衰弱與高血壓的最新臨床研究進展

羅健釗，郭茹，蘇艷玲，楊榮，李東澤，趙茜*，廖曉陽*

衰弱和高血壓是兩個和年齡增長相關的重要老年健康問題。一項包含61 500名社區(qū)居民的系統(tǒng)評價［1］顯示，衰弱的平均患病率為11%，其中高齡人群80～84歲組患病率為15.7%，85歲及以上組達26.1%。同樣，有研究顯示80歲以上老年人高血壓患病率高達75%，而40～59歲成年人的患病率僅為30%。另一方面，衰弱和高血壓均增加了老年人不良結局發(fā)生的風險。衰弱是死亡的重要危險因素，同時還與殘疾、跌倒、骨折、抑郁、認知下降及癡呆相關［2］。高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素，并且與周圍血管疾病、認知障礙、腎臟疾病和死亡風險增加相關［3］。

隨著衰弱概念的普及，衰弱與高血壓的相關研究逐漸增多。有研究表明，當高血壓患者合并衰弱時，患者的死亡風險將明顯增加［4-5］。近年來的高血壓指南也指出有必要對老年高血壓患者進行衰弱評估，但進一步的干預仍缺乏指導，美國和歐洲高血壓指南對衰弱患者進行降壓治療的決定權留給了醫(yī)師［6］。其重要原因在于二者相互作用的研究較少且存在爭議，如衰弱是否影響了降壓治療的獲益，流行病學研究和隨機對照試驗給出了相反的結論［7］。因此，全面梳理衰弱與高血壓的關系，對改善老年高血壓患者的生活質量至關重要。本文綜述了衰弱與高血壓的最新臨床研究，擬從不同角度分析衰弱與高血壓的關系，以期為衰弱合并高血壓的治療和管理提供新的啟示。

1 衰弱的定義及評估

早在70年代左右，美國抗衰老聯盟便提出了老年衰弱這一術語，用于描述易于患病和有更多醫(yī)療需求的老年人［8］。隨著對衰弱認識的發(fā)展，衰弱逐漸成為區(qū)別于共病、殘疾和失能的獨立概念。目前，衰弱被定義為對應激事件易損性增加的狀態(tài)，其與跌倒、住院、長期護理及死亡等不良事件的風險增加有關［2，8-12］。值得注意的是，并不是每位老人均會出現衰弱，衰弱只是一個極端衰老的結果。此外，衰弱在一段時間內可以改善或加重，這意味著可以通過評估識別衰弱，并進行干預逆轉衰弱［2］。如何給衰弱一個可量化的定義，目前有兩種主流的理論模型，包括衰弱表型理論和累積健康缺陷理論，分別產生了衰弱表型量表（Frailty Phenotype，FP）和衰弱指數（Frailty Index，FI）這兩種主要評估工具［2，13］。

1.1 衰弱表型 FP又稱軀體衰弱表型量表（Physical Frailty Phenotype，PFP），是由2001年FRIED等［10］根據心血管健康研究（Cardiovascular Health Study）提出的，核心理論為衰弱是軀體多個生理系統(tǒng)功能及儲備能力下降所造成的，可以通過5項特定的臨床表現（軀體表型）進行測量，分別為不明原因的體質量降低、步速下降、疲勞癥狀、體力活動減少以及握力下降，滿足1～2項即為衰弱前期，滿足3項及以上即為衰弱。FP已得到了流行病學研究的廣泛驗證，后繼研究發(fā)現4項指標［14-15］或2項指標（步速及握力）［16］甚至單一指標如步速同樣可以較好地預測不良結局或死亡［7］。

