缺氧誘導因子調節(jié)鐵調素在腎性貧血中的研究進展*

張澤宇， 尹良紅

（暨南大學附屬第一醫(yī)院腎內科，廣東廣州510630）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是一種威脅生命的疾病。研究估計全球CKD 患病率為11%～13%[1]，而中國CKD 患病率為10.8%（約1.195億）[2]，且發(fā)病率和患病率仍不斷增加。貧血是CKD的常見并發(fā)癥，終末期腎臟病患者約80%伴有貧血，需要接受臨床治療。目前普遍認為，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）絕對或相對減少和鐵絕對或相對缺乏是導致腎性貧血的主要原因?；谝陨嫌^點，對CKD貧血的管理包括：注射促紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）和補充鐵劑。然而，由于CKD 患者高水平的鐵調素（hepcidin）阻礙鐵吸收和鐵利用引起“功能性鐵缺乏”并導致EPO 抵抗[3]。高劑量ESAs和鐵劑的應用使患者高血壓、血栓形成、感染、氧化應激和心血管疾病風險顯著升高[4]，因而限制了這些藥物的應用。新型藥物缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）通過抑制脯氨酰羥化酶（prolyl-hydroxylase，PHD）穩(wěn)定缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF），增強HIF誘導的EPO 表達以促進紅細胞生成，同時顯著下調鐵調素，改善鐵代謝紊亂，共同緩解CKD患者貧血。本文將對HIF調節(jié)鐵調素在腎性貧血中的作用進行綜述。

1 腎性貧血機制

腎性貧血發(fā)病機制復雜多樣，目前普遍認為EPO 產(chǎn)生不足和鐵缺乏是腎性貧血的主要原因，而炎癥和尿毒癥毒素（uremic toxins，UTs）等導致了貧血的惡化。EPO 由腎臟（約90%）的腎促紅細胞生成素 產(chǎn) 生 細 胞（renal erythropoietin-producing cells，REPCs）產(chǎn)生，作用于骨髓成紅細胞（erythroblast）表面EPO 受體（EPO receptor，EPOR），通過EPO/EPOR/Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）途徑激活下游信號，調控細胞增殖、分化以及抗凋亡[5]。EPO 產(chǎn)生不足時會導致成紅細胞凋亡。EPO 的表達受到HIF 的調控。HIF是由一個調節(jié)型α亞基（HIF-α）和一個組成型β亞基（HIF-β）構成的異二聚體轉錄因子[6]。在低氧條件下，HIF 能激活一系列低氧相關基因，這些基因編碼EPO、EPOR、轉鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）、血管內皮生長因子和糖酵解的合成酶，以刺激紅細胞生成和血管生成，增加能量供應并調節(jié)鐵代謝[7]。PHD 是HIF 降解反應的限速酶，能使HIF-α 脯氨酸殘基羥基化，導致HIF-α 的泛素化降解，這是HIF-PHD氧傳感途徑。

1.1 EPO 產(chǎn)生不足 REPCs 是成纖維細胞樣間質細胞，分布在腎臟皮髓交界區(qū)腎小管周圍間隙，該部位易缺氧，是腎臟感應機體氧飽和度的重要部位[8]。當發(fā)生腎損傷時，M2型巨噬細胞被募集以促進組織重塑；隨后，趨化因子將炎性單核細胞募集到腎臟并活化為M1 型巨噬細胞，產(chǎn)生促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）、白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6，通過激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑，促使REPCs分化為肌成纖維細胞，而失去合成EPO 的能力，同時合成膠原蛋白，導致細胞外基質積聚，最終導致腎纖維化[8]。

腎臟纖維化使腎血流量減少，細胞減少耗氧以適應低氧環(huán)境，從而將組織O2分布改成“偽常氧”并維持正常的組織O2梯度，使PHD 保持酶活性[9]，因而無法形成穩(wěn)定的HIF 以促進紅細胞生成相關基因轉錄。而且CKD 患者的EPO 合成場所從腎臟向肝臟轉化[10]。這些腎間質纖維化下發(fā)生轉化的REPCs在適當?shù)沫h(huán)境或通過穩(wěn)定HIF 能可逆地恢復自身功能[11]，為CKD貧血治療提供了一種方向。

