基因-環(huán)境因素相互作用與高血壓的關(guān)系及其對社區(qū)管理的建議

史云聰 ，王立立 ，郭藝芳 *

高血壓是心肌梗死、心力衰竭以及腦卒中等心腦血管疾病發(fā)生的首要危險因素。國家衛(wèi)生健康委員會2019年8月發(fā)布的《中國高血壓防治現(xiàn)狀藍皮書2018版》中數(shù)據(jù)顯示，2012年我國18歲及以上人口的高血壓患病率為25.20%，2015年上升至27.90%，我國高血壓患病率逐年升高［1］，而高血壓是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，不僅與缺乏運動、超重或過量飲酒等生活方式有關(guān)，也與基因密切相關(guān)［2］。如今，隨著精準醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，基因檢測在高血壓的診斷及治療中扮演著重要角色。因此，本文結(jié)合近年來發(fā)表的相關(guān)研究，對基因-環(huán)境因素相互作用與高血壓的關(guān)系進行綜述，并為社區(qū)更加精準有效的防控高血壓提出了建議。

1 基因-環(huán)境因素相互作用與高血壓的關(guān)系

1.1 基因-鈉相互作用與高血壓的關(guān)系 飲食中高鈉攝入是增加高血壓發(fā)生風(fēng)險的最重要因素之一。中國高血壓防治指南2018年修訂版（以下簡稱“指南”）建議，高血壓患者每日攝鹽量應(yīng)＜6 g，減少鈉鹽攝入，增加富鉀食物攝入，有助于降低血壓［2］。基因-鈉相互作用在高血壓的發(fā)生中起著重要作用，識別高血壓高危人群有助于為其盡早提供有效的預(yù)防手段。一項病例對照研究評估G-蛋白β3亞基（GNB3）多態(tài)性與膳食鈉攝入對高血壓的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶TT基因型和高鈉飲食（＞4 800 mg/d）的受試者與攜帶TC或CC基因型和低鈉飲食（＜2 400 mg/d）的受試者相比，更易患高血壓。有研究表明，GNB3-C825T多態(tài)性可能通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對高鈉飲食產(chǎn)生影響，這提示GNB3可以作為一種簡單、廉價的遺傳標(biāo)志物，用于檢測早期血壓的鹽敏感性［3］。為進一步研究調(diào)節(jié)鈉對血壓影響的遺傳因素，對8 768例日本受試者進行全基因組關(guān)聯(lián)研究分析發(fā)現(xiàn)一個3'-BCL11B基因位點多態(tài)性和鈉相互作用與血壓有關(guān)。進一步統(tǒng)計分析3'-BCL11B基因位點的突變rs8022678基因型，將攜帶rs8022678基因型受試者分為鈉敏感（rs8022678A攜帶者）和鈉不敏感（非rs8022678A攜帶者）亞組，進行線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，日鈉攝入量與非rs8022678A攜帶者的收縮壓和舒張壓呈正相關(guān)，與rs8022678A攜帶者的收縮壓和舒張壓無顯著相關(guān)性。因此與非rs8022678A攜帶者相比，rs8022678A攜帶者減少鈉鹽攝入對血壓的影響更大，獲益更多，rs8022678A可能是調(diào)節(jié)鈉對血壓影響的遺傳因子［4］。PARK等［5］進行的一項研究發(fā)現(xiàn)24 h尿鈉和24 h尿鈉/鉀比值與血壓和高血壓呈顯著正相關(guān)，24 h尿鉀與血壓、高血壓無明顯關(guān)系。這為低鹽飲食可降低血壓和高血壓發(fā)生風(fēng)險提供了證據(jù)支持，通過對高血壓與尿鈉鉀因素、遺傳因素的關(guān)系分析表明，c-src酪氨酸激酶（CSK）與尿鈉/鉀比值相互作用對高血壓發(fā)生風(fēng)險有影響。CSK-MIR4513-rs3784789、LOC101929750（LOC101929750）-rs7554672與高血壓呈負相關(guān)。Muskelin 1蛋白（MKLN1）-rs1643270和跨膜蛋白4（TENM4）-rs10466739與高血壓呈正相關(guān)。而在日本，鹽攝入量與鈉尿肽前體蛋白A（NPPA）-rs5063（Val32Met）之間的相互作用與收縮壓有顯著的相關(guān)性［6］。

