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    PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在骨關(guān)節(jié)炎中的作用

    2021-03-29 10:04:38李田洋鄭曙光
    關(guān)鍵詞:激酶軟骨通路

    李田洋,鄭曙光

    (1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,貴州貴陽(yáng)550025;2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,貴州貴陽(yáng)550002)

    骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨軟化剝脫、軟骨下骨密度增加及關(guān)節(jié)間隙變窄為特征的慢性退行性疾病。其主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和活動(dòng)受限,伴有少量積液和不同程度的局部炎癥[1]。OA 影響全球3 億多人,目前我國(guó)患病率約為15%,不同地區(qū)之間存在差異,中老年患者的女性發(fā)病率明顯高于男性[2-3]。其致畸率、致殘率較高,嚴(yán)重影響患者的日常生活,給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,可能與年齡、肥胖、性別、炎癥、和損傷等因素有關(guān)[4]。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路在細(xì)胞中廣泛存在,在調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、自噬、血管生成等方面起著重要作用[5]。有研究顯示PI3K/Akt/mTOR 通路在OA 的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色[6]。本文就近年來(lái)關(guān)于PI3K/Akt/mTOR 通路在OA 中的分子機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。以期為OA 防治提供新的思路。

    1 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路

    PI3K/Akt/mTOR 是體內(nèi)最重要的細(xì)胞內(nèi)通路之一,參與調(diào)控細(xì)胞周期的各個(gè)環(huán)節(jié)如細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝和細(xì)胞骨架重組等。胰島素受體酪氨酸激酶(insulin resistance, InsR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體(insulin-like growth factor-1 receptors, IGF-1R)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor-1 receptors, PDGF-R)、G 蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors, GPCRs)等均可激活PI3K/Akt/mTOR 通路[7]。

    1.1 PI3K

    PI3K 是由催化亞基p110 和調(diào)節(jié)亞基p85 構(gòu)成的異源二聚體。根據(jù)p110 亞基的結(jié)構(gòu)和底物分子的不同PI3K 分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型研究最為廣泛,分為ⅠA 和ⅠB。與p85 結(jié)合形成二聚體的為ⅠA 亞類,包括催化亞基p110α、p110β、p110δ 和調(diào)節(jié)亞基p85α、p85β、p55γ;不與p85 結(jié)合的為ⅠB 亞類,包括調(diào)節(jié)性亞基p101 和催化亞基p110γ[8]??捎缮L(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、受體酪氨酸激酶和GPCRs 激活或RAS 蛋白直接激活[9]。激活后PI3K 催化產(chǎn)生二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2),PIP2 磷酸化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3 與下游含Pleckstrin(PH)結(jié)構(gòu)域的靶分子結(jié)合并活化。人第10 號(hào)染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物(PTEN)通過(guò)PIP3 去磷酸化為PIP2,并抑制PI3K的活性,對(duì)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)[10]。

    1.2 Akt

    Akt 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞存活的關(guān)鍵介質(zhì)。哺乳動(dòng)物中Akt 有3 種亞型,分別為Akt1、Akt2、Akt3,由有N 端的PH 結(jié)構(gòu)域、中間激酶結(jié)構(gòu)域及包含疏水基序的羧基端調(diào)節(jié)域構(gòu)成。PH 結(jié)構(gòu)域與PI3K 產(chǎn)生的第二信使PIP3 結(jié)合,在3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1 的蘇氨酸蛋白Thr308 位點(diǎn)發(fā)生磷酸化;哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 2, mTORC2)催化絲氨酸Ser473 位點(diǎn)的磷酸化并激活A(yù)kt[11]。該位點(diǎn)磷酸化后Akt 達(dá)到完全激活。然后Akt 進(jìn)入胞質(zhì)和細(xì)胞核進(jìn)而繼續(xù)對(duì)下游信號(hào)分子進(jìn)行靶向調(diào)控,如mTOR、叉頭轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄因子和糖原合酶激酶3[12]。

    1.3 mTOR

    mTOR 屬于PI3K 家族成員,是PI3K/Akt/mTOR信號(hào)軸的重要蛋白。mTOR 有2 種結(jié)構(gòu)相似和功能不同的復(fù)合體,哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1) 和哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物2(mTORC2)。mTORC1 是自噬的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子,調(diào)節(jié)p70 核糖體S6 蛋白激酶(p70S6K)、真核起始因子4E、自噬激酶1、轉(zhuǎn)錄因子EB、激活轉(zhuǎn)錄因子4、缺氧誘導(dǎo)因子1α 等蛋白的磷酸化或表達(dá),并介導(dǎo)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸合成[13]。mTORC2 調(diào)節(jié)Akt、血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶、蛋白激酶C 等的磷酸化或活性,從而控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、自噬和代謝[14]。

