選擇性COX-2抑制劑在開腹肝臟術后鎮(zhèn)痛的應用

陳美婷，金保，裴麗堅，朱波，遲天毅，徐海峰，鄭永昌，徐意瑤，趙海濤，杜順達，盧欣，毛一雷，桑新亭，黃宇光

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院 1. 肝臟外科 2. 麻醉科，北京 100730）

術后疼痛是患者術后最關心的問題之一，影響著患者的生活質(zhì)量和快速康復。急性術后疼痛是一般術后即刻發(fā)生，持續(xù)時間一般＜7 d，若處理不當會轉(zhuǎn)化為慢性術后疼痛（chronic postsurgical pain，CPSP），即術后8周以上仍存在手術相關性疼痛且除外其他病因所致的疼痛[1]。CPSP的發(fā)生，除與年齡、性別、麻醉方式相關外，還與切口大小、手術類型、術后重度疼痛持續(xù)時間長[2]等相關，發(fā)生風險約5%～50%[3]。

開腹肝臟手術一般切口較大，術后疼痛劇烈[4]。臨床上常用阿片類藥物或非甾體抗炎藥（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAID）進行鎮(zhèn)痛。單一阿片類藥物副作用較大，合用NSAID藥物雖可降低阿片類藥物用量，但因其抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）會導致胃腸道不良反應、抑制血小板聚集等副作用。選擇性環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑與阿片類藥物聯(lián)合用藥，可以增加阿片類藥物的敏感性，從而減少其用量及副作用[5–7]。在腹腔鏡膽囊切除等腹部手術中可促快速康復[7]，但在開腹肝臟術后鎮(zhèn)痛療效及康復情況如何？筆者將開腹肝血管瘤切除患者隨機分組，比較單用阿片類藥物和阿片類藥物聯(lián)合帕瑞昔布術后鎮(zhèn)痛及康復情況差異，旨在探討探討選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉在開腹肝臟術后鎮(zhèn)痛的應用效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年9月—2016年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科的肝臟血管瘤患者，其入選標準為：年齡20～70歲，無慢性疼痛史、長期服用鎮(zhèn)痛藥物史和藥物酒精濫用史，無非甾體抗炎藥、阿片類藥、磺胺類藥物過敏；排除標準為合并有活動性消化道潰瘍、胃腸道出血、炎性腸病，術前1周內(nèi)使用過鎮(zhèn)痛藥物或非甾體類抗炎藥物及術前存在疼痛病史。本研究經(jīng)過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批編號S-685），術前與患者簽署知情同意書。

1.2 分組與鎮(zhèn)痛方法

通過計算機SPSS軟件獲得隨機碼，將56例患者被隨機分為對照組和觀察組，對照組行靜脈患者自控鎮(zhèn)痛（patient-control analgesia，PCA），觀察組行靜脈PCA+帕瑞昔布鈉。對照組麻醉前靜脈給生理鹽水2 mL，手術結(jié)束準備關腹前接鎮(zhèn)痛泵，舒芬太尼濃度1 μg/mL。鎮(zhèn)痛泵設置：⑴ 沒有背景量；⑵ 2 mL/次；⑶ 鎖定時間5 min，1 h限量10 mL。術后生理鹽水1 mL 1次/12 h，共72 h。觀察組的PCA配泵方法同對照組，麻醉前給帕瑞昔布鈉40 mg 1次，術后靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，1次/12 h，共72 h。

隨機分組后，患者并不被告知分組情況。因為臨床工作的特殊性，配置藥物的護士必須知道是安慰劑（生理鹽水）還是藥物（帕瑞昔布鈉），藥物及安慰劑均溶于2 mL生理鹽水。在配置藥物護士的監(jiān)督下由另一護士執(zhí)行，執(zhí)行護士采用盲法。相關信息的采集者對所有患者進行信息采集，但并不被告知患者分組。因此患者、執(zhí)行護士、信息采集者3方均采用盲法。

1.3 研究方法

1.3.1 術前準備 所有患者術前檢測肝腎功能、血氨、炎癥指標，炎癥指標包括血沉（ESR）、超敏C反應蛋白（hsCRP），行B超檢測門靜脈流速。術前1 d由專業(yè)醫(yī)務人員指導患者掌握視覺模擬評分（VAS評分）的評分標準，學習并掌握PCA泵的使用方法。

