歐洲兒科內(nèi)分泌學會與歐洲內(nèi)分泌學會《關(guān)于先天性甲狀腺功能減退癥的篩查、診斷和管理共識2020—2021 年更新版》要點解讀

鄧臣前，陳樹春

先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）指出生時下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）軸（變量）功能障礙而導(dǎo)致的甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）產(chǎn)生不足或伴有輕微到嚴重的TH 缺乏癥，但近年研究認為CH 既可能是由HPT 軸發(fā)育或功能異常引起，也可能是由TH 作用受損引起［1］。2014年2 月，歐洲兒科內(nèi)分泌學會（European Society for Pediatric Endocrology，ESPE）發(fā)布了《關(guān)于CH 的篩查、診斷和管理共識》；2021 年3 月，ESPE 與歐洲內(nèi)分泌學會（European Society for Endocrinology，ESE）通過聯(lián)合倡議方式在歐洲罕見內(nèi)分泌疾病參考 網(wǎng)（European Reference Network for Rare Endocrine Disorders，ENDO-ERN）對該共識進行了更新，以進一步優(yōu)化CH 新生兒篩查、診斷、治療及隨訪等［1］。本文主要對《關(guān)于CH 的篩查、診斷和管理共識2020—2021 年更新版》要點進行了解讀，以促進CH臨床診治規(guī)范化。

1 CH 新生兒篩查

1.1 CH 新生兒篩查的益處

建議1：通過新生兒篩查可早期發(fā)現(xiàn)和治療CH所致不可逆性神經(jīng)發(fā)育遲緩并改善預(yù)后（1/+++）。

建議2：應(yīng)在世界范圍內(nèi)推廣CH 新生兒篩查（1/+++）。

研究表明，在已經(jīng)開展CH 新生兒篩查項目的國家，CH 新生兒篩查幾乎消除了TH 缺乏對生長和神經(jīng)發(fā)育造成的嚴重負面影響，且在CH 新生兒篩查項目開展幾年后CH 患兒生長和神經(jīng)發(fā)育結(jié)果得到一定改善［2］。

1.2 CH 新生兒篩查的方法和有效性

建議1：CH 發(fā)病率部分取決于新生兒篩查方法；一些新生兒篩查項目中的數(shù)據(jù)顯示CH 發(fā)病率介于1/3 000～1/2 000，中樞性CH 發(fā)病率最高，為1/16 000（1/+++）。

建議2：CH 新生兒篩查的主要任務(wù)是發(fā)現(xiàn)CH并明確其嚴重程度；診斷CH 最靈敏的方法是測定血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平（1/+++）。

建議3：如果經(jīng)濟條件允許，建議在檢測血清TSH 水平的同時檢測血清總甲狀腺素（thyroxine，T4）或游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平以篩查中樞性CH（2/++）。

隨著CH 新生兒篩查項目的引入及演變，CH 發(fā)病率數(shù)據(jù)較之前更為精確。一般情況下，出生后48 h是CH 新生兒篩查最佳采樣時間，而同時檢測血清T4或FT4和TSH 水平可鑒別是否存在中樞性CH，有利于提高CH 正確診斷率［3］。

1.3 存在CH 風險的特殊新生兒篩查

建議1：對于存在CH 發(fā)生風險的特殊新生兒（如早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒及患病的新生兒），應(yīng)在出生后10～14 d 進行二次篩查（1/+）。

存在CH 發(fā)生風險的新生兒可能無法在出生后的前幾周產(chǎn)生足夠的TSH，此時的篩查結(jié)果可能呈假陰性；HPT 軸的成熟或恢復(fù)一般需要2～6 周，因此篩查結(jié)果呈假陰性的患兒應(yīng)在出生后10～14 d 進行二次篩查。

建議2：對于唐氏綜合征患兒，建議在新生兒期末（出生后28 d）檢測血清TSH 水平（1/++）。

新生兒出生后的前幾個月至前幾年唐氏綜合征、CH、高TSH 或亞臨床CH 發(fā)生率均較高［4］，而多數(shù)患有唐氏綜合征的新生兒可能存在TSH 生成受損并導(dǎo)致其篩查結(jié)果呈假陰性，因此唐氏綜合征患兒應(yīng)在出生后28 d 檢測血清TSH 和FT4水平。