1.2 FI ROOKWOOD等［9］研究者首次提出衰弱是健康缺陷的累積造成的，并建議使用FI這一概念來評估衰弱。健康缺陷定義主要指隨著年齡增長而積累的多種健康問題，包括一些癥狀和體征、疾病與殘疾以及實驗室指標異常。FI是指用個體的健康缺陷數目除以健康缺陷總數的數值，值越大提示個體越衰弱。經驗證后發(fā)現30個以上條目總數即可較好評估衰弱。FI評估的范圍不僅包括軀體健康，還涵蓋了心理和社會支持等維度，體現人的健康整體觀、現代生物醫(yī)學模式。但是FI需要評估的條目較多且繁瑣，需在老年科醫(yī)生指導下進行評估。針對這一問題，CLEGG等［17］提出了基于基層醫(yī)療記錄的健康數據的電子衰弱指數（eFI），以便全科醫(yī)生更為方便地評估衰弱和追蹤衰弱發(fā)展軌跡。

1.3 其他評估工具 其他已被驗證的衰弱評估工具包括FRAIL量表、Tilburg衰弱量表、Groningen衰弱量表、SOF指數、Kihon清單等［18］。FRAIL量表結合了FI和FP的特點，通過疲勞、抵抗力、行走、疾病、體質量減輕等五個相關問題評估衰弱，用于衰弱的快速篩查［19］。Tilburg衰弱量表則從身體上、心理上和社會維度評估衰弱，Groningen衰弱量表則增加了認知的評價。SOF指數、Kihon清單和FI更為接近，但條目數較少，比較方便［18，20］。

2 衰弱與高血壓的患病現狀

2.1 衰弱患者中高血壓的患病率 在衰弱定義建立之初，有學者就開始關注衰弱老年人的高血壓患病情況。WEISS等［21］合并分析與衰弱表型相關的3個經典隊列的數據［22-24］發(fā)現，衰弱患者的高血壓患病率（50.8%～53.1%）高于非衰弱患者（34.0%～38.8%）。2018年APRAHAMIAN等［25］納入619名門診老年人使用FARIL量表評估衰弱，發(fā)現高血壓在衰弱前期組（72.5%）和衰弱組（83%）中的患病率高于對照組（51.7%）。范利等［26］使用42條目FI評估4 352名65歲以上老年人衰弱情況，發(fā)現衰弱老年人（67.8%）的高血壓患病率高于衰弱前期老年人（60.8%）或健壯老年人（49.2%）。

2.2 高血壓患者中衰弱的患病率 MA等［4］納入了中國老年綜合評估研究中的5 844名患者，采用基于老年綜合評估的衰弱指數（CGA-FI）評估衰弱，高血壓組的衰弱患病率顯著高于正常對照組（13.8% vs 7.4%）。范利等［26］對醫(yī)院門診患者以步速＜0.8 m/s作為衰弱診斷指標，分析顯示320名老年高血壓患者中，衰弱檢出率為23.1%（其中65～80歲為7.0%，≥80歲為32.0%）。

2.3 衰弱與高血壓的相關性及其影響因素 VETRANO等［6］系統(tǒng)評價顯示，納入27篇衰弱和高血壓的文獻中，4篇隊列研究結果矛盾，23篇橫斷面研究中13項研究報道了高血壓參與者的衰弱患病率顯著升高，另外10項研究未發(fā)現明顯相關。合并5項研究的數據，發(fā)現高血壓和衰弱的關聯強度一般〔OR=1.33，95%CI（0.94，1.89），I2=79.2%〕。 此 外 目前缺乏單獨研究衰弱和高血壓因果關系的隊列研究。值得一提的是，衰弱也可能和較低的血壓相關。來自瑞士的一項包含3 157名平均年齡73.3歲的研究發(fā)現，較非衰弱患者，衰弱前期和衰弱的參與者的收縮壓分別低2.8 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）〔95%CI（1.4，4.2）〕和 6.7 mm Hg〔95%CI（3.2，10.3）〕。類似的，巴西一項包含900名≥65歲老年人的研究發(fā)現，衰弱、低握力或活動少的老年人的平均舒張壓和平均動脈血壓值較低〔OR=0.986，95%CI（0.975，0.997）〕。