1.3.2 麻醉方式及術中觀察 對照組予2 mL生理鹽水后進行全身麻醉，麻醉常規(guī)誘導：丙泊酚2 mg/kg，芬太尼 0.1～0.3 μg/kg，羅庫溴銨 0.6 mg/kg，咪達唑侖1～2 mg。麻醉維持：術中持續(xù)監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS），調(diào)整舒芬太尼+七氟烷+50%O2+50%N2O+羅庫溴銨維持BIS于40～60之間，必要時可泵入小劑量瑞芬太尼，維持心率、血壓于術前±30%范圍內(nèi)；術畢準備關腹時接鎮(zhèn)痛泵（具體方案同前）。觀察組麻醉前不給予生理鹽水而給予帕瑞昔布鈉40 mg，其余同對照組。所有患者選取右肋緣下切口，行右肝血管瘤剝除或聯(lián)合肝段切除術。記錄手術相關信息：手術時間、切除肝段數(shù)、出血量、肝門阻斷時間及肝拉鉤持續(xù)時間。

1.3.3 術后觀察 ⑴ 鎮(zhèn)痛方式：對照組患者術后給予PCA鎮(zhèn)痛泵，手術當日晚9點開始給予生理鹽水2 mL，1次/12 h，共72 h。觀察組除與對照組用相同的PCA鎮(zhèn)痛泵外，手術當日晚9點開始給予帕瑞昔布鈉40 mg，1次/12 h，共72 h；記錄術后6、18、30、42、54、66 h的靜息及活動VAS評分、PCA劑量。若患者出現(xiàn)VAS＞6分，通過增加PCA自控無法緩解，可給予哌替啶50 mg肌肉注射進行疼痛補救，將哌替啶用量換算為阿片類藥物用量。⑵ 術后42、66 h測量肝腎功及炎癥指標，術后第3天復查B超檢測門靜脈流速，并記錄患者的下地、排氣時間及相關不良反應，包括惡心、嘔吐的次數(shù)?；颊叱鲈汉蠼y(tǒng)計此次住院的鎮(zhèn)痛藥物、腸外營養(yǎng)費用及住院總費用。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究中采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料用平均值±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，多個相關樣本比較用Friedman秩和檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、手術史、飲酒史、入院后血生化檢查、紅細胞沉降率（ESR）、超敏C反應蛋白（hsCRP）、門靜脈流速等之間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。觀察組行聯(lián)合肝段切除6例，對照組行聯(lián)合肝段切除15例，余為單純血管瘤剝除術，兩組患者在手術時間、出血量、肝門阻斷時間和肝拉鉤持續(xù)時間等均統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）（表1）。

2.2 術后血清學和影像學指標

患者術后42 h 觀察組和對照組血氨分別為（39.5±13.9）μmol/L、（38.7±10.6）μmol/L，66 h兩組血氨分別為（32.7±13.2）μmol/L、（37.7±11.8）μmol/L，兩組術后42、66 h測量值之間組內(nèi)比較、組間比較以及與術前比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。術后42、66 h，觀察組ESR分別為（27.12±15.63）mm/h、（38.44±19.39）mm/h，對照組分別為（21.31±13.09）mm/h和（38.23±23.85）mm/h；觀察組h s C R P分別為（8 9.5 2±4 6.7 9）m g/L、（1 0 9.2 5±5 6.0 5）m g/L，對照組分別為（110.59±50.66）mg/L、（116.09±59.42）mg/L，均較術前明顯升高（P=0.001），但兩組間術后42、66 h的ESR與hsCRP均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。術后3 d的門靜脈流速，在對照組為（23.6±11.0）cm/s，觀察組為（27.0±6.4）cm/s，與術前比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），兩組間差異亦無統(tǒng)計學意義（P=0.282）（表2）。

表1 入選患者基本資料與術中情況（n=28）Table 1 Baseline data and intraoperative variables of the patients (n=28)

表2 觀察組與對照組術后血清學指標及門靜脈流速比較（n=28，±s）Table 2 Comparison of the postoperative serum indexes and portal vain velocities between observation group and control group (n=28, ±s)

表2 觀察組與對照組術后血清學指標及門靜脈流速比較（n=28，±s）Table 2 Comparison of the postoperative serum indexes and portal vain velocities between observation group and control group (n=28, ±s)