建議3：對于雙胞胎，應(yīng)在出生后2 周或第一次篩查2 周后進行二次篩查并隨訪（2/+）。

建議4：對于臨床懷疑為CH 但血清TSH 水平正常者，應(yīng)進一步評估其CH 或中樞性CH 發(fā)生風險，特別是有中樞性CH 家族史者（2/+）。

臨床表現(xiàn)為CH 或先天性垂體功能低下但血清TSH 水平降低、正?；蜉p微升高的新生兒應(yīng)考慮中樞性CH，測定血清FT4水平有助于明確診斷。此外，建議對所有有中樞性CH 家族史或先天性垂體功能低下表現(xiàn)的新生兒進行內(nèi)分泌檢查以明確是否伴有其他導(dǎo)致發(fā)育不良的疾病。

2 CH 的診斷和起始治療

2.1 決定開始治療CH 的生化標準

建議1：對于CH 新生兒篩查結(jié)果異常者，應(yīng)轉(zhuǎn)至專家門診以進行確診性檢測（1/++）。

由于早期發(fā)現(xiàn)和及時治療CH 對于優(yōu)化神經(jīng)認知結(jié)果、線性生長、青春期生長發(fā)育及新生兒最終身高至關(guān)重要［5］，因此所有CH 新生兒篩查結(jié)果異常者必須及時至專家門診進行確診性檢測。

建議2：確診性檢測應(yīng)進行血清FT4和TSH 水平檢測（1/++）。

建議3：對于血清FT4水平低于年齡特異性參考范圍下限而血清TSH 水平明顯高于年齡特異性參考范圍上限者，應(yīng)立即開始行左甲狀腺素（levothyroxine，LT4）治療（1/+++）。

建議4：如果確診性檢測發(fā)現(xiàn)血清TSH 水平>20 mU/L，即使血清FT4水平正常也應(yīng)開始治療（2/+）。

建議5：如果出生3 周后血清FT4水平處于年齡特異性參考范圍但血清TSH 水平為6～20 mU/L，建議立即開始應(yīng)用LT4治療并在治療結(jié)束后重新行確診性檢測，或不予治療而在1～2 周后重新檢測并評估是否需要治療（2/++）。

對于健康新生兒，一般每1～2 周評估1 次甲狀腺功能，當血清TSH 水平高于年齡特異性參考范圍上限或血清FT4水平低于年齡特異性參考范圍下限時應(yīng)進行LT4治療。輕度CH 可以是一種永久的或暫時的狀態(tài)，進行家族史詢問、甲狀腺影像學檢查及基因檢測有助于明確病因和是否需要長期治療。

建議6：在沒有開展CH 確診性檢測項目的國家或地區(qū)，如果發(fā)現(xiàn)濾紙TSH 濃度≥40 mU/L 則應(yīng)開始治療（2/+）。

在一些國家或地區(qū)，實施CH 確診性檢測可能有困難。在這種情況下，當新生兒篩查發(fā)現(xiàn)濾紙TSH濃度≥40 mU/L（該值高度提示存在中重度CH）時即可開始LT4治療，而無須進行確診性檢測［6］。

建議7：如果血清FT4水平低而血清TSH 水平低、正常或稍高，則應(yīng)考慮診斷為中樞性CH（1/++）。

中樞性CH 的特征是血清FT4水平低伴血清TSH水平低、正?；蜉p度升高，可表現(xiàn)為孤立的或多發(fā)性垂體激素缺乏（multiple pituitary hormone deficiency，MPHD）。

建議8：對于新生兒中樞性CH，應(yīng)在LT4治療前排除中樞性腎上腺功能不全，若不能排除則須在LT4治療前進行糖皮質(zhì)激素治療以防止誘發(fā)腎上腺危象（2/+）。

由于腎上腺功能不全者采用LT4治療可能導(dǎo)致腎上腺危象，因此在LT4治療前應(yīng)排除腎上腺功能不全或在糖皮質(zhì)激素治療后再行LT4治療［7］。

2.2 CH 新生兒篩查結(jié)果異常及確診結(jié)果的溝通

建議1：CH 新生兒篩查結(jié)果異常時應(yīng)由經(jīng)驗豐富的專業(yè)人員通過電話或面對面方式與患兒家屬進行溝通，并向患兒家屬提供書面信息（2/+）。

