2021 年美國胃腸病學會《上消化道潰瘍出血的管理指南》解讀

邱嘉裕，徐珺，潘曉林

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是臨床常見急重癥之一。UGIB 的病因包括消化性潰瘍、食管胃底靜脈曲張破裂、急性糜爛出血性胃炎和胃癌等，其中以消化性潰瘍最為常見。上消化道潰瘍出血的臨床表現(xiàn)主要為嘔血、黑便或便血。隨著內(nèi)鏡技術的發(fā)展及質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）的廣泛使用，近年來上消化道潰瘍出血的診治效果有一定提高，但仍有難點尚待解決。基于最新的循證研究成果，2021 年5 月美國胃腸病學會（ACG）在2012 年《潰瘍出血患者管理指南》的基礎上進行了更新，對于應用上述指南風險分層識別極低風險患者、內(nèi)鏡檢查前PPIs 的使用、內(nèi)鏡檢查時機、潰瘍伴附著血凝塊（抗劇烈沖洗）患者的治療以及內(nèi)鏡止血后的抑酸治療等方面提出了新的臨床建議［1］。本文對2021 年ACG《上消化道潰瘍出血的管理指南》（簡稱2021 年指南）的主要內(nèi)容及部分更新內(nèi)容進行解讀，以期為臨床處理UGIB提供參考。

1 指南制訂

2021 年指南由ACG 實踐參數(shù)委員會專家組制訂，專家組通過PICO 原則提出了與急性UGIB 相關的臨床問題，并對每一個臨床問題進行系統(tǒng)地文獻檢索。檢索的數(shù)據(jù)庫包括EMBase、OVID Medline 和ISI Web of Science，重點檢索隨機對照試驗（RCT）和包含RCT 的Meta 分析。由于GRADE 系統(tǒng)分級方法具備全面、透明、明確、實用性強等優(yōu)勢，本指南采用GRADE 系統(tǒng)評估證據(jù)質(zhì)量及推薦強度［2］，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低或極低，并將推薦意見強度分為強推薦和有條件推薦。

2 推薦意見和解讀

2.1 風險分層 對于因UGIB 到急診科就診，被歸類為極低風險〔極低風險定義為出現(xiàn)住院或死亡結(jié)局假陰性率≤1%的風險評估分數(shù)，如Glasgow-Blatchford評分（GBS）=0～1 分〕的患者，建議急診出院后接受門診隨訪管理，而不是入院治療（極低質(zhì)量證據(jù)，有條件推薦）。有證據(jù)顯示，GBS 在預測UGIB 患者的臨床干預需求或死亡方面均具有較高的準確性，與GBS=0 分相比，將評估閾值調(diào)整為GBS=0～1 分會略降低靈敏度，但可以提升特異度，可以讓更多患者接受門診隨訪管理，從而縮短住院時間及減低醫(yī)療費用［3-4］。因此，2021 年指南將2012 年ACG指南建議的GBS=0 分調(diào)整為0～1 分［5］。英國一項雙中心回顧性研究顯示，將評估閾值從GBS=0 分調(diào)整為GBS=0～1 分后，可使門診隨訪管理的患者數(shù)量增加1 倍；并且在GBS=0～1 分且接受門診隨訪管理的103 例患者在就診后的30 d 均內(nèi)未出現(xiàn)不良預后（住院治療或死亡）［6］。目前國內(nèi)外指南均推薦對GBS=0～1 分的急診UGIB 患者在門診接受治療，從而在盡可能不遺漏高危出血患者的前提下，減少不必要的住院治療［7-10］。

