物標志物；（5）應該探索運動治療FMS的分子機制。

作者貢獻：邱勇、裴作為進行文獻收集和整理；邱勇撰寫論文；裴作為、汪芳負責文章的質(zhì)量控制和審校；汪芳對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“纖維肌痛”“纖維肌痛綜合征”“運動”“鍛煉”“運動療法”“fibromyalgia”“fibromyalgia syndrome”“exercise”“ traditional exercise”“aerobic exercise”“resistance exercise”為關鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020-09-14。文獻納入標準：纖維肌痛運動療法相關文獻；排除標準：與主題無關。