建議2：確診的CH 應(yīng)由醫(yī)學專家與患兒家屬進行面對面交流（2/+）。

由于醫(yī)學專家較普通醫(yī)務(wù)人員更懂得如何用簡單的語言來解釋診斷的含義和后續(xù)的治療，有利于減少父母的擔憂、焦慮并提高其在后續(xù)治療中的參與度，因此確診的CH 應(yīng)由醫(yī)學專家向患兒家屬傳達并提供診斷結(jié)果及治療建議。

2.3 CH 的影像學檢查

建議1：對于新近確診的CH 患兒，強烈建議在進行甲狀腺影像學檢查之前開始LT4治療（1/++）。

建議2：建議使用放射性核素掃描和高氯酸鹽排泄試驗、超聲檢查或雙重成像，而不建議單獨使用甲狀腺超聲檢查（1/++）。

甲狀腺超聲檢查是確定甲狀腺是否存在病變的一種重要診斷工具，但其準確性不如放射性核素掃描。甲狀腺核素掃描是確定CH 病因最準確的檢查手段，特別是在甲狀腺腫大或嚴重發(fā)育不良的情況下。甲狀腺處于原位時可以進行高氯酸鹽排泄試驗以明確甲狀腺的碘滯留能力［8］。雙重成像具有高分辨率優(yōu)勢，可區(qū)分永久性CH 和短暫性CH，在確認甲狀腺增生和檢測甲狀腺異位方面效果尤佳。

建議3：膝關(guān)節(jié)X 線檢查可評估宮內(nèi)胎兒CH 嚴重程度（2/+）。

大多數(shù)嚴重CH 患兒出生時骨成熟延遲，而骨成熟延遲是評估疾病嚴重程度的重要指標之一。膝關(guān)節(jié)X 線檢查可通過明確股骨骺和脛骨骺是否存在來評估宮內(nèi)胎兒CH 嚴重程度，宮內(nèi)胎兒膝關(guān)節(jié)正位片顯示股骨遠端骨化中心延遲提示可能存在CH。

2.4 相關(guān)畸形和綜合征

建議1：應(yīng)仔細檢查所有CH 新生兒是否存在提示CH 綜合征的畸形，特別是心臟畸形（1/+++）。

CH 綜合征主要由編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因突變或參與早期甲狀腺發(fā)育引起，而CH 患兒先天性畸形尤其是心臟畸形患病率較一般人群高［9］。對于血清TSH水平高于年齡特異性參考范圍上限的新生兒，進行仔細臨床檢查并證實其是否存在提示CH 綜合征的畸形很有必要。

3 CH 的治療與隨訪

3.1 CH 的治療

建議1：考慮到CH 可能從輕度到重度演變，LT4起始劑量應(yīng)高達15 μg·kg-1·d-1（1/++）。

建議2：對于輕度CH 患兒（治療前血清FT4水平>10 pmol/L 且血清TSH 水平升高），應(yīng)采用最低LT4初始劑量（10 μg·kg-1·d-1）治療；對于治療前血清FT4水平處于年齡特異性參考范圍者，可考慮更低的LT4起始劑量（5～10 μg·kg-1·d-1）；對于重度CH 患者（治療前血清FT4水平<5 pmol/L 或血清T4、TSH 水平升高），應(yīng)給予最高LT4起始劑量（10～15 μg·kg-1·d-1）（1/++）。

建議3：建議口服LT4，1 次/d（1/++）。

建議4：建議予以品牌廠家生產(chǎn)的LT4片劑，而不是普通廠家生產(chǎn)的（2/++）。

對于CH 的開始治療年齡和藥物起始劑量尚無系統(tǒng)性研究。有觀察性研究結(jié)果證實采用上述推薦治療劑量治療后CH 患兒認知與健康兄弟姐妹之間沒有差異［10］。對于治療藥物，液體LT4的生物利用度高于片劑（基于臨床經(jīng)驗），但由于使用液體LT4治療的CH 患兒需更頻繁地檢測血清FT4和TSH 水平以調(diào)整劑量，因此臨床上仍多采用片劑；若需予以靜脈治療，則起始劑量不應(yīng)超過口服劑量的80%。