1.2 鐵缺乏 成紅細胞合成血紅蛋白（hemoglobin，Hb）及分化為成熟紅細胞的過程依賴鐵。研究顯示，約有50%未接受ESAs 或鐵劑的透析前CKD 貧血患者骨髓中鐵已耗盡[12]。進行血液分析、透析患者血管通路外科手術和進行血液透析是CKD患者鐵丟失的常見原因。因此，鐵劑有助于治療腎性貧血。在臨床中，相比口服補鐵，靜脈注射鐵劑能更好地糾正貧血[13]。這些研究提示鐵代謝紊亂可能是腎性貧血另一重要發(fā)病機制。鐵調素是一種降鐵激素，通過結合十二指腸基底側、肝細胞和巨噬細胞膜上鐵轉運蛋白（ferroportin，F(xiàn)PN；目前已知唯一的細胞鐵輸出蛋白，由SLC40A1基因編碼）并誘導其泛素化降解使鐵吸收和鐵利用障礙[14]，引起功能性鐵缺乏。而絕對或相對的鐵缺乏被認為是導致EPO 抵抗的最主要原因[3]。研究顯示，腺嘌呤誘導的CKD 小鼠成紅細胞的早期分化模式與EPO基因敲除小鼠完全不同，成紅細胞中TfR1表達降低以及循環(huán)中鐵調素升高可能通過減少鐵供應而阻礙紅細胞分化，參與腎性貧血的發(fā)生[15]。HAMP基因（編碼鐵調素）敲除的腺嘌呤誘導的CKD小鼠未出現(xiàn)貧血和鐵缺乏癥且血清EPO水平升高[16]，表明鐵調素升高可能是引起CKD貧血的原因之一。

1.3 炎癥 CKD 在很大程度上被認為是一種炎癥性疾病，與促炎細胞因子產(chǎn)生增加和清除減少、氧化應激、酸中毒、慢性和反復感染、脂肪代謝紊亂和腸道營養(yǎng)不良等相關[17]。CKD貧血患者IL-6、IL-1β、TNFα、IFN-γ、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和鐵調素表達水平常顯著升高[18]。IL-1β、TNF-α和IFN-γ抑制骨髓中成紅細胞的增殖和分化；炎癥誘發(fā)紅細胞膜的脂質過氧化和促進巨噬細胞吞噬作用導致紅細胞壽命縮短[17]。如前所述，炎癥因子能促使REPCs分化為成肌成纖維細胞，而失去合成EPO 的能力。同時，炎癥是引起EPO 抵抗的重要因素之一。目前認為，炎癥引起的EPO 抵抗主要是通過上調鐵調素介導的[19]。IL-6 通過IL-6/STAT3 途徑和與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-SMAD 信號傳導協(xié)同的方式激活鐵調素基因表達[20]（詳見下述），引起鐵利用障礙。此外，IL-6 還能改變紅細胞線粒體功能，抑制Hb合成，從而干擾紅細胞生成[17]。

1.4 尿毒癥毒素 CKD患者腎小球濾過能力下降導致UTs 蓄積。與蛋白結合的UTs，如硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）和對甲酚硫酸鹽（p-cresyl sulfate，PCS），由于分子量較大，常規(guī)透析無法去除，是研究最多的代表性毒素[21]。研究顯示，UTs（如神經(jīng)酰胺、甲基乙二醛、IS和丙烯醛等）能誘導紅細胞發(fā)生“紅細胞衰亡”，致使紅細胞被巨噬細胞識別、吞噬，迅速從循環(huán)血液中被清除[22]。IS 能激活芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR），抑制HIF活性，通過HIF依賴性方式抑制REPCs和肝細胞EPO 表達[23]。在細胞和動物模型的實驗證明了IS能通過依賴于AhR和氧化應激/NF-κB 途徑增強肝鐵調素的表達[24]。但是該作用是否與IS對HIF的抑制有關仍需進一步研究。