2.2 輸血 建議UGIB 患者限制性輸血的閾值為血紅蛋白=7 g/dl（低質(zhì)量證據(jù)，有條件推薦）。當患者失血后血紅蛋白<7 g/dl 時，輸血可以降低再出血和死亡的風險，這與2012 年ACG 指南的結(jié)論相同［5］。值得注意的是，對于低血壓患者，即使沒有活動性出血，但在進行液體復蘇后血紅蛋白水平會下降，因此，建議在血紅蛋白降至7 g/dl 前就給予輸血。對于同時合并心血管疾病的患者，建議限制性輸血閾值血紅蛋白=8 g/dl，對于合并急性冠脈綜合征的患者須提高警惕，但相關證據(jù)非常有限。一項包含2 個小型研究的Meta 分析表明，對于合并急性冠脈綜合征患者，當輸血閾值為血紅蛋白=8 g/dl 時，可能會增加30 d 病死率［11］。一項前瞻性RCT 對限制性輸血策略（閾值為血紅蛋白=7 g/dl）和開放性輸血策略（閾值為血紅蛋白=9 g/dl）進行了對比，結(jié)果表明限制性輸血策略可明顯減少不良預后的發(fā)生［12］。目前，最新國內(nèi)外指南均推薦UGIB 患者采用限制性輸血策略，并且對于有心血管疾病的患者，建議適當提高輸血閾值［7-10］。

2.3 內(nèi)鏡檢查前的藥物治療

2.3.1 建議UGIB 患者在內(nèi)鏡檢查前靜脈滴注紅霉素（極低質(zhì)量證據(jù)，條件下推薦） 紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，除抗菌作用外，可直接作用于胃腸道平滑肌產(chǎn)生收縮作用，從而促進胃腸蠕動和排空。與2012 年ACG 指南相同［5］，2021 年指南推薦UGIB患者內(nèi)鏡檢查前20～90 min 靜脈滴注250 mg 紅霉素，可加快消化道內(nèi)的積血或血凝塊排空，進而提高診斷陽性率、減少內(nèi)鏡復查和縮短住院時間［13］。對于紅霉素靜脈滴注時機，2021 年指南與最新歐洲指南和國內(nèi)指南有所不同，后兩者均推薦在內(nèi)鏡檢查前30～120 min 進行250 mg 紅霉素靜脈滴注［7-8］，但對于能否改善臨床預后，目前尚無明確證據(jù)支持。

2.3.2 對于UGIB 患者在內(nèi)鏡檢查前給予PPIs 治療，無法給出推薦或反對的建議 基于有限的低質(zhì)量證據(jù)，目前認為內(nèi)鏡檢查前使用PPIs 無法改善UGIB患者的再出血和死亡，故不推薦使用［14］。但對于少數(shù)無法進行或需要延遲內(nèi)鏡檢查的UGIB 患者，使用PPIs 可能是有利的，故不反對使用［15］。2012 年ACG 指南同樣指出，內(nèi)鏡前使用PPIs 治療可能會減少內(nèi)鏡治療的需要，但并不能改善臨床預后［5］。近年來國內(nèi)外相關指南在該問題上也有所爭議，歐洲指南和國內(nèi)指南建議急性UGIB 患者在內(nèi)鏡檢查前應考慮使用大劑量PPIs 治療，進而改善內(nèi)鏡下出血病灶的表現(xiàn)并降低內(nèi)鏡干預的需要［7-8，16］。然而亞太共識指南則不推薦在等待內(nèi)鏡檢查的穩(wěn)定或疑似消化道出血的患者中使用PPIs 治療［10］。因此，對于內(nèi)鏡檢查前PPIs 的使用，基于不同目標受益，推薦意見并不一致（對于改善臨床預后方面，目前尚無確切證據(jù)；對于改善內(nèi)鏡表現(xiàn)及減少內(nèi)鏡干預需求方面，則推薦使用），所以需要更多大樣本及高質(zhì)量研究進一步探索。