3.2 CH 的隨訪

建議1：建議在最后1 次服用LT4前或之后4 h后測定血清FT4、TSH 水平（1/++）。

建議2：建議根據(jù)年齡特異性參考范圍評估血清FT4、TSH 水平（1/++）。

建議3：CH 新生兒的第一個治療目標是迅速增加血液循環(huán)中的TH，即血清TSH 水平正?；⒕S持在年齡特異性參考范圍。

在LT4治療開始后反復(fù)檢測血清FT4、TSH 水平并進行臨床評估是CH 患兒進行LT4治療、隨訪的基礎(chǔ)，而由于FT4是T4的生物活性形式，因此第一個治療目標是盡快使FT4恢復(fù)正常，第二個治療目標是4 周內(nèi)使TSH 恢復(fù)正常。研究表明，血清TSH 水平的快速正?；蛯⒀錐T4水平維持在年齡特異性參考范圍可優(yōu)化神經(jīng)發(fā)育結(jié)果［10］。

建議4：對于血清TSH 水平處于年齡特異性參考范圍而血清FT4水平高于參考范圍上限者，建議維持相同的LT4劑量（1/++）。

建議5：除非血清TSH 水平低于參考范圍下限或存在過度治療跡象（如過敏或心動過速），減少LT4劑量不應(yīng)基于單一的血清FT4水平（1/++）。

建議6：第一次隨訪評估應(yīng)在開始LT4治療后1～2 周，起始劑量≥50 μg/d 者最晚在治療1 周后隨訪（1/+）。

建議7：后續(xù)的隨訪評估應(yīng)每2 周進行1 次，直到血清TSH 水平完全正常；此后的隨訪評估應(yīng)每1～3 個月進行1 次，直到12 月齡（1/+）。

建議8：12 月齡至3 歲隨訪頻率可降低至每2～4個月1 次；此后的隨訪評估應(yīng)每3～6 個月進行1 次，直到生長期結(jié)束（1/+）。

建議9：如果發(fā)現(xiàn)血清FT4或TSH 水平異常，則應(yīng)增加隨訪頻率（2/+）。

建議10：在LT4劑量調(diào)整后4～6 周應(yīng)再次隨訪（2/+）。

建議11：在整個兒童時期，充分地治療是必要的，但應(yīng)避免長期的治療不足或過度治療（1/++）。

由于LT4對心臟具有明顯的正向變時作用，因此建議新診斷為先天性心臟病及存在心力衰竭傾向的CH 患兒應(yīng)用推薦LT4劑量的50%作為起始劑量，并根據(jù)血清FT4、TSH 水平及嬰兒臨床評估情況及時調(diào)整LT4劑量。有研究表明過度治療的CH 患兒智商低下及多動癥發(fā)生風險明顯升高［11］，但也有學者發(fā)現(xiàn)過度治療對于CH 患兒智商沒有影響［12］。

建議12：與成年CH 患者不同，患有CH 的新生兒、嬰兒和兒童可與食物一起服用LT4，但應(yīng)避免與大豆蛋白和植物纖維類食物一起服用，且LT4應(yīng)在每天同一時間服用（2/+）。

研究表明，在每天固定時間服用LT4可使其盡可能穩(wěn)定地被吸收，從而達到更好的治療效果，而含有大豆蛋白和植物纖維的食物可抑制LT4的吸收［13］。對于成年CH 患者，推薦其在攝入食物前30～60 min服用LT4。

建議13：如果存在引起T4吸收減少或代謝增加的其他因素（如胃腸道疾病、食物或藥物），需增加LT4劑量（2/+）。

3.3 中樞性CH 的治療與隨訪

建議1：對于重度中樞性CH 患兒，建議在其出生后盡快開始LT4治療以促使FT4迅速恢復(fù)至參考范圍，其LT4起始劑量與CH 患兒相同（1/++）。

建議2：對于輕度中樞性CH 患兒，建議以較低的LT4起始劑量（5～10 μg·kg-1·d-1）開始治療以避免過度治療（1/++）。

建議3：對于中樞性CH 新生兒，建議進行治療監(jiān)測并按照與CH 相同的時間表檢測血清FT4、TSH水平，其中血清FT4水平應(yīng)保持在年齡特異性參考值的平均值/中位數(shù)以上，而如果治療前血清TSH 水平較低，則可省略后續(xù)的血清TSH 水平檢測（1/+）。

建議4：如果懷疑為中樞性CH 且存在治療不足或過度治療，則可通過檢測血清TSH 水平或游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）或總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）水平進行驗證（1/+）。