指標 觀察組 對照組 P血氨（μmol/L）術后42 h 39.5±13.9 38.7±10.6 0.813術后66 h 32.7±13.2 37.7±11.8 0.214 ESR（mm/h）術后42 h 27.12±15.63 21.31±13.09 0.078術后66 h 38.44±19.39 38.23±23.85 0.970 hsCRP（mg/L）術后42 h 89.52±46.79 110.59±50.66 0.713術后66 h 109.25±56.05 116.09±59.42 0.728術后門靜脈流速（cm/s） 27.0±6.4 23.6±11.0 0.282

2.3 鎮(zhèn)痛效果

術后鎮(zhèn)痛效果方面，觀察組術后VAS評分均低于對照組，術后多個時間點的測量有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05），具體時間點的組間比較發(fā)現(xiàn)，術后第1、2天（30、42 h）靜息及活動后VAS評分有統(tǒng)計學差異（30 h，P=0.025及0.026，42 h，P=0.026及0.038），及術后第3天（54 h）靜息時疼痛評分明顯降低（P=0.003）（圖1）。而在鎮(zhèn)痛藥的用量方面，觀察組較對照組降低，術后第3天（54 h）的總鎮(zhèn)痛藥物劑量觀察組明顯減少（P=0.010）。一些患者因為鎮(zhèn)痛不滿意，予疼痛補救，觀察組共5例需要疼痛補救，對照組為17例，疼痛補救例數(shù)觀察組明顯減少（P=0.001）（圖2）。

圖1 觀察組及對照組術后不同時間點的靜息及活動VAS評分Figure 1 Resting and exertion pain VAS scores of observation group and control group at different postoperative time points

圖2 觀察組及對照組鎮(zhèn)痛藥用量（鎮(zhèn)痛藥量將補救用量按照舒芬太尼等效劑量換算）Figure 2 Doses of sufentanil used in observation group and control group (dose of the analgesics used for additional pain relief converted to the equivalent dose of sufentanil)

2.4 術后恢復及不良反應情況

觀察組術后出現(xiàn)惡心13例（46.4%），對照組為1 8例（6 4.3%）；觀察組發(fā)生嘔吐5例（17.8%），對照組則為13例（46.4%）；與對照組比較，觀察組術后惡心、嘔吐等不良反應減少，其中嘔吐發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.022）。觀察組與對照組術后下地時間、排氣時間均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）（表3）。

表3 術后恢復及不良反應情況比較（n=28）Table 3 Comparison for postoperative recovery variables and adverse reactions (n=28)

2.5 治療費用

不考慮術前費用，觀察組和對照組術后住院總費用分別為（29 267.9±6 782.6）元和（32 927.0±8 979.9）元，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.094）。

3 討 論

開腹手術后疼痛較為劇烈，鎮(zhèn)痛方式以多模式鎮(zhèn)痛為主。多模式鎮(zhèn)痛包括阿片類藥物、NSAID、對乙酰氨基酚及傷口周圍局部神經(jīng)阻滯等[2]，可較好地改善疼痛，并促術后快速康復。阿片類藥物是其中重要組成部分，起到了很好的鎮(zhèn)痛效果，但惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留、便秘、呼吸抑制等副作用常有發(fā)生[8]。選擇性COX-2抑制劑可以降低阿片類用量并減少非選擇性NSAID的副作用[5–10]，尤其是血小板抑制和胃腸道反應，可用于術后輕、中度疼痛的鎮(zhèn)痛，或作為多模式鎮(zhèn)痛的一部分在術前、術后使用[11]。近年來，一些隨機對照研究已經(jīng)證實了選擇性COX-2抑制劑的在介入、口腔及泌尿系等手術方面的鎮(zhèn)痛效果[5,9–12]。Shengping等[7]將180例行腹腔鏡膽囊切除術的患者隨機分組，比較帕瑞昔布及安慰劑術后8～24 h的VAS評分及鎮(zhèn)痛藥物用量，發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布組VAS評分、阿片類藥物用量及疼痛補救均較對照組顯著降低。而在疼痛程度更高的膝關節(jié)置換術疼痛管理中，Sarridou等[13]也得到了相似的結(jié)論，帕瑞昔布可顯著降低術后疼痛，并可減少嗎啡相關的不良反應、促進術后康復。但有關帕瑞昔布在開腹肝臟術后鎮(zhèn)痛效果的研究及可能的機制卻并未見報道。本研究是一項前瞻性隨機對照研究，在國內(nèi)首次評估了帕瑞昔布鈉在開腹肝臟術后的鎮(zhèn)痛效果。