    2 PI3K/Akt/mTOR通路對(duì)OA炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)

    疼痛是OA 最突出的表現(xiàn),是各種刺激因素所引發(fā)炎癥反應(yīng)的結(jié)果。炎癥是機(jī)體應(yīng)對(duì)感染、損傷的應(yīng)激反應(yīng)。在OA 發(fā)病過(guò)程中,炎癥反應(yīng)持續(xù)存在。白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β, IL-1β)是一種促進(jìn)軟骨降解的炎癥細(xì)胞因子,在OA 早期IL-1β便大量表達(dá),通過(guò)激活有絲分裂原激活的蛋白激酶、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和特異性蛋白1增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的水平,促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨降解[15]。LOU 等[16]通過(guò)給小鼠注射丹皮酚,研究其在OA 中IL-1β 誘導(dǎo)PI3K/Akt/核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信號(hào)通路炎癥的抑制作用,發(fā)現(xiàn)丹皮酚可抑制IL-1β 誘導(dǎo)的NF-κB 活化、PI3K 和Akt 磷酸化,并逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, INOS)、環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase-2, COX-2)、MMP-1、MMP-3 和MMP-13 的過(guò)量生產(chǎn),抑制軟骨的降解。大蒜素是膳食大蒜的活性成分,具有抗炎作用。大劑量大蒜素可以抑制軟骨細(xì)胞中IL-1β、一氧化氮、INOS、前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)、COX-2 和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)和白細(xì)胞介素6(Interleukin-6, IL-6)過(guò)量產(chǎn)生,逆轉(zhuǎn)聚集蛋白聚糖(Aggrecan, ACAN)和減少產(chǎn)生Ⅱ型膠原蛋白[17]。TNF-α 是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在急性炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子,負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)傳導(dǎo)事件,TNF-α 可誘發(fā)細(xì)胞壞死或凋亡。羅沙替丁為H2 受體拮抗劑,常用于治療胃和十二指腸潰瘍。ZE 等[18]發(fā)現(xiàn)羅沙替丁降低了人軟骨細(xì)胞中TNF-α 誘導(dǎo)的Iκ 激酶、κB 抑制劑α、NF-κB p65 及其核易位,消除NF-κB 信號(hào)通路的激活,羅沙替丁可能是抗骨關(guān)節(jié)炎的潛在藥物。ZHAO 等[19]研究發(fā)現(xiàn),皮質(zhì)抑素與腫瘤壞死因子受體1和腫瘤壞死因子受體2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,抑制TNF-α的促炎功能。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),柚皮苷減弱了軟骨細(xì)胞中TNF-α 介導(dǎo)的炎癥和分解代謝[20]。

    3 PI3K/Akt/mTOR 通路對(duì)OA miRNA 的調(diào)節(jié)

    miRNA 是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類重要基因調(diào)節(jié)分子,其表達(dá)水平與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展進(jìn)程中軟骨退化變性、軟骨細(xì)胞凋亡、炎癥及疼痛等病理變化關(guān)系密切[21]。CHEN 等[22]研究發(fā)現(xiàn)Wnt1 誘導(dǎo)信號(hào)通路蛋白1(wnt1-induced signaling pathway protein 1,WISP1)過(guò)表達(dá)抑制軟骨細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)降解,促進(jìn)產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子。蒲博強(qiáng)等[23]研究發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)提取物可抑制IL-1β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞miR-378c 的表達(dá),上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1 和凋亡抑制蛋白(B-cell leukemia-2, Bcl-2)蛋白表達(dá),降低P21 和Bcl-2 相關(guān)X 蛋白(Bcl-2 associated X, Bax)蛋白表達(dá),促進(jìn)增殖活性,抑制細(xì)胞凋亡,提示蒼術(shù)提取物具有成為治療骨關(guān)節(jié)炎潛在藥物。SUN 等[24]研究發(fā)現(xiàn)miR-4262 上調(diào)促進(jìn)TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷,抑制軟骨細(xì)胞自噬,沉默調(diào)節(jié)蛋白1 型的過(guò)表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)miR-4262 對(duì)TNF-α 處理的軟骨細(xì)胞的作用,這一過(guò)程可能是由PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路的激活介導(dǎo)的。ZHANG 等[25]的一項(xiàng)臨床研究顯示OA 患者的miR-132 表達(dá)水平下降,通過(guò)PTEN/PI3K/Akt 信號(hào)通路促進(jìn)Bax 的表達(dá),激活半胱氨酸蛋白酶-3/9,增加炎癥因子降低軟骨細(xì)胞的細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;相反,miR-132 過(guò)表達(dá)提高細(xì)胞增殖,降低了軟骨細(xì)胞的凋亡。LU 等[26]研究發(fā)現(xiàn),OA 患者的軟骨細(xì)胞和軟骨組織中的miR-218-5p 明顯上調(diào),抑制miR-218-5p 可提高2 型膠原α1 鏈基因和ACAN 的表達(dá),降低血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(ADAMTS-5)和MMP-13 的表達(dá),故認(rèn)為miR-218-5p 是通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)而引起軟骨破壞的新型誘導(dǎo)劑。