建議5：對于血清FT4水平處于年齡特異性參考范圍下限、血清TSH 水平>1.0 mU/L 者，應(yīng)考慮治療不足（1/+）。

建議6：對于血清FT4水平等于或高于年齡特異性參考范圍上限者，應(yīng)考慮過度治療（1/+）。

與CH 患兒一樣，中樞性CH 患兒也應(yīng)每天服用LT4。CH 與中樞性CH 治療的最大區(qū)別在于治療效果的監(jiān)測：中樞性CH 以血清FT4水平作為最重要的治療指標，而不是血清TSH 水平或LT4起始劑量，且此類患兒血清TSH 水平低于年齡特異性參考范圍并不意味著過度治療。

目前，雖然尚缺乏關(guān)于中樞性CH 患兒最佳LT4起始劑量的研究，但臨床經(jīng)驗表明輕、中度中樞性CH 患兒LT4起始劑量為10～15 μg/kg 時其血清FT4水平會很快恢復(fù)至生理水平。因此，對于輕度中樞性CH 患兒，一般建議給予較低的LT4起始劑量。

3.4 出生6 個月后甲狀腺功能的再次評估

建議1：對于出生后前幾周或前幾個月沒有做出明確診斷的疑似CH 患兒，應(yīng)在2～3 歲后重新評估HPT 軸，特別是甲狀腺位置正常（gland-in-situ，GIS）的嬰幼兒和被認為是單發(fā)的中樞性CH 患兒（1/++）。

建議2：為了明確診斷，LT4替代治療應(yīng)在4～6周逐漸減量至停藥，并在4 周后重新進行全面評估。

建議3：如果確診為CH，則應(yīng)進行甲狀腺成像檢查，有條件者還應(yīng)進行基因檢測；對于疑似中樞性CH 患兒，應(yīng)考慮評估其他垂體前葉功能并進行基因檢測。

建議4：對于CH 或中樞性CH 患兒，均應(yīng)在LT4逐漸減量至停藥后3～4 周重新評估（1/++）。

建議5：對于未確診且6 個月LT4使用劑量<3 μg·kg-1·d-1者，也應(yīng)進行重新評估（1/++）。

建議6：在圍生期和新生兒期應(yīng)避免使用碘消毒劑（1/++）。

近年來，短暫性CH 患病率不斷升高。SABA 等［14］進行的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，92 例CH 患兒中54%有短暫性CH。ORON 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，84 例GIS 患兒中有20%出現(xiàn)過短暫性CH。碘和含碘藥物可干擾甲狀腺功能，導(dǎo)致短暫但嚴重的甲狀腺功能減退，因此不推薦CH 患兒使用碘作為皮膚消毒劑。此外，由于食用富含碘的食物也會引起短暫性CH，因此還應(yīng)注意詢問CH 患兒母親是否食用過富含碘的食物。

3.5 妊娠期CH 的治療與隨訪

建議1：對于計劃妊娠的CH 患者，強烈建議優(yōu)化LT4治療（1/++）。

建議2：妊娠期應(yīng)每4～6 周監(jiān)測1 次血清FT4或T4、TSH 水平，而使用LT4治療的CH 患者整個妊娠期血清TSH 水平應(yīng)<2.5 mU/L（1/+）。

建議3：對于中樞性CH 孕婦，應(yīng)增加LT4劑量以使3 個月血清FT4水平高于年齡特異性參考值的平均值/中位數(shù)（1/+）。

建議4：分娩后應(yīng)將LT4劑量降至孕前劑量；產(chǎn)后6 周應(yīng)再次進行甲狀腺功能檢測（1/++）。

建議5：所有CH 孕婦每天應(yīng)攝入250 μg 碘（1/++）。

由于在妊娠18～20 周前胎兒甲狀腺功能尚未發(fā)育成熟、大腦發(fā)育在很大程度上依賴于母體T4的供應(yīng)，因此孕婦甲狀腺功能減退與不良妊娠結(jié)局及子代神經(jīng)發(fā)育缺陷有關(guān)，特別是發(fā)生在妊娠早期的甲狀腺功能障礙。此外，由于孕婦TH 需求量增加，因此多數(shù)采用LT4治療的孕婦需將LT4劑量提高30%。另有研究表明，女性甲狀腺功能障礙是CH 的最嚴重的表現(xiàn)，因此患有甲狀腺功能障礙的女性需要最高劑量的LT4治療，其治療目標是在整個妊娠期保持血清TSH 水平<2.5 mU/L［16］，而密切監(jiān)測甲狀腺功能對治療妊娠期CH 極其重要。