2 鐵調素參與介導腎性貧血中鐵代謝紊亂

2.1 正常鐵代謝 人體每日經(jīng)食物補充鐵1～2 mg，而由皮膚和腸細胞脫落丟失1～2 mg。為了維持正常紅細胞生成和其它代謝活動，每日至少需要鐵25 mg[25]。這部分鐵主要由肝脾網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的巨噬細胞清除衰老紅細胞回收補充[25]。食物非血紅素鐵（Fe3+為主）在腸上皮細胞頂膜側被十二指腸細胞色素B（duodenal cytochrome B，Dcytb）還原后通過二價金屬轉運蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）轉運進入腸上皮細胞。當機體鐵充足時，F(xiàn)e2+結合鐵蛋白并儲存腸細胞內，隨腸上皮細胞脫落排泄。當機體鐵需求增加時，F(xiàn)e2+通過基底膜側FPN快速入血[該過程需要循環(huán)中的銅藍蛋白（ceruloplasmin，Cp）和腸上皮細胞基底側膜上亞鐵氧化酶（hephaestin）協(xié)助將Fe2+氧化為Fe3+]并結合轉鐵蛋白（transferrin，Tf）形成帶鐵Tf（holo-Tf）進入血液循環(huán)[25]。在肝脾網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)中，Hb 在鐵伴侶蛋白poly（rC）結 合 蛋白2[poly（rC）binding protein 2，PCBP2]協(xié)助下經(jīng)血紅素加氧酶1 分解釋放出鐵，隨后通過FPN將Fe2+轉運進入循環(huán)的[26]。在細胞內，部分鐵與另一種鐵伴侶蛋白PCBP1 結合，將鐵傳遞至新合成的含鐵蛋白，如PHD 和HIF1 抑制因子（factor inhibiting HIF1，F(xiàn)IH）和鐵蛋白[26]。

2.2 鐵調素及其表達調控 鐵調素是肝細胞分泌的含25 個氨基酸的肽類激素，結構類似防御素，但殺菌作用很弱，通過降低血清鐵濃度參與非特異性免疫防御（鐵是絕大多數(shù)病原體生存的必須物質）。鐵調素的靶蛋白是FPN，與其結合后激活JAK2，導致FPN 內吞、泛素化降解[27]。鐵調素還可物理地阻塞FPN 的鐵出口通道[28]。研究顯示，HAMP基因缺陷小鼠FPN 穩(wěn)定且腸道鐵吸收和巨噬細胞鐵釋放增加[29]，同樣結果在FPN 上C326S點突變小鼠（C326是FPN 胞外環(huán)上與鐵調素結合的關鍵位點之一）觀察到[30]。在生理條件下，鐵調素的表達受到一群在肝臟表達的蛋白質調節(jié)，包括人血色素沉著病蛋白（human hemochromatosis protein，HFE）、TfR2、血幼素（hemojuvelin，HJV）、BMP6、matriptase-2和Tf。

循環(huán)中鐵濃度的監(jiān)測主要由TfR1、TfR2、HFE 和Holo-Tf 完成。HFE 由HFE基因編碼，是一種主要組織相容性復合體I 類蛋白，是遺傳性血色素沉著?。╤ereditary hemochromatosis，HH）最常見的突變類型，其特征是鐵調素過低。HFE 在TfR1 上的結合位點與Holo-Tf重疊，當血清Holo-Tf升高時發(fā)生競爭性抑制，HFE從TfR1上移出，與特異性表達于肝細胞和造血前體細胞表面的TfR2 結合，招募HJV 并激活激活素受體樣激酶3（activin receptor-like kinase 3，ALK3），通過BMP-SMAD 途徑增強鐵調素表達[31]。HJV 是由HFE2基因編碼的糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）連鎖膜蛋白，是BMP 家族的共受體，能與BMP2/4/5/6 結合增強BMP 通路的信號傳導。BMP 是轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族成員，通過旁分泌調控鐵調素表達。肝臟表達BMP2/4/5/6，但似乎只有BMP6與鐵調素相關。BMP6基因缺失患者會出現(xiàn)嚴重的鐵超載[32]。BMP6-HJV 與BMP I 型受體（ALK1、ALK2、ALK3 和ALK6）或BMP II 型受體[BMPR2 和ActR2A（activin receptor type 2A）]結 合 并 激 活SMAD1/5/8磷酸化絲氨酸蘇氨酸激酶受體，使SMAD4活化進入細胞核激活HAMP基因表達[25]。小鼠敲除HFE2基因會導致肝、胰和心臟鐵沉積且鐵調素的表達顯著降低[33]。matriptase-2是TMPRSS6基因編碼的絲氨酸蛋白酶，能將HJV 裂解成小片段減弱BMPSMAD途徑信號，負向調節(jié)鐵調素表達。TMPRSS6基因突變將導致遺傳性鐵劑難治性缺鐵性貧血，患者由于對鐵調素負性調節(jié)作用下降導致腸道鐵吸收障礙[34]。在缺氧和鐵缺乏癥中觀察到matriptase-2表達增加，表明在這些情況下有助于降低鐵調素水平[35]。