2.4 內(nèi)鏡檢查時機 建議因UGIB 入院或住院觀察的患者在就診24 h 內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查（極低質(zhì)量證據(jù)，條件下推薦）。對于低風險患者（血流動力學穩(wěn)定且無嚴重并存?。?，入院24 h 內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查，可減少住院時間、降低死亡率和住院費用［17］。對于高風險患者（血流動力學不穩(wěn)定或肝硬化），根據(jù)極有限的證據(jù)支持，2012 年ACG 指南推薦在入院12 h 內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查，有可能改善臨床轉(zhuǎn)歸［5］。但目前有證據(jù)顯示，如果此類患者在內(nèi)鏡檢查前不進行血流動力學穩(wěn)定和活動性并存病的控制，入院12 h 內(nèi)的內(nèi)鏡檢查反而可能會造成更多不良后果［18］，故2021 年指南不再把UGIB 高風險患者內(nèi)鏡檢查的推薦時間定為入院12 h 內(nèi)。因此，無論是高風險還是低風險患者，均建議其在入院24 h內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查。值得注意的是，對于高風險患者，建議在內(nèi)鏡檢查前穩(wěn)定血流動力學，并注意活動性并存病管理。最新國內(nèi)指南表明，對血流動力學不穩(wěn)定的高風險患者積極復蘇后，若血流動力學得以穩(wěn)定者，可在入院24 h內(nèi)接受內(nèi)鏡檢查；若血流動力學持續(xù)不穩(wěn)定者，則應考慮行緊急內(nèi)鏡檢查［7］。目前，對于血流動力學不穩(wěn)定患者國內(nèi)外指南均推薦生命體征穩(wěn)定后再考慮急診內(nèi)鏡檢查，但對于血流動力學持續(xù)不穩(wěn)定或難以在短時間內(nèi)糾正者，是否需在積極抗休克治療下盡快行急診內(nèi)鏡檢查目前依據(jù)不足，需要更多臨床研究探究。

2.5 內(nèi)鏡治療

2.5.1 對于潰瘍所致UGIB 伴噴射性出血、活動性滲血和無出血的血管裸露患者，推薦進行內(nèi)鏡下止血治療（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦） 潰瘍病灶為噴射性出血、活動性滲血或無出血的血管裸露患者具備高再出血風險，此類患者接受內(nèi)鏡下止血治療可有重要的臨床獲益，但其對死亡率的影響現(xiàn)有研究尚無明確結(jié)論［19］，此與2012 年ACG 指南推薦相同［5］。目前國內(nèi)外指南均推薦此類高?；颊咝袃?nèi)鏡下止血治療，從而降低再出血風險［8-9，16］。因此，目前對于Forrest Ⅱa 及以上潰瘍出血均建議積極內(nèi)鏡治療，并具有確切的臨床受益。

2.5.2 對于潰瘍所致UGIB 伴附著血凝塊（抗劇烈沖洗）患者的內(nèi)鏡治療，無法提出支持或反對的建議有Meta 分析表明，對于附著血凝塊的UGIB 患者內(nèi)鏡治療對其臨床轉(zhuǎn)歸（再出血或死亡）無明顯影響［19］，且缺乏后續(xù)相關RCT。因此，鑒于已有研究的規(guī)模較小，且結(jié)果明顯不一致，對于內(nèi)鏡治療潰瘍引起的UGIB 伴附著血凝塊（抗劇烈沖洗）患者目前尚存在爭議，2021 年指南未提出明確支持或反對的建議。國內(nèi)指南將此類潰瘍歸類于高危潰瘍并推薦行內(nèi)鏡下止血治療［16］，歐洲指南及國際共識組指南也推薦移除血凝塊后再結(jié)合內(nèi)鏡下表現(xiàn)進一步評估是否需要行內(nèi)鏡治療UGIB［8-9］。總體來說，目前對于附著血凝塊（抗劇烈沖洗）潰瘍所致UGIB 者是否需要行內(nèi)鏡治療的循證證據(jù)不足，因此，需要進一步的高質(zhì)量RCT 證實。