理論上，包括高血壓在內的慢性病被認為是導致衰弱的重要危險因素［27］。高血壓相關心血管并發(fā)癥可能促使了衰弱的發(fā)生［28］，另一方面衰弱也被視為心血管疾病發(fā)病的危險因素［29］（但目前缺乏衰弱增加高血壓發(fā)生風險的研究）。高血壓與衰弱相關性的研究結論不一致的原因可能有以下方面：首先可能與衰弱評估定義和評估方法的不統(tǒng)一有關，不同衰弱評估工具評估的衰弱患病率可以在4.0%～59.1%［1］。再者衰弱和血壓的變異性似乎獨立相關［30］，單一的診室血壓測量可能不能準確反映患者的血壓情況。最后，衰弱高血壓老年人可能更容易接受治療［31］，從而影響研究結果。

3 衰弱合并高血壓的預后研究

3.1 衰弱對高血壓患者預后的影響 MA等［32］對一項大型中國縱向老齡化研究中1 111名≥60歲的高血壓患者使用FI評估衰弱，結果顯示與非衰弱高血壓患者相比，衰弱高血壓患者有更高的8年死亡率〔調整年齡和性別后HR=2.61，95%CI（2.11，3.23）〕。RAVINDRARAJAH等［5］的研究納入了有完整電子健康記錄的14萬名年齡＞80歲的老年人，分析發(fā)現無論有無接受降壓治療，患者的死亡率均會隨衰弱的嚴重程度增加而明顯增加?？傊啾确撬ト醺哐獕夯颊?，伴有衰弱的高血壓患者死亡率更高。

3.2 高血壓對衰弱患者預后的影響 早年ODDEN等［7］分析了美國國家健康與營養(yǎng)調查的65歲及以上人群發(fā)現，與健康人群不同，衰弱（采用步速評估）人群中高收縮壓與低死亡風險相關。2019年一項系統(tǒng)評價［33］納入了9項隊列研究（n= 21 906），中位年齡81歲（74～92歲），6項研究的固定效應模型薈萃分析顯示，沒有衰弱的情況下，收縮壓小于140 mm Hg的死亡風險較低〔HR=0.86，95%CI（0.77，0.96）〕，而對于衰弱患者而言，無論血壓是否大于140 mm Hg，死亡風險沒有區(qū)別〔HR=1.02，95%CI（0.90，1.16）〕。MASOLI等［34］展開的一項納入了42萬人的前瞻性隊列研究發(fā)現，在全因死亡率方面，高血壓與75～84歲中度或重度衰弱患者的全因死亡率增加無關，且血壓在150～159 mm Hg比130～139 mm Hg死亡風險低〔HR=0.84，95%CI（0.77，0.92）〕。衰弱的高血壓患者進行降壓治療似乎有害，衰弱可能削減降壓治療的獲益，此發(fā)現提示降壓目標值應該放寬。

3.3 影響衰弱合并高血壓患者預后的因素 此外多種因素影響著衰弱合并高血壓患者的預后。MASOLI等［34］觀察到85歲老年人中較低血壓引起較高死亡。BMJ一篇研究納入了4 658名中位年齡92.1歲的老年人，隨訪3年后，發(fā)現收縮壓與全因死亡率之間呈U型關系，即使在控制健康狀況或功能狀況（如衰弱）之后，該關聯仍然保持穩(wěn)定，其中較低的高血壓水平（＜107 mm Hg）與較高的非心血管死亡風險〔OR=1.58，95%CI（1.2，1.98）〕相關。前述 RAVINDRARAJAH 等［5］發(fā)現調整影響因素后，收縮壓低于120 mm Hg與死亡風險的增加相關，推測該關聯可能與生命最后2年的收縮壓的加速下降有關。提示高齡可能是影響衰弱合并高血壓患者預后的重要因素。LIGUORI等［35］采用意大利40條目衰弱指數對510名≥65歲老年人進行衰弱評估，結果發(fā)現體位性低血壓患病率隨著衰弱程度加重，在輕度、中度、重度衰弱人群中，體位性低血壓的患病率分別為9.0%、37%、66.0%，同時，當按衰弱合并有體位性低血壓時，死亡率、致殘率和住院率明顯增加。KERRY等［36］對239名確診為高血壓的居民采用FRAIL-NH量表評估衰弱，進行2年隨訪后發(fā)現，與單一治療相比，使用多種降壓藥的居民死亡風險更大，尤其在重度衰弱的高血壓患者中〔HR=2.52，95%CI（1.13，5.64）〕。APRAHAMIAN等［25］對1 047名年齡60歲以上的社區(qū)居民進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，與非衰弱人群比較，衰弱人群白天收縮壓降低3.5 mm Hg，夜間收縮壓卻升高3.6 mm Hg（夜間收縮壓增高是心血管疾病的強預測指標），此研究可能部分解釋了一些研究觀察到的衰弱患者的低收縮壓導致的較高死亡率。以上研究提示，體位性低血壓、多重用藥以及夜間血壓增高均可能對衰弱合并高血壓患者的預后產生影響。

