晚期肝癌患者血清轉(zhuǎn)化生長因子β1在肝動脈化療栓塞術前后變化及對預后的意義

劉磊，韓文豪，陳濤，侯國欣，仝現(xiàn)州

（鄭州人民醫(yī)院 普通外科，河南 鄭州450000）

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）起病較為隱匿，患者被確診時多為中晚期[1]。手術切除針對早期肝癌療效較好，而介入化療是中晚期肝癌的主要治療手段[2]。隨著醫(yī)療技術和醫(yī)用材料的進步，經(jīng)肝動脈導管化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）技術已獲得了長足進步，但治療后對復發(fā)和轉(zhuǎn)移的預防和及早發(fā)現(xiàn)仍是提高TACE遠期療效的關鍵[3-4]。轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）是一種細胞生長和分化調(diào)節(jié)因子，已有研究[5-8]表明其在肝癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌等多種腫瘤中異常表達，并在癌細胞轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。目前關于血清TGF-β1在晚期PHC患者TACE治療前后的變化及對預后的意義的研究尚不夠詳細，本研究擬通過分析TACE治療前后血清TGF-β1的變化，探討TGF-β1對TACE預后的具體意義，研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

所有研究對象來自2012年6月—2016年1月鄭州人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者。病例納入標準：⑴ 經(jīng)病理學和影像學確診為中晚期原發(fā)性肝癌，不適宜或不愿接受切除手術而行TACE治療方案的患者；⑵ 肝功能Child-Pugh評分為A或B級，KPS評分≥70分；⑶ 無既往手術切除或TACE、放化療治療史；⑷ 對本研究知情同意且有完整隨訪資料。排除標準：⑴ 嚴重心、肺、腎功能不全者；⑵ 繼發(fā)性肝癌或伴有其他腫瘤；⑶ 門靜脈或肝靜脈主干癌栓；⑷ 癌細胞廣泛遠處轉(zhuǎn)移，預計總生存期＜3個月；⑸ 凝血功能障礙，對碘造影劑過敏者以及有其他TACE治療禁忌證者。研究最終納入符合標準的PHC患者116例，收集所有患者的一般資料，并進行術后隨訪，最長生存隨訪時間40個月，最短18個月。本研究經(jīng)過鄭州人民醫(yī)院倫理審查委員會批準通過。

1.2 治療方法

所有患者接受TACE常規(guī)化療藥物方案，主要化療藥物為奧沙利鉑（85 mg/m2）和氟尿嘧啶（500 mg/m2）及表柔比星。經(jīng)皮股動脈穿刺，置入導管，根據(jù)肝動脈造影觀察瘤灶情況，包括位置、大小和供血血管，對供血動脈緩慢灌注化療藥物奧沙利鉑（30 mg/s）+氟尿嘧啶（30 mg/s），而后灌注超液態(tài)碘化油和表柔比星或阿霉素的混合劑栓塞瘤灶供血動脈，栓塞完成后退出導管處理傷口?；颊咧委熗瓿?個月后進行復查，而后每3個月復查1次，1年后若無異常改為6個月復查1次。患者復查時首先檢測甲胎蛋白（AFP）水平、肝功能指標和肝臟超聲，懷疑復發(fā)時行腹部CT、MRI或肝動脈造影檢查進行確診，若AFP持續(xù)1個月超過400 μg/L或持續(xù)一個超過200 μg/L且病灶處的影像學檢查至少有1項出現(xiàn)典型肝癌表現(xiàn)即可診斷為肝癌復發(fā)，并結合其他臟器檢查結果判斷是否發(fā)生了肝外轉(zhuǎn)移。

1.3 觀察指標

采集患者術前1 d與術后1、7、30 d時的晨起靜脈血，肝素抗凝保存送實驗室；3 000r/min轉(zhuǎn)速離心10 min分離血清，而后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清中TGF-β1水平。ELISA試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司（美國R&D），操作按照試劑盒說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)采用均值±標準差（±s）表示，不同組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組間不同時間點比較采用配對樣本t檢驗，多時間點數(shù)據(jù)之間比較采用重復測量；不同組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。將各時間點的TGF-β1水平按照中位數(shù)分為高低兩組，而后對每個指標進行Kaplan-Meier生存分析，Log-rank檢驗差異；而后將接近有意義的指標（P＜0.2）納入多因素Cox回歸分析其對生存期的影響。

2 結 果

2.1 一般資料

研究所納入116例PHC患者一般資料如表1所示。根據(jù)術前TGF-β1水平的分布可以看出，較大腫瘤直徑患者術前TGF-β1水平高于較小直徑組，而多個癌灶高于單個癌灶水平，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

表1 116例PHC患者一般資料及術前TGF-β1水平的分布（±s）Table 1 The preoperative data and TGF-β1 levels of the 116 PHC patients (±s)

表1 116例PHC患者一般資料及術前TGF-β1水平的分布（±s）Table 1 The preoperative data and TGF-β1 levels of the 116 PHC patients (±s)

