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    晚期肝癌患者血清轉(zhuǎn)化生長因子β1在肝動脈化療栓塞術前后變化及對預后的意義

    2018-03-22 11:52:49劉磊韓文豪陳濤侯國欣仝現(xiàn)州
    中國普通外科雜志 2018年1期
    關鍵詞:癌灶生存期癌細胞

    劉磊,韓文豪,陳濤,侯國欣,仝現(xiàn)州

    (鄭州人民醫(yī)院 普通外科,河南 鄭州450000)

    原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)起病較為隱匿,患者被確診時多為中晚期[1]。手術切除針對早期肝癌療效較好,而介入化療是中晚期肝癌的主要治療手段[2]。隨著醫(yī)療技術和醫(yī)用材料的進步,經(jīng)肝動脈導管化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)技術已獲得了長足進步,但治療后對復發(fā)和轉(zhuǎn)移的預防和及早發(fā)現(xiàn)仍是提高TACE遠期療效的關鍵[3-4]。轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)是一種細胞生長和分化調(diào)節(jié)因子,已有研究[5-8]表明其在肝癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌等多種腫瘤中異常表達,并在癌細胞轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。目前關于血清TGF-β1在晚期PHC患者TACE治療前后的變化及對預后的意義的研究尚不夠詳細,本研究擬通過分析TACE治療前后血清TGF-β1的變化,探討TGF-β1對TACE預后的具體意義,研究結果報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料

    所有研究對象來自2012年6月—2016年1月鄭州人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者。病例納入標準:⑴ 經(jīng)病理學和影像學確診為中晚期原發(fā)性肝癌,不適宜或不愿接受切除手術而行TACE治療方案的患者;⑵ 肝功能Child-Pugh評分為A或B級,KPS評分≥70分;⑶ 無既往手術切除或TACE、放化療治療史;⑷ 對本研究知情同意且有完整隨訪資料。排除標準:⑴ 嚴重心、肺、腎功能不全者;⑵ 繼發(fā)性肝癌或伴有其他腫瘤;⑶ 門靜脈或肝靜脈主干癌栓;⑷ 癌細胞廣泛遠處轉(zhuǎn)移,預計總生存期<3個月;⑸ 凝血功能障礙,對碘造影劑過敏者以及有其他TACE治療禁忌證者。研究最終納入符合標準的PHC患者116例,收集所有患者的一般資料,并進行術后隨訪,最長生存隨訪時間40個月,最短18個月。本研究經(jīng)過鄭州人民醫(yī)院倫理審查委員會批準通過。

    1.2 治療方法

    所有患者接受TACE常規(guī)化療藥物方案,主要化療藥物為奧沙利鉑(85 mg/m2)和氟尿嘧啶(500 mg/m2)及表柔比星。經(jīng)皮股動脈穿刺,置入導管,根據(jù)肝動脈造影觀察瘤灶情況,包括位置、大小和供血血管,對供血動脈緩慢灌注化療藥物奧沙利鉑(30 mg/s)+氟尿嘧啶(30 mg/s),而后灌注超液態(tài)碘化油和表柔比星或阿霉素的混合劑栓塞瘤灶供血動脈,栓塞完成后退出導管處理傷口?;颊咧委熗瓿?個月后進行復查,而后每3個月復查1次,1年后若無異常改為6個月復查1次。患者復查時首先檢測甲胎蛋白(AFP)水平、肝功能指標和肝臟超聲,懷疑復發(fā)時行腹部CT、MRI或肝動脈造影檢查進行確診,若AFP持續(xù)1個月超過400 μg/L或持續(xù)一個超過200 μg/L且病灶處的影像學檢查至少有1項出現(xiàn)典型肝癌表現(xiàn)即可診斷為肝癌復發(fā),并結合其他臟器檢查結果判斷是否發(fā)生了肝外轉(zhuǎn)移。