4 衰弱與高血壓的干預性研究

4.1 降壓治療的研究 衰弱與高血壓降壓治療的隨機對照試驗較少，主要包括英國老年高血壓試驗（Hypertension in the Very Elderly Trial，HYVET）及美國的收縮壓干預試驗（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）及其相關研究英國高齡老年高血壓研究（HYVET）的研究對象為80歲及以上老年人，研究結果表明血壓降至150/80 mm Hg以下有助于減少包括心腦血管事件在內的全因死亡風險［37-38］。美國的收縮壓干預試驗（SPRINT）亞組分析顯示，在75歲及以上老年人中，收縮壓降至120 mm Hg與收縮壓降至140 mm Hg比較，心血管疾病發(fā)生率和死亡率明顯減少［39］。后繼研究者分別對HYVET［37-38］及 SPRINT 研究［39］的參與者使用 FI量表進行了評估。WARWICK等［40］發(fā)現，HYVET研究納入的患者衰弱分布情況和相同年齡段一致，未發(fā)現降壓治療效果與衰弱有關。PAJEWSKI等［41］同樣發(fā)現，SPRINT研究參與者的衰弱分布與自然人群研究結果一致（衰弱患病率27.6%），且80歲及以上的參與者中位 FI值與HYVET參與者接近（0.18 vs 0.17）［41］。2019年一篇系統(tǒng)評價就降壓治療問題納入了16項隨機對照試驗（n=53 623），發(fā)現降壓治療（收縮壓目標120～140 mm Hg）顯著受益于老年患者〔RR=0.77，95%CI（0.61，0.97）〕［42］。以上研究提示，老年或衰弱患者均可以從降壓治療中獲益，然而眾多研究指出［42-44］，以HYVET和SPRINT為代表的隨機對照研究入選標準嚴格，排除了衰弱常見危險因素，如共病、認知及行動障礙，可能不能完全代表衰弱患者。因此對于衰弱的高血壓患者的降壓治療還需開展更有針對性的隨機對照研究。

4.2 其他研究 前文所述多種降壓藥可能導致更高死亡率，而多重用藥也被視為衰弱的重要危險因素［45］。2020年發(fā)表在JAMA的文章介紹了老年人輕度收縮期高血壓的最佳治療（Optimising Treatment for Mild Systolic Hypertension in the Elderly，OPTIMISE）研究［46］是在英格蘭的69個初級衛(wèi)生保健機構進行的一項隨機、非盲、非劣效性試驗。參與者為全科醫(yī)生認為適合減少降壓藥物使用的高齡患者（≥80歲，滿足至少接受2種降壓藥治療且收縮壓低于150 mm Hg）。該研究以除去1種藥物作為干預措施，并以常規(guī)治療作為對照。結果發(fā)現在12周時，大部分患者的收縮壓低于150 mm Hg，干預組和對照組無明顯差別（86.4% vs 87.7%）。該研究分別使用了FI、電子衰弱指數及FRAIL量表對參與者進行了評估，但衰弱僅作為次要的結局指標，且衰弱患者數量較少（以電子衰弱指數評估結果為例，中等以上衰弱僅在10%左右）。因此對于衰弱患者而言，是否需要停用過多降壓藥，還有待新的研究。