2.5.3 對于潰瘍引起的UGIB 患者，建議使用雙極電凝術、熱探頭或注射無水乙醇進行內(nèi)鏡下止血治療（中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦） 一項Meta 分析納入了15 項RCT，發(fā)現(xiàn)使用熱凝固療法（雙極電凝術、熱探頭）可有效改善潰瘍引起的UGIB 患者的臨床轉(zhuǎn)歸（再出血或死亡），且雙極電凝術與熱探頭相比療效無明顯差異［19］。因此，雙極電凝術與熱探頭均推薦用于潰瘍引起的UGIB 患者內(nèi)鏡下止血治療，且兩者療效相似。同樣有證據(jù)顯示，注射組織硬化劑（無水乙醇）對潰瘍引起的UGIB 患者同樣具有良好的效果，并可降低再出血或死亡風險［19］。此外，通過比較雙極電凝或熱探頭的熱凝固療法和無水乙醇注射法，低質(zhì)量證據(jù)顯示熱凝固療法可減少再出血，但死亡率間無顯著差異［19］。對于高風險急性潰瘍出血的UGIB 患者，國際共識組指南強烈推薦采用內(nèi)鏡下熱凝固或注射硬化劑治療［9］。因此，目前熱凝固及注射組織硬化劑均是臨床推薦的內(nèi)鏡止血方法，但具體措施需要根據(jù)內(nèi)鏡醫(yī)師的操作習慣及患者受益最大化進行選擇。

2.5.4 對于潰瘍引起的UGIB 患者，建議使用止血夾、氬離子凝固術或軟單極電凝術進行內(nèi)鏡下止血治療（極低至低質(zhì)量證據(jù)，條件性推薦） 有低質(zhì)量證據(jù)表明，與非標準治療相比，使用止血夾或氬離子凝固術均可降低UGIB 患者的再出血風險，但死亡率間無明顯差異［20-22］。單極電凝導致大面積組織損傷的不良事件風險較高，而軟單極電凝術由單極電凝術改進而來，可以進行無碳化的凝固和切割，安全性更佳［23］。4 項RCT 結(jié)果顯示，軟單極電凝術可降低潰瘍再出血風險，改善UGIB 患者預后，且未見相關術后不良事件，其止血效果可能與其他內(nèi)鏡止血方式相似［24-27］。國內(nèi)指南亦表明對伴高危潰瘍的UGIB 患者使用止血夾、氬離子凝固術及電凝術均有可靠的止血效果［16］。雖然上述內(nèi)鏡下止血方法均被推薦，但具體措施需要根據(jù)出血病灶特點及內(nèi)鏡醫(yī)師的操作習慣進行選擇，并以UGIB 患者受益最大化為最終目標。

2.5.5 對于潰瘍引起的UGIB 患者，不建議單獨注射腎上腺素，而應與其他止血方式聯(lián)合使用（極低至中等質(zhì)量證據(jù)，強推薦） 有研究顯示，腎上腺素單一治療預防再出血的療效低于其他單一治療方法（如雙極電凝和止血夾）［20-21］，同時，腎上腺素聯(lián)合第二種止血方法比單一腎上腺素注射療效更能有效地減少再出血風險［19］，故更推薦腎上腺素注射與其他止血方式聯(lián)合使用。但關于腎上腺素聯(lián)合其他止血方式時的操作先后順序，目前尚存在爭議［21］，需結(jié)合內(nèi)鏡操作醫(yī)師習慣及病灶特點決定。因此，近年來國內(nèi)外指南對于注射腎上腺素治療的觀點較一致，均不建議單獨使用［8-9，16］，但聯(lián)合使用時的先后順序目前尚無明確推薦意見，需要更多臨床研究進一步探究。