綜上所述，有GNB3TT、3'-BCL11B-rs8022678A、MKLN1-rs1643270、TENM4-rs10466739和 NPPA-rs5063基因型個體膳食高鈉更易患高血壓。因此，建議具有這些基因型的高風(fēng)險個體在日常生活中需限鹽以減少高血壓的發(fā)生。未來應(yīng)進一步研究鹽易感基因?qū)ρ獕旱恼{(diào)控作用以深入探討鹽敏感性高血壓的發(fā)病機制，識別高血壓高危人群，從而為其提供合理的干預(yù)措施。

1.2 基因-飲食相互作用與高血壓的關(guān)系 飲食因素與高血壓發(fā)病有關(guān)。長期喝濃咖啡、飲食中飽和脂肪酸過多、不飽和脂肪酸與飽和脂肪酸比值降低等飲食習(xí)慣均可使血壓升高。指南建議，高血壓患者飲食以水果、蔬菜、低脂奶制品、富含食用纖維的全谷物、植物來源的蛋白質(zhì)為主，減少飽和脂肪和膽固醇攝入［2］。盡管大量研究調(diào)查了單一食物或營養(yǎng)素在高血壓致病原因中的作用，但是最近的一項研究建議采用一種控制高血壓的飲食方法（DASH）可顯著降低血壓［7］。一項前瞻性隊列研究將已知的29種遺傳變異納入遺傳風(fēng)險評分，根據(jù)問卷調(diào)查獲取的食物攝入數(shù)據(jù)計算DASH評分（表示對DASH飲食的依從性），結(jié)果提示DASH評分的每 10 個單位增量與收縮壓降低 0.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）相關(guān)，與舒張壓無關(guān)，DASH評分與高血壓發(fā)生呈負相關(guān)；遺傳風(fēng)險評分≥29分（高遺傳風(fēng)險；相對于＜29分）與舒張壓增加0.7 mm Hg顯著相關(guān)。由此表明5～7歲兒童堅持DASH和遺傳傾向均與血壓有關(guān)。對DASH有更高依從性與5～7歲兒童的收縮壓和高血壓發(fā)病率較低有關(guān)，而較高的遺傳風(fēng)險譜與較高的舒張壓有關(guān)［8］。南歐的研究中發(fā)現(xiàn)一氧化氮合酶3（NOS3）-rs1799983TT基因型受試者比NOS3-rs1799983GG基因型受試者高血壓易感性高2.30倍。此外，還觀察到對于超重個體，NOS3-rs1799983T等位基因攜帶者的舒張壓高于NOS3-rs1799983GG基因型。研究證明NOS3-rs1799983多態(tài)性可能與南歐人群高血壓發(fā)生有關(guān)，并受膳食脂肪和體質(zhì)指數(shù)（BMI）的影響［9］。韓國的一項基因組和流行病學(xué)研究表明，在細胞色素P4F2（CYP4F2）-433VV基因型的受試者中，雖然ω-6與ω-3多不飽和脂肪酸攝入量之間以及ω-6/ω-3與血壓之間無關(guān)聯(lián)，但較高的ω-3多不飽和脂肪酸攝入量與血壓明顯降低相關(guān)［10］。

綜上所述，建議NOS3-rs1799983T等位基因個體應(yīng)注意控制體質(zhì)量，避免超重從而增加高血壓的易感性。同時CYP4F2-433VV基因型的個體應(yīng)在平時攝入較多的ω-3多不飽和脂肪酸可促使血壓降低。至今有關(guān)基因-飲食與高血壓的關(guān)系研究仍較少，未來希望在此領(lǐng)域可以做更多的研究，以發(fā)現(xiàn)更多有關(guān)飲食與高血壓易感性相關(guān)的遺傳基因，為攜帶相關(guān)位點的高血壓敏感者制定個體化的飲食治療方案，這對高血壓的有效防治具有重要意義。