4 CH 的預(yù)后

4.1 神經(jīng)發(fā)育

建議1：除應(yīng)定期評估所有CH 患兒神經(jīng)、運動、發(fā)育情況和學業(yè)進展外，還應(yīng)額外評估其有無言語延遲、注意力不集中、記憶問題和行為問題（1/++）。

建議2：少數(shù)CH 患兒會表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)、運動、發(fā)育遲緩和伴有腦異常的CH 綜合征（1/+）。

建議3：應(yīng)對所有學齡前CH 患兒重復(fù)進行聽力測試（2/++）。

研究表明，絕大多數(shù)早期發(fā)現(xiàn)和適當治療的CH患兒神經(jīng)、運動、發(fā)育水平和學習成績正常，但接受低初始LT4劑量治療的重度CH 患兒智商較低并常伴有輕微的神經(jīng)功能缺陷［17］，且重度CH 患兒即使接受了早期、適當治療也仍然存在輕微的認知和運動障礙發(fā)生風險，可表現(xiàn)為學習成績低下、大腦形態(tài)及功能異常等［18］。因此，應(yīng)定期評估所有CH 患兒神經(jīng)、運動、發(fā)育情況和學業(yè)進展，而對于評估結(jié)果異常的CH 患兒，應(yīng)由專家在特定月齡、年齡（12、18、24、36 個月及5、8、14 歲）進行反復(fù)評估。

4.2 甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)

建議1：鑒于CH 可能會進展為甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)，因此應(yīng)將血清TSH 水平嚴格控制在參考范圍下限，并定期進行超聲檢查以監(jiān)測甲狀腺體積（2/++）。

建議2：行甲狀腺超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)時應(yīng)進行細針穿刺活檢及細胞學檢查（1/+）。

雖然激素生成障礙可能會導(dǎo)致患有CH 的兒童和青少年甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)甚至甲狀腺癌發(fā)生風險升高，但目前只有少數(shù)相關(guān)的甲狀腺癌病例報道，而部分甲狀腺腫病例甲狀腺結(jié)節(jié)經(jīng)充分LT4治療后仍呈進行性發(fā)展。因此，對于伴有血清TSH 水平異常的CH 患兒，治療時應(yīng)將血清TSH 水平嚴格控制在參考范圍下限。此外，盡管CH 患兒很少發(fā)生甲狀腺癌，但仍建議其定期進行頸部超聲檢查，而對于超聲檢查發(fā)現(xiàn)的可疑結(jié)節(jié)，應(yīng)進行細針穿刺活檢以排除甲狀腺癌［19］。

4.3 生長發(fā)育、青春期和生育

建議1：經(jīng)充分治療的非CH 綜合征患兒生長發(fā)育和青春期正常，生育能力與正常人無區(qū)別（1/+++）。

早期和適當?shù)闹委熆墒狗荂H 綜合征患兒獲得正常的生長發(fā)育及青春期，且CH 的病因、嚴重程度及LT4治療起始劑量對其成年后身高無影響；絕大多數(shù)男性CH 患兒從青春期開始生育能力正常［20］，女性CH 患兒月經(jīng)初潮和月經(jīng)周期不受影響。

4.4 骨骼生長、新陳代謝和心血管健康

建議1：經(jīng)適當治療的非CH 綜合征患兒也有正常的骨骼生長、新陳代謝和心血管健康（1/++）。

TH 在骨骼生長和維持骨礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。多數(shù)重度CH 患兒骨骼成熟延遲，但在出生后前幾個月內(nèi)采用LT4治療能迅速使骨骼成熟正?；?。一項長期研究結(jié)果顯示，患有CH 的兒童和年輕人骨密度正常［21］。另有研究表明，患有CH 的年輕人肥胖和超重發(fā)生風險高達37%［22］。因此，應(yīng)加強對患有CH 的年輕人的生活方式干預(yù)（包括調(diào)整飲食和體育鍛煉）以避免代謝異常。