    4 PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路對(duì)OA 軟骨細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)

    細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡,正常的凋亡是細(xì)胞更新,免疫系統(tǒng)正常的運(yùn)行,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制,凋亡失調(diào)可誘發(fā)多種疾病。近來(lái)研究表明PI3K/Akt 在OA 軟骨細(xì)胞凋亡中起著重要作用[6]。中藥的一些活性成分通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR 通路而表現(xiàn)出抗軟骨細(xì)胞凋亡作用,對(duì)OA有良好的療效。WU 等[27]研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷通過(guò)抑制PI3K/Akt 可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖,抑制IL-1β 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥,并清除軟骨細(xì)胞的活性氧(reactive oxygen species, ROS)和一氧化氮,在軟骨細(xì)胞中上調(diào)Bcl-2,下調(diào)Bax,抑制Caspase-3/Caspase-9 的產(chǎn)生和PI3K、Akt 的磷酸化,延緩OA的發(fā)生、發(fā)展。三七總皂苷(PNS)是從三七體育植物中提取的活性提取物。PNS 具有抗炎、抗氧化和抗衰老的藥理作用。ZHANG 等[28]研究發(fā)現(xiàn),PNS 顯著抑制了OA 軟骨細(xì)胞的衰老和凋亡,在PNS 處理的OA 軟骨細(xì)胞中,自噬相關(guān)蛋白和Bcl-2 的表達(dá)水平顯著增加,而Bax 和Caspase-3 的表達(dá)水平降低,MMP-3 和MMP-13 表達(dá)降低,抑制Ⅱ型膠原蛋白的降解,從而減弱了OA 中的軟骨破壞。PNS 可通過(guò)抑制PI3K/Akt 途徑來(lái)保護(hù)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞免于衰老和凋亡,從而延遲關(guān)節(jié)軟骨的降解。馬錢苷是山茱萸和馬錢子主要活性成分。YANG 等[29]研究發(fā)現(xiàn)馬錢苷降低OA 軟骨細(xì)胞中Bax 和Caspase-3的表達(dá),增強(qiáng)Bcl-2 的表達(dá),減少IL-1β 誘導(dǎo)的MMP-3、MMP-13 以及ADAMTS-4、ADAMTS-5 的釋放,延緩ECM 分解代謝。WU 等[30]研究發(fā)現(xiàn),反式肉桂醛處理的IL-1β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中IL-8、TNF-α 和PGE2 的蛋白質(zhì)水平顯著降低。此外,隨著反式肉桂醛濃度的增加,IL-1β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中MMP-13、INOS、COX-2 和ADAMTS-5 的mRNA表達(dá)以及Akt 和PI3K 的磷酸化明顯降低,反式肉桂醛通過(guò)PI3K/Akt 途徑抑制軟骨細(xì)胞IL-1β 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),提示反式肉桂醛可能是骨關(guān)節(jié)炎的潛在治療劑。