1.3 基因-酒精相互作用與高血壓的關(guān)系 適度的飲酒對于改善心血管功能，降低心血管疾病的發(fā)病率可能有益，但是大量飲酒會加重血壓波動，早期會因利尿作用而出現(xiàn)血壓偏低，后期會使血壓偏高。指南建議，每日酒精攝入量男性≤25 g，女性≤15 g；每周酒精攝入量男性≤ 140 g，女性≤ 80 g［2］?；蜃儺惡惋嬀浦g的相互作用會影響血壓。研究者在亞洲人群中發(fā)現(xiàn)了一種新的與血壓調(diào)節(jié)相關(guān)的遺傳變異位點，rs1297184是富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體5（LGR5）的內(nèi)含子變異體，rs1297184-酒精相互作用僅對舒張壓有顯著影響，而對收縮壓無顯著影響。目前沒有明確的證據(jù)表明LGR5-酒精相互作用的機制與血壓有關(guān)。LGR5對醛固酮調(diào)控的作用和慢性酒精作用降低LGR5的表達可能是一種潛在的機制。醛固酮作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的一部分，吸收鈉離子進入腎臟，導(dǎo)致血管內(nèi)容積增加，隨后血壓升高。轉(zhuǎn)染LGR5的細胞抑制醛固酮的產(chǎn)生，降低細胞增殖并通過非典型Wnt信號通路增加細胞凋亡。因此，LGR5的遺傳變異可能影響醛固酮功能，從而抑制血壓升高，且隨飲酒量的增加，LGR5的小等位基因（CC）比其主要等位基因（TT）對血壓的影響更大［11］。一項在歐洲祖先和多祖先中的Meta分析中發(fā)現(xiàn)了基因-酒精在血壓上的相互作用并鑒定了54個血壓位點［12］?？傊琇GR5通過對醛固酮調(diào)控和慢性酒精作用降低其表達進而影響血壓變化。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2-associated athanogene 3（BAG3）（位于rs201383951下游183Kb）有助于酒精引起的神經(jīng)變性［13］。同時，BAG3通過激活PI3K/Akt/eNOS信號通路發(fā)揮血管舒張作用，從而參與血壓調(diào)節(jié)［12］。這些發(fā)現(xiàn)為血壓調(diào)節(jié)機制提供了新的見解。未來還需進一步研究更多與酒精-高血壓有相關(guān)性的基因，為揭示酒精調(diào)節(jié)血壓的機制提供新的方向。

1.4 基因-吸煙相互作用與高血壓的關(guān)系 吸煙會促使高血壓發(fā)生。吸煙影響血壓的機制在于煙草中的尼古丁可興奮中樞和交感神經(jīng)以及刺激血管內(nèi)的化學(xué)感受器，使心率加快和小動脈收縮導(dǎo)致血壓升高。吸煙對高血壓的影響與患者的遺傳因素相關(guān)。SUNG等［14］納入610 091例個體研究收縮壓和舒張壓結(jié)合基因-吸煙相互作用的全基因組關(guān)聯(lián)Meta分析，在全基因組81個變異位點中，10個變異體顯示了與吸煙暴露狀態(tài)的相互作用。這10個變異體均在非洲人祖先中發(fā)現(xiàn)，變異體對吸煙者血壓影響較大。細胞色素P450（CYP450）是一個超級家族的半胱氨酸酶，其參與許多內(nèi)源性和外源性物質(zhì)代謝。CYP4A家族主要在心血管和腎組織中表達，其中CYP4A11基因位于第1p33號染色體上，對腎小管、血管功能和動脈壓的長期控制有很強的生物學(xué)效應(yīng)。一項研究旨在探討CYP4A11單核苷酸多態(tài)性和基因-環(huán)境相互作用對原發(fā)性高血壓病發(fā)生風(fēng)險的影響［15］。分析表明，CYP4A11-rs1126742的C等位基因攜帶者的原發(fā)性高血壓病發(fā)生風(fēng)險明顯高于TT基因型攜帶者。CYP4A11-rs3890011的G等位基因攜帶者的原發(fā)性高血壓病發(fā)生風(fēng)險也明顯高于CC基因型攜帶者。攜帶CYP4A11-rs1126742的TC或CC基因型的吸煙者原發(fā)性高血壓病發(fā)生風(fēng)險最高。因此，CYP4A11-rs1126742和CYP4A11-rs3890011之間的基因-基因相互作用以及CYP4A11-rs1126742和吸煙之間的基因-環(huán)境相互作用與原發(fā)性高血壓病發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)［15］。建議CYP4A11-rs1126742的TC或CC基因型的個體應(yīng)避免吸煙，以減少原發(fā)性高血壓病的發(fā)生。未來尚需在全基因組范圍內(nèi)識別出與吸煙共同作用影響血壓的新基因位點，以實現(xiàn)高血壓的早期發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防及早治療。