除先天性心臟病發(fā)生風險升高外，未經(jīng)治療的CH 患兒還可能出現(xiàn)主動脈內(nèi)-中膜厚度增加、血清總膽固醇水平升高及心功能損傷，而早期LT4治療可逆轉(zhuǎn)上述情況［23］。因此，CH 患兒堅持LT4治療對于骨骼生長、新陳代謝和心血管健康是必需的。

4.5 健康教育

建議1：加強各級醫(yī)學教育，定期更新診治指南（1/+++）。

建議2：從診斷時即應(yīng)開始對CH 患兒父母進行健康教育，然后是針對患兒的健康教育；健康教育應(yīng)貫穿從妊娠至CH 患兒長大成人整個時期（1/+++）。

建議3：提倡對患有CH 者進行終身治療（1/++）。

4.6 成人過渡期護理

建議1：CH 患兒過渡到成人期時應(yīng)進行連續(xù)性護理以獲得最佳的臨床結(jié)局和生活質(zhì)量，并注意增加其對CH 的理解以促進其進行自我管理（1/+++）。

5 CH 的遺傳咨詢、遺傳學和產(chǎn)前管理

5.1 遺傳咨詢

建議1：CH 的遺傳咨詢應(yīng)該是有針對性的，并須由有經(jīng)驗的專業(yè)人士負責（2/++）。

建議2：CH 的遺傳咨詢應(yīng)包括根據(jù)CH 亞型、家族史及已知的遺傳因素解釋其是否遺傳、CH 或中樞性CH 復(fù)發(fā)風險（1/++）。

建議3：CH 患兒的父母或家庭成員均應(yīng)了解CH 的兩種主要形式〔甲狀腺發(fā)育不良（thyroid dysgenesis，TD）和血清TSH 水平異?！?，并能通過新生兒篩查鑒別中樞性CH（1/+++）。

對于有1 個或多個CH 患者的家庭，強烈建議進行遺傳咨詢。2014 年2 月，ESPE 發(fā)布的《關(guān)于CH的篩查、診斷和管理共識》已建立了精確的CH 遺傳咨詢標準。

5.2 CH 的遺傳學

建議1：進行基因檢測的目的是改善診斷、治療或預(yù)后（1/++）。

建議2：在進行基因檢測前應(yīng)告知CH 患兒父母或家庭成員基因檢測的可能性和局限性（1/++）。

建議3：有條件者應(yīng)采用新技術(shù)進行基因檢測，如基因組雜交測序、基因組靶向測序或全外顯子組測序技術(shù)等（1/++）。

建議4：在進行基因檢測前，最好對CH 患兒進行詳細的表型描述，包括描述其甲狀腺形態(tài)等（2/++）。

建議5：除TH 異常外，家族中發(fā)現(xiàn)甲狀腺發(fā)育異常和中樞性CH 患者時也需進一步行基因檢測（1/++）。

建議6：對于任何與CH 綜合征有關(guān)聯(lián)的患者，均應(yīng)從遺傳學角度進行研究以改進遺傳咨詢并通過發(fā)現(xiàn)新的候選基因等解釋這種關(guān)聯(lián)（1/++）。

建議7：進一步的研究能為CH 患者或患者群體提供更準確的診斷并使其最大限度地受益（2/++）。

TD 是導(dǎo)致永久性CH 最常見的原因。雖然多數(shù)學者認為TD 是一種散發(fā)性疾病，但約5%的TD 患者TSHR 基因突變或與甲狀腺發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子編碼基因突變是遺傳因素引起的［24］。此外，雙等位TSHb 基因突變也可導(dǎo)致孤立的中樞性CH 或重度CH，其典型表現(xiàn)為肌張力減退、黃疸、臍疝、舌大等，若不進行治療則此類患者的呆小癥會與重度CH 患者相當［25］。因此，建議CH 患者進行基因檢測以獲得更準確的診斷及最佳治療。

5.3 產(chǎn)前管理

建議1：由于激素生成障礙引起的家族性CH 復(fù)發(fā)率高達25%，因此系統(tǒng)超聲檢查偶然發(fā)現(xiàn)胎兒甲狀腺腫時應(yīng)進行產(chǎn)前診斷（1/+++）。

建議2：對于具有潛在死亡風險及可能存在遺傳嵌合的CH 綜合征胎兒，產(chǎn)前診斷應(yīng)進行公開討論，而對胎兒的治療、管理應(yīng)遵守相應(yīng)國家現(xiàn)行法律（1/++）。