    1.3 觀察指標

    采集患者術前1 d與術后1、7、30 d時的晨起靜脈血,肝素抗凝保存送實驗室;3 000r/min轉(zhuǎn)速離心10 min分離血清,而后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測血清中TGF-β1水平。ELISA試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(美國R&D),操作按照試劑盒說明書進行。

    1.4 統(tǒng)計學處理

    所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)采用均值±標準差(±s)表示,不同組間比較采用獨立樣本t檢驗,同組間不同時間點比較采用配對樣本t檢驗,多時間點數(shù)據(jù)之間比較采用重復測量;不同組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。將各時間點的TGF-β1水平按照中位數(shù)分為高低兩組,而后對每個指標進行Kaplan-Meier生存分析,Log-rank檢驗差異;而后將接近有意義的指標(P<0.2)納入多因素Cox回歸分析其對生存期的影響。

    2 結 果

    2.1 一般資料

    研究所納入116例PHC患者一般資料如表1所示。根據(jù)術前TGF-β1水平的分布可以看出,較大腫瘤直徑患者術前TGF-β1水平高于較小直徑組,而多個癌灶高于單個癌灶水平,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

    表1 116例PHC患者一般資料及術前TGF-β1水平的分布(±s)Table 1 The preoperative data and TGF-β1 levels of the 116 PHC patients (±s)

    表1 116例PHC患者一般資料及術前TGF-β1水平的分布(±s)Table 1 The preoperative data and TGF-β1 levels of the 116 PHC patients (±s)

    資料 n(%) 術前TGF-β1(pg/mL) tP年齡(歲)< 60 51(44.0) 300.1±90.5 0.576 0.566≥ 60 65(56.0) 289.5±104.1性別男 102(87.9) 297.8±99.3 1.08 0.283女14(12.1) 267.7±87.3 Child-Pugh分級A級 48(41.4) 282.5±98.2 1.077 0.284 B級 68(58.6) 302.1±97.9 KPS評分≤90分 18(15.5) 297.1±79.8 0.134 0.893 100分 98(84.5) 293.7±101.4合并病毒性肝炎HBV 76(65.5) 289.2±97.3 0.763 0.469 HCV 23(19.8) 290.5±93.4其他 17(14.7) 321.4±108.9術前 AFP(μg/L)<400 78(67.2) 290.0±92.4 0.653 0.515≥ 400 38(32.8) 302.7±109.7腫瘤最大直徑(cm)≤ 5 54(46.6) 271.7±97.4 2.356 0.020> 5 62(53.4) 313.8±95.1癌灶個數(shù)(個)1 69(59.5) 266.4±99.9 3.919 0.001≥ 2 47(40.5) 334.9±80.3

    2.2 TACE治療前后TGF-β1水平變化及與復發(fā)轉(zhuǎn)移的關系

    截止2017年6月30日隨訪結束,共有75例患者出現(xiàn)肝癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移,41例患者無進展。與術前相比,總體及各組術后1 d時TGF-β1水平升高,而術后7、30 d時降低,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);復發(fā)轉(zhuǎn)移組和無進展組間比較,術前和術后1 d及7 d時水平無差異,術后1個月復發(fā)轉(zhuǎn)移組明顯高于無進展組(P<0.05)(表2)。

    表2 全組及復發(fā)轉(zhuǎn)移組、無進展組治療前后TGF-β1水平變化(pg/mL,±s)Table 2 Changes in TGF-β1 levels in the whole group or patients with recurrence/metastasis and progression-free survival (pg/mL, ±s)

    表2 全組及復發(fā)轉(zhuǎn)移組、無進展組治療前后TGF-β1水平變化(pg/mL,±s)Table 2 Changes in TGF-β1 levels in the whole group or patients with recurrence/metastasis and progression-free survival (pg/mL, ±s)