實驗用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激產(chǎn)生炎癥的小鼠體內IL-6 和鐵調素升高[36]。目前認為IL-6 在炎癥引起的鐵調素上調起重要作用。IL-6 和糖蛋白130 結合形成六聚體復合物，促使JAK1/2 磷酸化轉錄因子STAT3，活化的STAT3 易位至細胞核并與HAMP啟動子近端的STAT3 反應元件結合，從而誘導鐵調素轉錄[25]。其他炎癥因子，如TNF-α、IL-10、IL-22、激活素B 等均與鐵調素激活有關[26]。IL-10 和IL-22 可以激活靶細胞STAT3 信號通路從而誘導鐵調素表達[37-38]。激活素B 能通過增加SMAD1/5/8信號傳導通路的磷酸化來提高鐵調素表達[39]。

貧血和紅細胞生成活性增加時，鐵調素的表達下調。目前認為，ERFE（erythroferrone）是促紅細胞生成過程抑制鐵調素表達的主要因子。ERFE 是補體C1q/TNF 相關蛋白家族的成員，由FAM132B基因編碼。小鼠注射EPO 或放血導致應激性紅細胞生成使脾臟和骨髓中成紅細胞ERFE mRNA 表達增強，同時血清鐵調素顯著下降[40]。而且FAM132B基因敲除小鼠不能響應出血或注射EPO引起的鐵調素抑制[40]，這表明EPO 通過ERFE 間接抑制鐵調素表達。研究顯示，EPO 與EPOR 結合后通過JAK2/STAT5 途徑激活FAM132B基因表達，隨后ERFE通過抑制BMP6，從而下調肝細胞BMP-SMAD信號抑制鐵調素[41]。

2.3 鐵調素與腎性貧血 前述可知，多種炎癥因子（特別是IL-6、IL-10、IL-22 和激活素B）與CKD 貧血患者鐵調素上調顯著相關。同樣的，腺嘌呤誘導的CKD 小鼠TNF-α 的水平顯著升高[15]。TNF-α 能增加骨髓細胞中轉錄因子MafB 水平，后者能負向調節(jié)骨髓中表達TfR1 的成紅細胞的數(shù)量[15]，紅細胞TfR1 的表達下調可能直接增加肝鐵調素的表達，減少紅細胞的鐵攝取，并阻礙紅細胞的分化[42]。Nakanishi等[15]還觀察到，CKD小鼠骨髓中的ERFE mRNA表達顯著降低，這與EPO 缺乏有關，將導致EPO/ERFE 途徑對鐵調素的負性調控能力下降。鐵調素分子量為2.7 kD，與血漿蛋白結合不牢，易通過腎臟排泄，大部分被近段小管吸收并降解，少部分隨尿液排出[43]。隨著CKD 的進展，腎小球濾過功能下降使鐵調素在體內堆積。同樣，炎癥因子和UTs 也因蓄積并誘導鐵調素的表達。在腎臟，腎間質白細胞產(chǎn)生的IL-6、TNF-α 通過BMP6-SMAD 途徑誘導鐵調素產(chǎn)生，這被證實對腎臟有保護作用[43]。研究顯示，非透析CKD患者補充鐵劑與鐵調素升高相關[44]。因此，在CKD疾病進展中多種因素共同導致循環(huán)中鐵調素升高。

腸上皮細胞DMT1（經(jīng)鐵調素介導的泛素依賴的蛋白酶體途徑降解）和FPN 在鐵調素誘導下降解使腸道鐵吸收和鐵輸出受阻[45]；肝脾網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的巨噬細胞吞噬Hb 回收的鐵輸出受阻。這些情況使循環(huán)中可利用鐵減少，即使鐵儲充足也無法滿足紅細胞生成的需要，導致“功能性鐵缺乏“。一項大規(guī)模人群的橫斷面研究顯示，即使補充鐵劑，鐵調素水平較高的患者由于鐵利用障礙，仍需要更高劑量的ESAs 治療[44]。而經(jīng)血液透析濾過鐵調素能顯著改善CDK患者的EPO抵抗[46]。