資料 n（%） 術前TGF-β1（pg/mL） tP年齡（歲）＜ 60 51（44.0） 300.1±90.5 0.576 0.566≥ 60 65（56.0） 289.5±104.1性別男 102（87.9） 297.8±99.3 1.08 0.283女14（12.1） 267.7±87.3 Child-Pugh分級A級 48（41.4） 282.5±98.2 1.077 0.284 B級 68（58.6） 302.1±97.9 KPS評分≤90分 18（15.5） 297.1±79.8 0.134 0.893 100分 98（84.5） 293.7±101.4合并病毒性肝炎HBV 76（65.5） 289.2±97.3 0.763 0.469 HCV 23（19.8） 290.5±93.4其他 17（14.7） 321.4±108.9術前 AFP（μg/L）＜400 78（67.2） 290.0±92.4 0.653 0.515≥ 400 38（32.8） 302.7±109.7腫瘤最大直徑（cm）≤ 5 54（46.6） 271.7±97.4 2.356 0.020＞ 5 62（53.4） 313.8±95.1癌灶個數(shù)（個）1 69（59.5） 266.4±99.9 3.919 0.001≥ 2 47（40.5） 334.9±80.3

2.2 TACE治療前后TGF-β1水平變化及與復發(fā)轉(zhuǎn)移的關系

截止2017年6月30日隨訪結束，共有75例患者出現(xiàn)肝癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移，41例患者無進展。與術前相比，總體及各組術后1 d時TGF-β1水平升高，而術后7、30 d時降低，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；復發(fā)轉(zhuǎn)移組和無進展組間比較，術前和術后1 d及7 d時水平無差異，術后1個月復發(fā)轉(zhuǎn)移組明顯高于無進展組（P＜0.05）（表2）。

表2 全組及復發(fā)轉(zhuǎn)移組、無進展組治療前后TGF-β1水平變化（pg/mL，±s）Table 2 Changes in TGF-β1 levels in the whole group or patients with recurrence/metastasis and progression-free survival (pg/mL, ±s)

表2 全組及復發(fā)轉(zhuǎn)移組、無進展組治療前后TGF-β1水平變化（pg/mL，±s）Table 2 Changes in TGF-β1 levels in the whole group or patients with recurrence/metastasis and progression-free survival (pg/mL, ±s)

注：1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與同組治療后1 d比較，P＜0.05；3）與同組治療后7 d比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. pretreatment value of the same group; 2) P＜0.05 vs. posttreatment day 1 value of the same group; 3) P＜0.05 vs.posttreatment day 7 value of the same group

組別 n 治療前 治療后1 d 治療后7 d 治療后30 d FP全組 116 294.2±98.1 342.0±89.51) 224.7±93.81),2) 244.3±102.21),2) 34.907 ＜0.001復發(fā)/轉(zhuǎn)移組 75 305.2±95.2 344.9±86.81) 233.7±87.71),2) 268.3±92.21),2),3) 20.951 ＜0.001無進展組 41 274.2±101.3 336.7±95.11) 208.2±103.11),2) 200.4±106.21),2) 16.197 ＜0.001 t復發(fā)/轉(zhuǎn)移組vs.無進展組 1.639 0.469 1.404 3.593 — —P復發(fā)/轉(zhuǎn)移組vs.無進展組 0.104 0.640 0.163 0.001 — —

2.3 TGF-β1水平對生存期的影響

將各時間點TGF-β1水平按照中位數(shù)分為高水平和低水平兩組，而后對各指標進行Kaplan-Meier生存分析。PHC患者癌灶最大直徑、癌灶個數(shù)、術前、術后30 d時的TGF-β1水平是PHC患者生存期的影響因素（均P＜0.05）（表3）（圖1）。納入Log-rank差異檢驗接近有統(tǒng)計學意義（P＜0.2）的指標進行多因素Cox回歸分析，方法為“向前：條件”，結果顯示，癌灶最大直徑、術后30 d TGF-β1水平是無進展生存期的獨立影響因素，術后30 d時高TGF-β1水平具有較高的風險出現(xiàn)預后不良（表4）。

表3 各指標對患者生存期的影響Table 3 In fl uence of each variable on survival time of the patients

圖1 不同時間點高TGF-β1組和低TGF-β1組生存曲線Figure 1 Survival curves of high and low TGF-β1 group at different time points