5 衰弱與高血壓的綜合管理

5.1 降壓目標值與降壓藥物治療 不同年份的國家指南中，老年人降壓目標值并不一致［47］。2017年加拿大指南建議將所有75歲以上個體的收縮壓設定為＜120 mm Hg，2017年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會指南建議65歲以上將血壓＜130/80 mm Hg作為目標，2017年美國醫(yī)師學會/美國家庭醫(yī)師協(xié)會指南建議將血壓設定為＜150/90 mm Hg［47］。2020年的國際高血壓協(xié)會（ISH）發(fā)布的高血壓指南［48］提出65歲及以上如能耐受，降壓目標為140/90 mm Hg以下，根據衰弱和獨立生活能力和可耐受情況，考慮按個性化降壓目標治療，但未明確給出目標值?！吨袊夏旮哐獕汗芾碇改?019》［49］針對衰弱的高齡患者提出，當血壓≥160/90 mm Hg時，考慮進行降壓藥物治療，并且將收縮壓控制在150 mm Hg以下，如耐受性良好，則進一步將血壓降至140/90 mm Hg以下，但收縮壓盡量在130 mm Hg以上［44］。

目前的指南未專門給出衰弱老年人的降壓用藥原則和推薦用藥［49］，但有研究顯示特定的降壓藥物可能在降壓同時也會對衰弱有所改善。一項包含了4 295名中位年齡61.2歲受試者的隊列研究在隨訪8年后發(fā)現，基線使用血管緊張素抑制劑（ACEI）可能和衰弱發(fā)生風險的降低有關〔RR=0.72，95%CI（0.53，0.99）〕［50］。另一項研究顯示，鈣離子拮抗劑對衰弱可能有保護作用［51］。因此，關于衰弱與高血壓的指南可能還需進一步完善。

5.2 針對衰弱及其他因素的管理 在針對衰弱管理方面，2019年國際衰弱與肌少癥研究會議（ICFSR）指南[52]推薦應使用適合特定情況的已驗證的衰弱快速篩查工具，為所有65歲及以上的成年人提供衰弱篩查。而《中國老年高血壓管理指南2019》[49]同樣指出，對于80歲以上高血壓患者，推薦制定降壓治療方案前進行衰弱的評估，如步速和FRAIL量表。而對衰弱的進一步評估，兩部指南均推薦了FRIED衰弱表型量表。在生活方式及非藥物治療方面，ICFSR［52］強烈推薦多組分以及具有漸進性和抗阻訓練成分的體育鍛煉計劃（中等強度）。ISH指南［48］也指出定期進行有氧運動和阻力運動對預防和治療高血壓均可能有益。因此，運動可能使衰弱的高血壓患者獲益。其他針對衰弱的非藥物干預，如補充蛋白質加強營養(yǎng)、補充維生素D，但證據級別較低［52］，且對高血壓患者的益處也不清楚，還有待進一步研究。

6 展望

從臨床研究的角度看，衰弱與高血壓表現出了一定的相關性，衰弱對高血壓患者的預后產生了不良影響。然而由于眾多因素的存在，目前關于衰弱合并高血壓的有效干預仍不明確，相關指南還有待完善。隨著老齡化的加劇，衰弱和高血壓會給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來更大挑戰(zhàn)，全科醫(yī)生將會面臨更多衰弱和高血壓患者。目前基于社區(qū)自然人群的高血壓與衰弱的有關研究已逐漸增多，未來研究尚需解決以下問題：首先就衰弱的定義達成共識，產生標準化的評估工具；其次針對衰弱和高血壓之間的關系進一步開展縱向研究，尤其是關于衰弱患者因果關系的探索；最后針對衰弱合并高血壓患者開展隨機對照試驗，尋找針對此類患者的最佳干預措施，最終實現對衰弱合并高血壓患者的標準化治療和管理。

作者貢獻：羅健釗進行文章的構思、設計及撰寫；羅健釗、廖曉陽進行研究的實施與可行性分析；羅健釗、蘇艷玲進行資料收集和整理；郭茹、蘇艷玲、楊榮、李東澤、趙茜、廖曉陽進行論文的修訂；李東澤、趙茜、廖曉陽負責文章的質量控制、審校、對文章整體負責及監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。