1.5 基因-肥胖相互作用與高血壓的關(guān)系 高血壓與肥胖之間的關(guān)系密切。許多環(huán)境因素和遺傳性狀相互作用導(dǎo)致肥胖相關(guān)的高血壓。肥胖相關(guān)性高血壓也可能會伴有心血管和腎臟生理的變化，這是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活導(dǎo)致腎小管水鈉潴留和心率增加，以及全身血管阻力的下降所致。FTO蛋白是非血紅素Fe（Ⅱ）/雙加氧酶AlkB家族的成員，F(xiàn)TO蛋白在下丘腦中高表達，主要通過下丘腦調(diào)節(jié)食物攝入和能量穩(wěn)態(tài)而導(dǎo)致體質(zhì)量增加。此外，F(xiàn)TO可能通過參與交感神經(jīng)血管舒縮張力的調(diào)節(jié)而導(dǎo)致血壓升高。研究表明在FTO位點中，rs9930333的純合子個體BMI比正常人高1.8 kg/cm2，血壓也比正常人高3.6 mm Hg［16］。肥胖與高血壓發(fā)展之間的另一個可能的聯(lián)系是瘦素基因。瘦素是脂肪組織產(chǎn)生的一種激素，其在腎臟和心臟等器官的代謝和疾病中也起著重要作用，與血壓控制、食欲、能量利用和營養(yǎng)吸收有關(guān)。高血壓患者血漿瘦素水平高，在肥胖、代謝綜合征等病理情況下，長期高瘦素水平可導(dǎo)致內(nèi)皮功能損害，同時還可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，以及增加腎臟水鈉重吸收而引起水鈉潴留，共同參與高血壓的發(fā)生［17］。瘦素基因5'區(qū)的變異與BMI和肥胖的增加有關(guān)。瘦素基因的多態(tài)性也與肥胖有關(guān)，其中一種多態(tài)性稱為C532T，在3'-非編碼區(qū)涉及一個堿基對的變化，研究發(fā)現(xiàn)C/T雜合子的脈壓比C/C純合子低22%［18］。

綜上所述，肥胖個體的FTO基因和瘦素基因與高血壓患病存在相關(guān)性。肥胖和遺傳因素之間的相互作用參與了調(diào)節(jié)血壓的途徑，在肥胖個體高血壓的發(fā)展中起著重要作用。因此，建議具有這兩種基因的肥胖人群盡早控制體質(zhì)量來降低高血壓發(fā)生風(fēng)險。未來仍需更多地了解與肥胖相關(guān)的高血壓的遺傳基礎(chǔ)，這將有助于研發(fā)出新的診斷方法以及確定針對肥胖高血壓的新的個性化治療目標(biāo)。