在藥物安全性方面，本研究首先檢驗了帕瑞昔布鈉對肝功能的損害情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者術后肝血氨水平均無明顯變化。這提示對于術前肝功能正常的患者，應用帕瑞昔布鈉是安全的，并不會增加肝功能損傷。

研究[14]提示，適當升高的門靜脈壓力，會促使肝細胞的再生；但是，過高的門靜脈壓力，會導致肝細胞的衰亡。選擇性COX-2抑制劑可抑制血管內(nèi)皮的前列環(huán)素，促進血管收縮。選擇性COX-2抑制劑是否會增加術后門靜脈壓力，并沒有相關報道。門靜脈流速與門靜脈壓力存在一定相關性[15]，本研究選擇門靜脈流速來間接反映門靜脈壓力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組術后門靜脈流速并無明顯差異，提示帕瑞昔布鈉的使用，并沒有顯著收縮門靜脈、額外增加門靜脈壓力。

帕瑞昔布鈉因為選擇性抑制COX-2，所以能起到鎮(zhèn)痛的作用；另外，通過降低中樞前列腺素水平以抑制中樞神經(jīng)敏化的作用[16]，可以增加阿片類藥物的敏感性，降低阿片類藥物的劑量。本研究提示，作為多模式鎮(zhèn)痛之一，帕瑞昔布鈉確實緩解了開腹肝臟手術后患者的疼痛。觀察組在術后活動及靜息的VAS評分較對照組下降，并且在術后第1、2天的VAS評分有統(tǒng)計學差異。另外，兩組術后第3天阿片類藥物的使用量上，觀察組明顯減少。這提示帕瑞昔布聯(lián)合阿片類藥物應用可以增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，緩解患者術后的疼痛；同時，也降低了阿片類藥物的使用。

文獻[8]報道阿片類術后惡心及嘔吐發(fā)生率高達25%～36%。本研究中，對照組僅使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，術后發(fā)生惡心、嘔吐的比例分別為64.3%、46.4%，觀察組聯(lián)合使用帕瑞昔布鈉，惡心、嘔吐發(fā)生比例降為46.4%、17.8%，較單獨阿片類鎮(zhèn)痛下降明顯。另外，帕瑞昔布鈉的使用，在一定程度上降低了阿片類藥物腸道抑制的副作用，觀察組術后平均排氣時間為53.2 h，較對照組的61.6 h提前，不過，可能影響排氣的因素較多，同時本研究例數(shù)較少，并未有統(tǒng)計學差異。

研究[16]提示，術后疼痛與手術創(chuàng)傷刺激脊髓背根痛覺神經(jīng)元及局部組織釋放炎癥因子密切相關。ESR和CRP是臨床應用較多的炎癥指標，可反映患者全身炎癥反應情況。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者術后ESR及CRP均較術前增加，但并沒有明顯差異，提示開腹肝臟手術造成了全身較為嚴重的炎癥反應。本研究發(fā)現(xiàn)術后觀察組較對照組的ESR及CRP有所降低，但無統(tǒng)計學差異，提示帕瑞昔布鈉可能降低了炎癥反應。這種炎癥反應的降低，可能參與了選擇性COX-2抑制劑的鎮(zhèn)痛機制[16–17]。類似的，在急性或慢性疼痛患者血清或組織液中，發(fā)現(xiàn)促炎細胞因子升高[18–19]；鎮(zhèn)痛藥物治療后促炎細胞因子下降[20]。本研究后續(xù)將檢測相關的細胞因子，以研究帕瑞昔布鎮(zhèn)痛在分子水平的機制。

帕瑞昔布鈉相對于阿片類藥物價格較高。本研究結(jié)果提示，麻醉誘導前以及術后3 d，每天2支帕瑞昔布鈉的應用，并不顯著增加患者的總住院費用。相反，在對照組，因疼痛補救而使用的阿片類藥物明顯增加，相應的費用雖然較少，也比觀察組增加。

綜上所述，對于一般開腹肝臟手術患者，聯(lián)合使用帕瑞昔布鈉是安全的；并且可以明顯改善患者術后活動及靜息時的疼痛，減少阿片類藥物用量及疼痛補救，也減少阿片類藥物引起的副作用。另外，聯(lián)合鎮(zhèn)痛在促進術后恢復的同時，并不增加患者的住院費用。因此，帕瑞昔布鈉聯(lián)合阿片類藥物應用于開腹肝臟手術患者，是一項安全、有效、經(jīng)濟的鎮(zhèn)痛措施。

志謝：感謝輝瑞制藥有限公司對本研究資助。

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