生理條件下，原尿濾過的Holo-Tf 幾乎在近端腎小管通過TfR1、megalin-cubilin 受體復合物和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白受體介導的內吞作用重吸收，在胞質二價金屬轉運蛋白（ZIP8、ZIP14 和DMT1）協(xié)助下從內體釋放，然后從基底側細胞膜上FPN 進入血液[47]。循環(huán)鐵調素和腎臟局部鐵調素升高導致腎小管FPN 降解并下調DMT1 使鐵輸出受阻引發(fā)腎臟鐵沉積[43，48]。鐵沉積會降低REPCs 中HIF-2α 濃度使EPO 產(chǎn)生減少，隨著EPO 減少又加重腎性貧血和腎臟鐵沉積，形成惡性循環(huán)[49]。

3 HIF對鐵調素調控與、穩(wěn)態(tài)

目前已克隆出3 種HIF-α，即HIF-1α、HIF-2α 和HIF-3α（分別由HIF1A、EPAS1和HIF3A基因編碼），屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix）-Per-ARNT-Sim（bHLH-PAS）家族，能與HIF-1β 結合形成異二聚體，形成HIF1、HIF2 和HIF3[6]。HIF-α 含2 個高度保守的氧依賴性降解結構域（oxygen-dependent degradation domain，ODD）[50]，其活性受PHD 和FIH調節(jié)。常氧條件下，HIF-α 的T1/2僅為5 min，其ODD氨基酸序列上的脯氨酸（P402 和P564）被PHD 羥基化后結合von hippel-lindau（VHL）腫瘤抑制蛋白（pVHL），后者招募E3 泛素連接酶將其攜帶至蛋白酶體泛素化降解[6]。PHD 有3 種同工酶（PHD-1、PHD-2 和PHD-3，其活性必須有分子氧（O2）、Fe2+、抗壞血酸和α-酮戊二酸（2-oxoglutarate，2-OG），其中2-OG 為底物，鐵為輔因子[51]。在缺氧缺鐵條件下，PHD 活性下降，HIF-α 蓄積，與HIF-1β 二聚化生成HIF并募集轉錄輔因子（轉錄輔激活因子和組蛋白乙酰轉移酶p300/CBP），隨后結合靶基因上缺氧反應元件（hypoxic response element，HRE）的特定序列，從而促進靶基因的轉錄。HIF-1α 在體內廣泛分布，參與代謝調節(jié)、血管形成、細胞凋亡、氧化應激和其他生物過程[6]。相比HIF-1α，HIF-2α和HIF-3α的分布具有組織特異性。HIF-2α 在REPC、內皮細胞和腸上皮細胞高度表達，主要參與促進鐵吸收和誘導EPO 產(chǎn)生提高機體的缺氧耐受性[51]。目前對HIF-3α了解甚少，可能與HIF-1α和HIF-2α的負調控有關。

3.1 HIF-2α與腸道鐵吸收 缺鐵或缺氧時，觀察到十二指腸上皮細胞中DMT1、Dyctb 和FPN 表達高度上調。Shah 等[52]在腸道特異性pVHL基因敲除和pVHL基因及HIF1A基因均敲除的小鼠模型中觀察到大量HIF-2α 被誘導，且DCYTB基因和DMT1基因在十二指腸中高度激活，提示Dcytb和DMT1基因均受HIF-2α 轉錄調控且該作用是由于HIF-2α 而非HIF-1α 引起的。低鐵誘導的FPN 表達在EPAS1基因敲除小鼠中完全消失，并且在長期缺鐵情況下FPN mRNA 以HIF-2α 依賴的方式增加[53]。最近研究顯示，應用HIF-PHI 藥物（Roxadustat）能通過抑制PHD以穩(wěn)定HIF-2 來促進腸細胞中Dcytb、DMT1 和FPN的表達以拮抗鐵調素的作用，增強腸道鐵吸收[17]。