1.6 基因-運動相互作用與高血壓的關(guān)系 缺乏運動是高血壓發(fā)生的重要危險因素之一。經(jīng)常進行運動可預(yù)防高血壓發(fā)生并延長壽命。運動可通過減少交感神經(jīng)活動、調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)以及改善胰島素敏感性等機制參與血壓調(diào)節(jié)。內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子（vaspin）-rs2236242多態(tài)性與步行運動的相互關(guān)系分析表明，每天步行1 h以上可顯著降低代謝綜合征、血壓升高和三酰甘油（TG）水平升高的風(fēng)險［19］。載脂蛋白C3（APOC3）是脂蛋白代謝的重要調(diào)節(jié)因子，與高三酰甘油血癥密切相關(guān)。血脂異常引起的血管內(nèi)皮功能障礙可能導(dǎo)致外周血管阻力增加，從而引起高血壓。此外，血脂異常還通過增加動脈僵硬和降低動脈順應(yīng)性而促進高血壓的發(fā)生。在一項針對韓國人的前瞻性研究中，測試了影響TG的基因變異APOC3（T-455C、C-482T、C1100T和SstI）是否與韓國成年人高血壓的發(fā)病有關(guān)，并評估了APOC3-C1100T基因型與高血壓發(fā)生的關(guān)系［19］。分層分析表明，在 BMI＜25 kg/m2的受試者中，APOC3-C1100T的TG-衰減等位基因與高血壓發(fā)生風(fēng)險顯著降低有關(guān)。然而，在BMI較高的受試者中，沒有觀察到顯著的結(jié)果。進行低體力活動APOC3T-455C的C等位基因和APOC3C-482T等位基因的攜帶者發(fā)生高血壓事件低于非攜帶者。出現(xiàn)此研究結(jié)果的原因可能是體力活動通過改善內(nèi)皮細胞功能、動脈硬化和胰島素抵抗進而降低血壓。在TG和高密度脂蛋白膽固醇循環(huán)水平的相關(guān)性方面，APOC3T-455C的C等位基因和APOC3C-482T的T等位基因低體力活動受試者與較高水平的TG顯著相關(guān)，然而，在高強度體力活動的受試者中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性［20］。一項研究發(fā)現(xiàn)，在靜態(tài)握力訓(xùn)練期間瞬時受體電位1（TRPV1）-rs222747的GG與GC/CC小等位基因攜帶者相比，運動收縮壓較低，而緩激肽B2（BDKRB2）-rs1799722的CC與CT/TT小等位基因攜帶者的比較，運動舒張壓和心率較低。攜帶TRPV1-rs222747和BDKRB2-rs1799722兩個小等位基因的個體收縮壓和舒張壓相比非攜帶小等位基因者較大，這些差異在男性中更顯著，這些發(fā)現(xiàn)表明TRPV1和BDKRB2受體的變異可以聯(lián)合促進靜態(tài)握力訓(xùn)練過程中的血壓變異性［21］。

綜上所述，vaspin-rs2236242基因型與APOC3T-455C等位基因、APOC3C-482T等位基因的個體分別進行步行＞1 h和低體力運動可降低高血壓發(fā)生風(fēng)險。近年來有關(guān)運動與高血壓相關(guān)性基因的研究仍較少，不同基因型的個體對不同類型的運動引起的血壓變化也存在差異。因此，未來仍需進一步分析探討運動與高血壓發(fā)展相關(guān)的基因變異，這對于為不同基因型高血壓易感者制定合理的個性化運動處方具有重要意義。

2 對社區(qū)管理的建議

面對高血壓這一重要的公共衛(wèi)生問題，社區(qū)醫(yī)生應(yīng)該盡早完善社區(qū)高血壓綜合防治的管理，積極推進高血壓社區(qū)綜合防治工作。而當(dāng)今社區(qū)高血壓防治主要的實施方案是制定健康教育策略和普及基因檢測方法，以達到高血壓的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