表4 多因素Cox回歸分析結果Table 4 Multivariate Cox regression analysis

3 討 論

我國是乙肝病毒感染的重災區(qū)，并因此導致了肝炎、肝硬化及肝癌等疾病的高發(fā)病率[9]。原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率排名前五的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，早期不易被發(fā)現(xiàn)，而中晚期時治療難度大，療效也難盡人意[10]。TACE是指通過將化療藥物經(jīng)血管介入術送至癌灶以殺死癌細胞，適用于不可手術切除的中晚期肝癌患者。TACE對肝癌的治療較為有效，但術后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的預防仍是延長患者生存期的關鍵[11]?，F(xiàn)有研究[12-15]表明，TGF-β1在包括肝癌在內(nèi)的多種腫瘤組織中呈高表達狀態(tài)，且對非小細胞肺癌、宮頸癌、乳腺癌、結直腸癌等惡性腫瘤的預后有一定提示意義，但關于中晚期PHC患者TACE治療前后TGF-β1水平的變化以及各時間點TGF-β1水平對預后的提示意義需要進一步詳細報道。本研究通過檢測PHC患者TACE治療前后TGF-β1水平的變化，并通過隨訪分析不同TGF-β1水平患者復發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存情況發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在PHC患者體內(nèi)呈異常高水平，TACE術后1 d會首先上升，后降至低于術前的水平，而術前及術后30 d時的TGF-β1水平與患者生存情況密切相關，其中術后30 d時的高TGF-β1水平意味著高復發(fā)轉(zhuǎn)移風險，且是患者無進展生存期的獨立預后因素。

轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中具有兩面性：正常水平TGF-β1可以調(diào)控肝細胞增殖并促進其凋亡，當其表達水平升高時，會轉(zhuǎn)而促進細胞癌變和不受控增殖的發(fā)生[16]?，F(xiàn)有研究[17]表明，出現(xiàn)這種生物學效應的原因在于肝癌細胞表面的TGF-β1受體缺失，導致抑制增殖和促進凋亡信號不能傳導。此外，TGF-β1主要從3個方面作用于腫瘤的發(fā)生發(fā)展：⑴ TGF-β1具有免疫抑制作用，可以下調(diào)免疫蛋白的表達，促進炎性因子分泌，腫瘤組織周圍聚集大量炎性細胞因子，營造了腫瘤生長的微環(huán)境。Nakamura等[18]研究表明，轉(zhuǎn)染了TGF-β1 cDNA的結腸癌細胞增殖活性顯著高于對照組，且會抑制CD8等T細胞分泌，抑制抗腫瘤的T細胞應答信號通路，具有免疫抑制作用。⑵ TGF-β1可以通過下調(diào)腫瘤血管生長抑素（angiostatin）的表達，調(diào)控腫瘤組織血管新生、促進癌細胞生長、增殖[19-20]；Yang等[19]研究表明，TGF-β1高表達也可以通過抑制JNK通路誘發(fā)膠質(zhì)瘤血管再生，從而促進腫瘤細胞生長。⑶ TGF-β1可以提高水解蛋白與細胞黏附分子結合的活性，促進癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲[21]。因此可以看出，TGF-β1在腫瘤及癌旁組織中的高表達水平與癌細胞的生長活性密切相關。

關于TGF-β1與肝癌的相關性以及其預后意義已得到證實，但大部分研究偏重于分析肝癌患者治療前的血清TGF-β1水平，且部分臨床研究就TACE術后血清TGF-β1水平的變化結論不一[22-23]。Lin等[24]研究表明，治療前TGF-β1水平與肝癌的疾病等級相關，高TGF-β1水平的肝癌患者生存期顯著低于低TGF-β1患者；劉昭明等[25]研究發(fā)現(xiàn)，血清TGF-β1水平在肝癌切除術后7、14、28 d時相對于術前降低，且術后14 d時的血清TGF-β1水平對預后的診斷效果最好。本研究結果表明，TGF-β1與癌灶個數(shù)和大小有關，因此可以看出TGF-β1水平在某種程度上代表著癌細胞的活性狀態(tài)；當TACE治療有效殺死癌灶及周圍的癌細胞時，TGF-β1表達水平也會隨之下降，因此在術后7 d時PHC患者整體TGF-β1水平低于術前；但在術后1 d時，癌細胞會隨著代謝進入外周血中引起血液中TGF-β1水平驟然升高，但隨著代謝排出體外后，絕大多數(shù)腫瘤細胞被清除導致TGF-β1不再高表達，血清水平又逐漸下降。這也是本研究結果中PHC患者在術后1 d時整體TGF-β1水平較術前顯著上升，在術后7 d時顯著下降的原因。可以看出，在術前和術后7 d時，復發(fā)轉(zhuǎn)移組和無復發(fā)組之間的TGF-β1水平均無統(tǒng)計學差異，在術后30 d時差異顯著，這表明兩組患者的癌細胞活性狀態(tài)在術前及術后7 d之前尚無明顯差異，但復發(fā)轉(zhuǎn)移組患者體內(nèi)的肝癌細胞可能已出現(xiàn)了肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移或術后微殘留但未被及時檢出。隨著殘留的癌細胞繼續(xù)增殖生長，在影像學復發(fā)特征顯現(xiàn)之前便引起了TGF-β1水平的升高，因此復發(fā)轉(zhuǎn)移組患者在術后30 d時呈現(xiàn)出了TGF-β1高表達水平的狀態(tài)。由此看來，PHC患者術后30 d的TGF-β1水平對其復發(fā)轉(zhuǎn)移及生存狀況具有積極的預示意義，值得臨床進行重視，但TGF-β1的具體作用路徑及診斷時具體標準尚需要進一步的大樣本研究。

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