3.2 HIF與鐵調素 缺鐵性貧血患者鐵調素水平較健康者顯著下降。Peyssonnaux 等[54]研究顯示，缺鐵小鼠的肝臟內HIF-1α 水平顯著升高，表明缺鐵會影響肝臟中HIF-1α 的表達；缺鐵飲食且肝細胞HIF1A基因敲除小鼠與普通小鼠相比，其體內鐵調素升高10 倍，說明HIF-1α 抑制了鐵調素表達。HAMP基因上有3 個HRE 結合位點且PHD 是鐵依賴性酶，缺鐵或缺氧能使PHD 活性下降，肝內HIF1 穩(wěn)定并結合HAMP啟動子上HRE，從而抑制鐵調素表達[54-55]。肝特異性pVHL基因敲除小鼠體內鐵調素水平顯著下降，而HIF-1α 和FPN 表達增加[56]，表明HIF-1α 參與肝內鐵調素的調節(jié)。Schwartz 等[57]描述了鐵調素/FPN 軸穩(wěn)定HIF-2α 對腸道的重要性，在肝細胞HAMP基因敲除的小鼠模型中，十二指腸上皮細胞FPN和血清鐵增加，F(xiàn)PN增加使腸上皮細胞內鐵濃度下降，HIF-2α 不被PHD 羥基化降解，從而誘導鐵吸收相關基因（DMT1、Dcytb和SLC40A1）連續(xù)轉錄；同時在誘導型特異性SLC40A1基因和DMT1基因敲除小鼠模型和體外細胞實驗中證實FPN 介導的鐵外流以細胞自主方式觸發(fā)HIF-2α 的穩(wěn)定。而使用HIF-2拮抗劑可以減輕鐵調素缺乏小鼠的中的鐵蓄積[58]。

在REPCs 中HIF-2α 能與EPO基因啟動子HRE結合促進EPO 的產(chǎn)生，促進紅細胞生成。這個過程會通過EPO/ERFE 途徑抑制鐵調素表達[55]。應用Roxadustat 治療腎性貧血能觀察到顯著的EPO 誘導和鐵調素下調證實了這一點[59]。骨髓中血小板源性生 長 因 子BB（platelet-derived growth factor BB，PDGF-BB）是HIF-1α 的靶標，能夠在低氧中通過環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）/H 途徑抑制鐵調素[60]。此外，體外細胞研究顯示HIF-1α 通過增加弗林蛋白酶（furin）mRNA 可將鐵HJV 剪切成可溶性片段，后者競爭性結合BMP6，直接阻斷下游鐵調素的轉錄通路[61]。HIF-1 還能與TMPRSS6啟動子區(qū)域中的HRE結合上調matriptase-2[35]，后者能強烈地抑制鐵調素。

炎癥是引起鐵調素上調的關鍵因素。在順鉑誘發(fā)的腎臟損傷中，TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性細胞因子顯著增加，Roxadustat 治療能顯著減少這些炎性因子[62]。在小鼠實驗中也證實HIF 能降低IL-10 和IL-22使鐵調素維持在較低水平[63]。

最近開發(fā)的小分子口服藥物HIF-PHI 主要包括Roxadustat（FG-4592）、Vadadustat（AKB-6548）、Daprodustat（GSK-1278863）、Molidustat（BAY85-3934）、Enarodustat（JTZ-951）和Desidustat（ZYAN1），其中Roxadustat 已在我國上市，其它藥物還處于臨床研究階段。臨床研究顯示這些藥物能有效升高EPO 和Hb 水平，降低血清鐵調素并改善EPO 抵抗，達到治療腎性貧血的目的[59，64]，具有非常廣闊的前景。

4 結語

越來越多的證據(jù)表明鐵調素升高引起的功能性鐵缺乏是引起CKD 貧血及治療過程中出現(xiàn)EPO 抵抗的原因。靶向抑制鐵調素為治療腎性貧血提供了一種新的思路。而HIF 穩(wěn)定后能與鐵調素基因上HRE 結合直接抑制鐵調素表達，還能調控鐵調素激活過程的多個分子間接抑制鐵調素表達，同時增強腸道鐵吸收相關基因的表達，改善鐵代謝紊亂。穩(wěn)定HIF 的藥物HIF-PHI相較傳統(tǒng)ESAs和鐵劑治療更符合人體生理，在臨床中顯示出廣闊的前景。總之，研究HIF 對鐵代謝的調節(jié)有助于更好地了解腎性貧血的病理生理機制及HIF-PHI 的藥理毒理作用。但是HIF 的靶點眾多，特別是與腫瘤相關[65]，而現(xiàn)有HIF-PHI特異性不強，需進行更多的臨床試驗評估其安全性和有效性。