    5 PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路對(duì)OA 自噬的調(diào)節(jié)

    自噬又被稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡,主要作用是利用溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器和生物大分子,保護(hù)生物體免受正常或病理性衰老,是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵途徑。自噬參與了軟骨細(xì)胞代謝,激活自噬可以抑制軟骨細(xì)胞凋亡,延緩細(xì)胞衰老和死亡,從而延緩骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。HUANG 等[31]發(fā)現(xiàn)阻斷PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路可促進(jìn)大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞自噬,減輕炎癥反應(yīng),證明腎母細(xì)胞瘤過(guò)表達(dá)因子通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路,改善IL-1β 誘導(dǎo)的分解代謝、軟骨基質(zhì)降解,促進(jìn)自噬。WU 等[32]研究發(fā)現(xiàn)硫化氫可通過(guò)ROS 介導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR 級(jí)聯(lián)反應(yīng),降低細(xì)胞凋亡,促進(jìn)自噬。自噬基因是酵母自噬蛋白的哺乳動(dòng)物直系同源物,在自噬過(guò)程中起著核心作用,它與輔助因子相互作用以調(diào)節(jié)脂質(zhì)激酶Vps-34 蛋白,促進(jìn)Beclin 形成1-Vps34-Vps15 核心復(fù)合物,從而誘導(dǎo)自噬[33]。微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3(LC3)是酵母Atg8 的哺乳動(dòng)物直系同源物,是促成自噬主要步驟的關(guān)鍵蛋白。ZHANG 等[34]研究發(fā)現(xiàn)Akt 激活和自噬誘導(dǎo)后,Beclin-1 和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白水平顯著升高,對(duì)細(xì)胞凋亡顯著抑制。TAKAYAMA 等[35]在小鼠OA 模型局部關(guān)節(jié)內(nèi)注射雷帕霉素,可以降低mTOR、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、COL10A1 和MMP-13 的表達(dá),激活LC3,雷帕霉素的局部關(guān)節(jié)內(nèi)注射可能是預(yù)防OA 的潛在療法。Torin1 是一種可引起自噬的mTOR特異性抑制劑,與雷帕霉素相似[36]。CHENG 等[37]研究顯示在兔關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射Torin1 導(dǎo)致軟骨細(xì)胞中Beclin-1 和LC3 表達(dá)增加,MMP-13 和VEGF 的表達(dá)降低,顯著降低了OA 誘導(dǎo)后關(guān)節(jié)軟骨的變性。CHEN 等[38]研究發(fā)現(xiàn),異補(bǔ)骨脂素可顯著提高LC3-Ⅱ和溶酶體相關(guān)膜蛋白1 的表達(dá),顯著降低p62/SQSTM1 的表達(dá);認(rèn)為補(bǔ)骨脂素通過(guò)促進(jìn)自噬通量改善軟骨細(xì)胞凋亡。LI 等[39]研究顯示,黃芩苷通過(guò)上調(diào)自噬標(biāo)志物Beclin-1 的表達(dá)和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比例并促進(jìn)自噬通量,增加自噬保護(hù)人OA 軟骨細(xì)胞免于IL-1β 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和ECM 降解。楊陽(yáng)等[40]提取了正常大鼠軟骨細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng),并用脂多糖誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞自噬,發(fā)現(xiàn)白楊素可以下調(diào)Beclin-1 和LC3Ⅱ的表達(dá),抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路,從而保護(hù)軟骨細(xì)胞;其研究只表明在白楊素可以抑制正常軟骨細(xì)胞自噬,未進(jìn)行OA 軟度細(xì)胞模型的實(shí)驗(yàn)。雖然,目前認(rèn)為自噬對(duì)軟骨細(xì)胞具有細(xì)胞保護(hù)作用,自噬減少與衰老和OA 發(fā)病有關(guān),但其效果受諸多條件的影響。因此,需要對(duì)自噬進(jìn)行更深入的研究,以確定其對(duì)細(xì)胞存活和死亡的影響。

    6 總結(jié)與展望

    PI3K/Akt/mTOR 是一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)通路,由多個(gè)調(diào)控因子和效應(yīng)因子組成。OA 作為常見的關(guān)節(jié)疾病,因其高致畸率、致殘率給社會(huì)帶來(lái)了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但由于其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,除了晚期關(guān)節(jié)置換外尚無(wú)有效藥物或者手段逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)的退變。在臨床上通過(guò)在OA 發(fā)病早期檢測(cè)PI3K/Akt/mTOR 的表達(dá)來(lái)判斷病情的發(fā)生、發(fā)展。對(duì)其進(jìn)行盡早的干預(yù)治療,對(duì)延緩關(guān)節(jié)退化進(jìn)程和患者后期關(guān)節(jié)功能恢復(fù)有著重要的意義。但PI3K/Akt/mTOR 在OA 發(fā)病中的生理病理階段中的作用尚不清楚。PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路在OA 發(fā)病中的重要作用可能為治療OA 提供新的靶點(diǎn)。闡述清楚PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路在OA 發(fā)病中的具體的分子機(jī)制及與其他信號(hào)通路是如何相互作用,讓以PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路為基礎(chǔ)的OA 治療變得安全有效,是未來(lái)需要解決的問(wèn)題。

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