2.5.6 對于潰瘍引起的活動性UGIB 患者，建議使用止血粉TC-325 進行內(nèi)鏡下止血（極低質(zhì)量證據(jù)，條件下推薦） TC-325 只黏附于活動性出血病灶的表面，無法促進組織愈合，故對非活動性出血病灶可能無效［28］。由于黏附的粉末會從消化道黏膜脫落，其停留時間約24 h，故再出血常見。因此最近的指南建議，當TC-325 作為臨時性止血措施時，后續(xù)應使用第二種確切的止血方式［9-10］。雖然與其他標準內(nèi)鏡止血方式效果類似，但費用較高，因此成本調(diào)整是影響其用于止血初始治療的重要因素。有研究證據(jù)顯示，對于常規(guī)內(nèi)鏡治療失敗后使用TC-325 的方案，與單獨使用常規(guī)內(nèi)鏡治療、單獨使用TC-325 或TC-325 治療失敗后使用常規(guī)內(nèi)鏡治療的方案相比，止血效果更明顯，且總醫(yī)療費用更低［29］。目前國外指南推薦將其用于常規(guī)止血方法難治的持續(xù)活動性出血的UGIB 患者［8］。而國內(nèi)受限于不易獲得性及高費用，導致臨床運用較少，因此指南暫缺乏止血粉使用的明確建議［16］。

2.5.7 對于內(nèi)鏡止血成功后因潰瘍導致再出血的患者，建議使用OTSC 進行止血（低質(zhì)量證據(jù)，條件下推薦） OTSC 是一種新型吻合夾，止血作用原理類似于套扎，將組織吸入透明帽后釋放止血夾［30］。經(jīng)內(nèi)鏡止血成功后的再出血患者，OTSC 減少再出血的療效優(yōu)于其他標準治療方式［31］，但OTSC 是否建議作為首選治療方式還有待更多證據(jù)的驗證。因此，與2012 版指南相比［5］，2021 年指南增加了包括內(nèi)鏡氬粒子凝固、軟單極電凝、止血粉TC-325 和OTSC 相關建議。

2.6 內(nèi)鏡止血后的抑酸治療

2.6.1 對于內(nèi)鏡止血成功后的潰瘍出血UGIB 患者，建議連續(xù)或間斷給予3 d 高劑量PPIs 治療（中高質(zhì)量證據(jù)，強推薦） 內(nèi)鏡止血治療后持續(xù)或間斷給予高劑量PPIs 治療（持續(xù)時間≥3 d，劑量≥80 mg/d），可有效抑制胃酸分泌，進而降低患者的再出血和死亡風險［32］。持續(xù)性高劑量用藥定義為80 mg PPIs 靜脈注射后以8 mg/h 靜脈滴注維持；雖然間歇性高劑量用藥定義為2～4 次/d 口服或靜脈給予PPIs，劑量為40 mg/d ，但目前最佳劑量尚不確定。2021 年指南在2012 年指南的基礎上進行了擴展［5］，不再局限于持續(xù)性高劑量方案，還推薦了口服或靜脈給藥的間歇性高劑量方案。對于已行內(nèi)鏡止血成功的UGIB 患者給予3 d 高劑量PPIs 給藥方式，歐洲指南和亞太共識指南亦推薦可考慮高劑量口服給藥［8，10］， 而 目 前 國 內(nèi) 指 南 暫 未 提 出 相 關 建議［7，16］。內(nèi)鏡止血后使用高劑量PPIs 已被國內(nèi)外指南推薦，但具體給藥方式目前尚有爭議，因此，需要更多大樣本及高質(zhì)量研究進一步探究。

2.6.2 對于內(nèi)鏡止血后接受短期高劑量PPIs 治療的高風險潰瘍性UGIB 患者，建議內(nèi)鏡治療后的前2 周繼續(xù)2 次/d 口服PPIs（低質(zhì)量證據(jù)，條件性推薦）

研究表明，高再出血風險患者（Rockall 評分≥6分）在進行完3 d 的高劑量PPIs 治療后的4～14 d，2次/d 口服40 mg PPIs 與1 次/d 口服40 mg PPIs 相比可以顯著降低再出血發(fā)生率［33］，故建議內(nèi)鏡治療后的第4～14 d 繼續(xù)2 次/d 口服PPIs 治療，這是相對于2012 年ACG 指南提出的新建議［5］。值得注意的是，國內(nèi)指南建議在給予3 d 高劑量PPIs 治療后的3～5 d，還需進行2 次/d 的靜脈標準劑量PPIs 治療［7，16］。