    注:1)與同組治療前比較,P<0.05;2)與同組治療后1 d比較,P<0.05;3)與同組治療后7 d比較,P<0.05Note: 1) P<0.05 vs. pretreatment value of the same group; 2) P<0.05 vs. posttreatment day 1 value of the same group; 3) P<0.05 vs.posttreatment day 7 value of the same group

    組別 n 治療前 治療后1 d 治療后7 d 治療后30 d FP全組 116 294.2±98.1 342.0±89.51) 224.7±93.81),2) 244.3±102.21),2) 34.907 <0.001復發(fā)/轉(zhuǎn)移組 75 305.2±95.2 344.9±86.81) 233.7±87.71),2) 268.3±92.21),2),3) 20.951 <0.001無進展組 41 274.2±101.3 336.7±95.11) 208.2±103.11),2) 200.4±106.21),2) 16.197 <0.001 t復發(fā)/轉(zhuǎn)移組vs.無進展組 1.639 0.469 1.404 3.593 — —P復發(fā)/轉(zhuǎn)移組vs.無進展組 0.104 0.640 0.163 0.001 — —

    2.3 TGF-β1水平對生存期的影響

    將各時間點TGF-β1水平按照中位數(shù)分為高水平和低水平兩組,而后對各指標進行Kaplan-Meier生存分析。PHC患者癌灶最大直徑、癌灶個數(shù)、術前、術后30 d時的TGF-β1水平是PHC患者生存期的影響因素(均P<0.05)(表3)(圖1)。納入Log-rank差異檢驗接近有統(tǒng)計學意義(P<0.2)的指標進行多因素Cox回歸分析,方法為“向前:條件”,結果顯示,癌灶最大直徑、術后30 d TGF-β1水平是無進展生存期的獨立影響因素,術后30 d時高TGF-β1水平具有較高的風險出現(xiàn)預后不良(表4)。

    表3 各指標對患者生存期的影響Table 3 In fl uence of each variable on survival time of the patients

    圖1 不同時間點高TGF-β1組和低TGF-β1組生存曲線Figure 1 Survival curves of high and low TGF-β1 group at different time points

    表4 多因素Cox回歸分析結果Table 4 Multivariate Cox regression analysis

    3 討 論

    我國是乙肝病毒感染的重災區(qū),并因此導致了肝炎、肝硬化及肝癌等疾病的高發(fā)病率[9]。原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率排名前五的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,早期不易被發(fā)現(xiàn),而中晚期時治療難度大,療效也難盡人意[10]。TACE是指通過將化療藥物經(jīng)血管介入術送至癌灶以殺死癌細胞,適用于不可手術切除的中晚期肝癌患者。TACE對肝癌的治療較為有效,但術后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的預防仍是延長患者生存期的關鍵[11]?,F(xiàn)有研究[12-15]表明,TGF-β1在包括肝癌在內(nèi)的多種腫瘤組織中呈高表達狀態(tài),且對非小細胞肺癌、宮頸癌、乳腺癌、結直腸癌等惡性腫瘤的預后有一定提示意義,但關于中晚期PHC患者TACE治療前后TGF-β1水平的變化以及各時間點TGF-β1水平對預后的提示意義需要進一步詳細報道。本研究通過檢測PHC患者TACE治療前后TGF-β1水平的變化,并通過隨訪分析不同TGF-β1水平患者復發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存情況發(fā)現(xiàn),TGF-β1在PHC患者體內(nèi)呈異常高水平,TACE術后1 d會首先上升,后降至低于術前的水平,而術前及術后30 d時的TGF-β1水平與患者生存情況密切相關,其中術后30 d時的高TGF-β1水平意味著高復發(fā)轉(zhuǎn)移風險,且是患者無進展生存期的獨立預后因素。

    轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中具有兩面性:正常水平TGF-β1可以調(diào)控肝細胞增殖并促進其凋亡,當其表達水平升高時,會轉(zhuǎn)而促進細胞癌變和不受控增殖的發(fā)生[16]?,F(xiàn)有研究[17]表明,出現(xiàn)這種生物學效應的原因在于肝癌細胞表面的TGF-β1受體缺失,導致抑制增殖和促進凋亡信號不能傳導。此外,TGF-β1主要從3個方面作用于腫瘤的發(fā)生發(fā)展:⑴ TGF-β1具有免疫抑制作用,可以下調(diào)免疫蛋白的表達,促進炎性因子分泌,腫瘤組織周圍聚集大量炎性細胞因子,營造了腫瘤生長的微環(huán)境。Nakamura等[18]研究表明,轉(zhuǎn)染了TGF-β1 cDNA的結腸癌細胞增殖活性顯著高于對照組,且會抑制CD8等T細胞分泌,抑制抗腫瘤的T細胞應答信號通路,具有免疫抑制作用。⑵ TGF-β1可以通過下調(diào)腫瘤血管生長抑素(angiostatin)的表達,調(diào)控腫瘤組織血管新生、促進癌細胞生長、增殖[19-20];Yang等[19]研究表明,TGF-β1高表達也可以通過抑制JNK通路誘發(fā)膠質(zhì)瘤血管再生,從而促進腫瘤細胞生長。⑶ TGF-β1可以提高水解蛋白與細胞黏附分子結合的活性,促進癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲[21]。因此可以看出,TGF-β1在腫瘤及癌旁組織中的高表達水平與癌細胞的生長活性密切相關。

    關于TGF-β1與肝癌的相關性以及其預后意義已得到證實,但大部分研究偏重于分析肝癌患者治療前的血清TGF-β1水平,且部分臨床研究就TACE術后血清TGF-β1水平的變化結論不一[22-23]。Lin等[24]研究表明,治療前TGF-β1水平與肝癌的疾病等級相關,高TGF-β1水平的肝癌患者生存期顯著低于低TGF-β1患者;劉昭明等[25]研究發(fā)現(xiàn),血清TGF-β1水平在肝癌切除術后7、14、28 d時相對于術前降低,且術后14 d時的血清TGF-β1水平對預后的診斷效果最好。本研究結果表明,TGF-β1與癌灶個數(shù)和大小有關,因此可以看出TGF-β1水平在某種程度上代表著癌細胞的活性狀態(tài);當TACE治療有效殺死癌灶及周圍的癌細胞時,TGF-β1表達水平也會隨之下降,因此在術后7 d時PHC患者整體TGF-β1水平低于術前;但在術后1 d時,癌細胞會隨著代謝進入外周血中引起血液中TGF-β1水平驟然升高,但隨著代謝排出體外后,絕大多數(shù)腫瘤細胞被清除導致TGF-β1不再高表達,血清水平又逐漸下降。這也是本研究結果中PHC患者在術后1 d時整體TGF-β1水平較術前顯著上升,在術后7 d時顯著下降的原因。可以看出,在術前和術后7 d時,復發(fā)轉(zhuǎn)移組和無復發(fā)組之間的TGF-β1水平均無統(tǒng)計學差異,在術后30 d時差異顯著,這表明兩組患者的癌細胞活性狀態(tài)在術前及術后7 d之前尚無明顯差異,但復發(fā)轉(zhuǎn)移組患者體內(nèi)的肝癌細胞可能已出現(xiàn)了肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移或術后微殘留但未被及時檢出。隨著殘留的癌細胞繼續(xù)增殖生長,在影像學復發(fā)特征顯現(xiàn)之前便引起了TGF-β1水平的升高,因此復發(fā)轉(zhuǎn)移組患者在術后30 d時呈現(xiàn)出了TGF-β1高表達水平的狀態(tài)。由此看來,PHC患者術后30 d的TGF-β1水平對其復發(fā)轉(zhuǎn)移及生存狀況具有積極的預示意義,值得臨床進行重視,但TGF-β1的具體作用路徑及診斷時具體標準尚需要進一步的大樣本研究。

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