由于發(fā)育不良引起的家族性CH復(fù)發(fā)率約為2%，因此需進一步對此類患者進行研究以確定產(chǎn)前診斷的可行性和臨床相關(guān)性。

建議3：建議在妊娠20～22 周進行超聲檢查以明確胎兒是否存在甲狀腺腫大和潛在的甲狀腺功能障礙（1/+++）。

建議4：超聲檢查提示胎兒甲狀腺腫大時應(yīng)在專門的產(chǎn)前護理中心進行產(chǎn)前護理（1/+++）。

建議5：在進行產(chǎn)前干預(yù)時，推薦臍帶血穿刺作為評估胎兒甲狀腺功能的參考方法（1/+++）。

建議6：多數(shù)情況下胎兒甲狀腺功能可通過超聲檢查結(jié)果推斷，只有在特殊情況下才會通過采血進行判斷（2/++）。

建議7：對于甲狀腺功能正常但伴有羊水過多和/或氣管阻塞、胎兒甲狀腺腫大的孕婦，強烈建議通過羊水內(nèi)注射LT4對胎兒進行治療；對于甲狀腺功能減退且胎兒甲狀腺腫大的孕婦，建議孕婦而非胎兒行LT4治療（1/++）。

建議8：對于導(dǎo)致羊水過多的非免疫性胎兒甲狀腺功能減退癥，建議在羊水內(nèi)注射LT4以減小胎兒甲狀腺體積，且應(yīng)由多學科專家小組進行注射（1/+++）。

建議9：建議根據(jù)胎兒體質(zhì)量采用10 μg/kg、1次/15 d 的LT4進行羊水內(nèi)注射，其風險-效益評估應(yīng)考慮對胎兒的影響及準父母的心理負擔（2/+）。

2014 年2 月，ESPE 發(fā)布的《關(guān)于CH 的篩查、診斷和管理共識》已描述了如何評估胎兒甲狀腺功能和管理胎兒甲狀腺功能減退：可以在妊娠20～22周、32 周時采用超聲檢查評估胎兒甲狀腺大??；當甲狀腺測量值高于第95 百分位數(shù)時，應(yīng)將孕婦轉(zhuǎn)到專門的產(chǎn)前護理中心［26］；如果考慮產(chǎn)前干預(yù)，可采用臍帶血穿刺術(shù)評估胎兒甲狀腺功能；甲狀腺正常的孕婦如果考慮胎兒的治療，可予以羊膜內(nèi)注射LT4；臨床經(jīng)驗表明羊膜內(nèi)注射LT4具有可行性和安全性，且這種治療對減少甲狀腺腫體積是有效的，但由于眾多LT4使用方案中尚無一個方案能確保胎兒出生時甲狀腺功能正常，因此尚不能形成相應(yīng)指導(dǎo)方針；進一步的診斷和干預(yù)只能由專業(yè)的產(chǎn)前護理中心有經(jīng)驗的多學科團隊在利益-風險評估后進行；對于甲狀腺功能低下的孕婦，首選LT4治療孕婦而非胎兒；應(yīng)確保所有孕婦攝入足夠的碘（250 μg/d）。

6 小結(jié)

綜上所述，《關(guān)于CH 的篩查、診斷和管理共識2020—2021 年更新版》建議在全球范圍內(nèi)進行CH新生兒篩查和適當?shù)脑\斷，包括通過遺傳學手段評估CH 和中樞性CH 的病因；建議明確診斷CH 后立即開始適當劑量的LT4治療并定期隨訪、進行實驗室檢查及調(diào)整LT4劑量以保持血清TH 水平維持在年齡特異性參考范圍內(nèi)、及時評估后續(xù)治療的必要性，同時需注意患兒神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)感覺功能是否有異常（必要時應(yīng)咨詢專業(yè)人士）、對患兒及其家庭成員進行健康教育；建議所有CH 患兒有權(quán)享受從兒童到成人過渡期的連續(xù)性護理。整體上來說，《關(guān)于CH 的篩查、診斷和管理共識2020—2021 年更新版》有利于進一步優(yōu)化所有類型CH 的新生兒篩查、診斷、治療、隨訪，而新生兒篩查、診斷、治療、隨訪的協(xié)調(diào)將進一步優(yōu)化CH 患兒的臨床結(jié)局。

作者貢獻：鄧臣前負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文撰寫及修訂；陳樹春負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。