2.7 內(nèi)鏡止血成功后的潰瘍再出血 對于內(nèi)鏡治療后再出血患者，建議再次接受內(nèi)鏡檢查和治療，而非手術（低質(zhì)量證據(jù)，條件性推薦）或經(jīng)導管動脈栓塞術（TAE）（極低質(zhì)量證據(jù)，條件性推薦）。內(nèi)鏡治療后再出血的UGIB 患者，再次內(nèi)鏡檢查與手術相比，雖然再出血率更高，但死亡率無顯著差異，且并發(fā)癥少，并可成功減少約3/4 的復發(fā)性出血的再出血［34］，因此，建議此類患者接受再次內(nèi)鏡檢查與治療，而非手術治療，此建議與2012 年ACG 指南一致［5］?？紤]到再次內(nèi)鏡治療可有效預防再出血，同時內(nèi)鏡治療安全、簡易等特點，盡管證據(jù)質(zhì)量極低，2021年指南仍建議該類患者優(yōu)先考慮再次內(nèi)鏡治療，而非TAE。對于有復發(fā)出血征象的患者，歐洲指南同樣推薦再次嘗試內(nèi)鏡止血［8］。目前，考慮到再次內(nèi)鏡止血具有較高的成功率、有與手術（或TAE）治療相似的預后以及更少的并發(fā)癥等特點，國內(nèi)外指南均推薦內(nèi)鏡止血后再出血患者首選再次嘗試內(nèi)鏡止血。

2.8 內(nèi)鏡止血失敗的潰瘍出血 對于內(nèi)鏡治療失敗的潰瘍出血患者，建議行經(jīng)導管動脈栓塞術（極低質(zhì)量證據(jù)，條件性推薦）。2012 年指南中提到，對于內(nèi)鏡治療失敗的潰瘍出血患者，TAE 與手術治療均被建議［5］，但后續(xù)研究表明，TAE 與手術相比，雖然再出血的發(fā)生率更高，但死亡率方面并無差別，同時TAE 的并發(fā)癥明顯更少、住院時間更短［35］，故2021 年指南更新建議TAE 為內(nèi)鏡止血失敗后的優(yōu)先方案?；诟嘌芯孔C實TAE 與手術相比，雖然再出血發(fā)生率更高，但預后無明顯差別，且并發(fā)癥發(fā)生更少。因此，目前指南均推薦內(nèi)鏡止血失敗后首選TAE。但對于藥物、內(nèi)鏡及介入治療均難以控制的持續(xù)性出血，國內(nèi)指南建議啟動多學科診治，必要時行手術治療［16］。

3 展望

2021 年指南中存在部分質(zhì)量低或極低的證據(jù)，這表明在加強UGIB 患者的管理方面仍存在進一步探討的空間。首先，需要進一步完善風險評估工具，提高識別極低危風險患者的特異性，提高對高風險患者的識別力度，進而做出準確的臨床決策并改善預后。其次，需要加強患者內(nèi)鏡檢查前的初始管理，但初始液體復蘇策略仍存在不確定性，例如最佳的血壓控制水平、患者能從早期內(nèi)鏡檢查中獲益的標準以及內(nèi)鏡前PPIs 的使用等。最后，還需要對內(nèi)鏡下止血方法進行研究和改進，例如使用止血粉噴灑后是否需要二次內(nèi)鏡止血，不同情況下何種止血方法更好，內(nèi)鏡治療中多普勒探頭的導向作用以及構(gòu)建經(jīng)濟模型來幫助指導多種內(nèi)鏡下止血技術的選擇等。以上這些均有待于后續(xù)研究的進一步探討。

作者貢獻：邱嘉裕負責文章的構(gòu)思與設計、論文撰寫及修訂；徐珺進行文獻/資料收集整理和篩選；潘曉林負責文章的可行性分析、質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。