2.1 控制危險因素，預(yù)防高血壓的發(fā)生 社區(qū)醫(yī)生可從控制高血壓患者的危險因素著手，給予患者健康科普教育，從而預(yù)防高血壓的發(fā)生。（1）飲食：社區(qū)醫(yī)生應(yīng)對高血壓患者進行健康飲食的指導(dǎo)。指南中指出高血壓患者每日攝鹽量應(yīng)＜6 g，建議患者可以通過減少食用烹調(diào)用鹽及含鈉高的加工食品，限制鈉鹽攝入量。同時增加膳食中鉀攝入量可降低血壓，比如增加富鉀食物（新鮮蔬菜、水果和豆類）的攝入量等［2］。（2）戒煙限酒：社區(qū)醫(yī)生應(yīng)對每位來診患者仔細詢問吸煙、飲酒情況，并通過普及煙草對心血管的危害強烈建議患者戒煙；建議高血壓患者不飲酒，如飲酒，可以按照指南中的標(biāo)準（每日酒精攝入量男性≤25 g，女性≤15 g；每周酒精攝入量男性≤140 g，女性≤80 g）適度飲酒，以降低高血壓發(fā)病風(fēng)險［1］。（3）運動：社區(qū)醫(yī)生應(yīng)建議高血壓高危人群或高血壓患者，除日常生活的活動外，4～7 d/周，累計30～60 min/d的中等強度運動（如步行、慢跑、騎自行車、游泳等），這不僅可以控制體質(zhì)量，還可預(yù)防高血壓及并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2 高血壓的基因檢測與干預(yù) 高血壓發(fā)病是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)至少120個基因位點與血壓調(diào)節(jié)有關(guān)［22］，但關(guān)于基因檢測在高血壓診斷與治療中的應(yīng)用價值仍有待于深入探討。目前已被明確的單基因性高血壓主要包括糖皮質(zhì)激素治療有效的醛固酮增多癥和Liddle綜合征［23］，這兩種疾病只有通過基因檢測才能確診。對于其他多數(shù)高血壓患者而言，基因檢測對高血壓的診斷不能提供有意義的指導(dǎo)。因此，除了少數(shù)發(fā)病年齡早、血壓嚴重升高且藥物治療效果欠佳的高血壓患者，不建議將基因檢測作為常規(guī)的篩查項目。在降壓藥物選擇方面也同樣如此。雖然一些研究發(fā)現(xiàn)基因表型與不同類型降壓藥物的降壓效果有一定關(guān)系，但尚不足以作為藥物選擇的依據(jù)。由于社區(qū)醫(yī)院的醫(yī)療水平及醫(yī)療設(shè)備條件有限，一般不具備開展基因檢測的條件。但對于經(jīng)過充分生活方式干預(yù)和多種藥物治療后血壓仍不能滿意控制的患者，可以建議患者到上級醫(yī)院進行包括基因檢測在內(nèi)的繼發(fā)性高血壓篩查。

高血壓控制的根本方針是預(yù)防為主，防治結(jié)合。因此建立完善的社區(qū)醫(yī)療防治體制，才能實現(xiàn)高血壓的早期診斷與治療，進而降低其患病率和靶器官損害的發(fā)生。

3 小結(jié)與展望

本文討論了常見的生活方式改變與高血壓相關(guān)的基因-環(huán)境相互作用。非藥物治療是降壓治療的基本措施，無論是否選擇藥物治療，均要保持良好的生活方式，如合理飲食、戒煙限酒、改善睡眠、規(guī)律運動。盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多與高血壓發(fā)病相關(guān)的基因變異位點，但要進一步深入了解高血壓相關(guān)基因的調(diào)控機制，仍需開展更多實驗研究。在精準醫(yī)學(xué)的時代，臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮基因-環(huán)境相互作用以及適當(dāng)?shù)纳罘绞礁深A(yù)，可建議高血壓患者進行基因型檢測，目前雖然尚不能通過改變基因型來預(yù)防高血壓發(fā)生，但可篩選攜帶高鈉、肥胖等易患基因的高危人群，制定合理的個性化干預(yù)措施，改善其不良環(huán)境因素，以早期降低高血壓發(fā)生率和治療高血壓。此外，其他混雜因素和相互作用因素的影響，如年齡、性別、種族，其他生活方式習(xí)慣（如缺乏睡眠），環(huán)境因素（如天氣條件和空氣污染）［24］，心理和社會因素［25］也需進一步分析。在適當(dāng)?shù)纳罘绞礁深A(yù)下，未來期待通過更加深入探究基因-環(huán)境與高血壓的相互作用關(guān)系，揭示高血壓危險因素相關(guān)易感基因的血壓調(diào)節(jié)機制及病理生理學(xué)過程，為高血壓的預(yù)防和治療提供新的策略。

作者貢獻:史云聰進行研究的設(shè)計，資料的收集、整理，論文的撰寫；王立立進行論文的修訂；郭藝芳負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。