超聲評分法對甲狀腺微小乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險的預測價值

湯靖嵐 侯春杰 胡巧洪 何洪峰 何跟山 魯科峰

癌灶最大徑≤10mm的甲狀腺乳頭狀癌被定義為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），是一種低度惡性且進展緩慢的甲狀腺腫瘤，大部分患者術(shù)后預后良好。多項研究提示，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTMC患者術(shù)后局部復發(fā)和預后不良的獨立危險因素[1-2]，而手術(shù)切除原發(fā)灶并行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是改善預后的關(guān)鍵[3-4]。因此，提高術(shù)前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷率，對PTMC患者的術(shù)式選擇和預后改善有著至關(guān)重要的作用。筆者收集PTMC癌灶的多項超聲特征，篩選出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預測因子，并根據(jù)這些因子設(shè)計超聲評分法進一步在臨床上驗證其對PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測價值。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2015年10月至2017年9月經(jīng)我院手術(shù)病理證實為PTMC的278例患者，共316個腺葉伴同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)切除標本，其中男96例，女182例，年齡 19～67（40.8±11.2）歲。根據(jù)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為轉(zhuǎn)移組和陰性組，其中轉(zhuǎn)移組118個腺葉（37.34%），陰性組198個腺葉（62.66%）。納入標準：（1）經(jīng)手術(shù)明確PTMC診斷及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的初發(fā)患者；（2）術(shù)前超聲圖像清晰可查；（3）術(shù)后病理信息完善。排除標準：（1）術(shù)前超聲圖像不清晰；（2）病理信息不全；（3）伴有其他頭面部、頸部惡性腫瘤病史者。連續(xù)納入2017年10月至2018年3月經(jīng)我院細針穿刺確診PTMC的入院待手術(shù)患者158例，共206個待切除腺葉伴同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)作為驗證組（同側(cè)葉多發(fā)灶一般僅穿刺直徑最大、惡性特征最明顯的主要病灶）。其中男 61 例，女 97 例，年齡 25～69（43.5±9.7）歲。兩組患者的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 檢測儀器 Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司），線陣探頭（頻率7～12MHz）；聲藍彩色多普勒超聲診斷儀（法國聲科公司），線陣探頭（頻率4～15MHz）。

1.3 方法 由2位經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師分別觀察癌灶超聲圖像并記錄以下10個超聲特征的診斷結(jié)果：（1）癌灶單發(fā)/多發(fā)；（2）癌灶最大徑；（3）癌灶縱橫比；（4）癌灶內(nèi)部回聲；（5）癌灶內(nèi)微鈣化；（6）癌灶內(nèi)部囊性變；（7）癌灶內(nèi)部血供；（8）癌灶邊界；（9）侵犯甲狀腺包膜；（10）患側(cè)葉甲狀腺實質(zhì)回聲。2位超聲醫(yī)師對彼此的診斷結(jié)果互不知情。

1.4 統(tǒng)計學處理 （1）一致性分析：對2位超聲醫(yī)師診斷結(jié)果中除（2）和（3）外的8個超聲特征做一致性檢驗，計算Kappa值，當一致性不好時剔除該超聲特征，以減少偏倚。（2）獨立預測因子篩選：采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，以是否伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理結(jié)果作為因變量，以癌灶的10個超聲特征作為待篩選的自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，篩選出PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預測因子。（3）超聲評分法：以每個獨立預測因子陽性記1分，陰性記0分作為評分標準，對驗證組206個腺葉進行超聲評分，并以手術(shù)病理作為金標準進行對比，計算超聲評分法預測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線AUC，得出最佳診斷評分值，并計算該評分值的靈敏度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 超聲特征一致性檢驗 對所有超聲變量進行統(tǒng)計學賦值，賦值情況見表1。

表1 超聲特征變量賦值表

對除X2和X3外的8個超聲特征做一致性檢驗，計算Kappa值，Kappa值＞0.75一致性好，0.40～0.75一致性較好，＜0.40一致性差。本研究中的8個特征一致性均較好，結(jié)果見表2。

表2 超聲特征的一致性分析結(jié)果

2.2 超聲評分法 最終篩選出的獨立預測因子為癌灶多發(fā)、癌灶最大徑≥5mm、癌灶邊界不清以及侵犯甲狀腺包膜，見表3。每側(cè)腺葉內(nèi)PTMC癌灶的超聲總評分為：0～4分（癌灶多發(fā)1分，單發(fā)0分；癌灶最大徑≥5mm：是1分，否0分；癌灶邊界不清：是1分，否0分；侵犯甲狀腺包膜：是1分，否0分）。超聲評分法中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性示例圖見圖1，陰性示例圖見圖2。

表3 logistic回歸分析結(jié)果

2.3 ROC曲線分析 驗證組206個腺葉中，手術(shù)病理證實中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性66個（32.04%），陰性140個（67.96%）。根據(jù)上述評分標準計算驗證組206個腺葉各自的超聲總評分，并與病理結(jié)果作比較，計算出超聲評分法的AUC為0.89，預測價值較高。最佳診斷評分值為3分，即當癌灶出現(xiàn)多發(fā)、最大徑≥5mm、邊界不清以及侵犯甲狀腺包膜中的任意3個特征時，預測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性靈敏度0.788，特異度0.902。見圖3。

圖1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性超聲評分法示例圖[癌灶最大徑9mm（1分），單發(fā)灶（0分），邊界不清（1分），侵犯甲狀腺包膜（1分），該PTMC癌灶超聲評分總分3分，預測轉(zhuǎn)移陽性，與病理結(jié)果相符]

圖2 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性超聲評分法示例圖[癌灶最大徑5mm（1分），單發(fā)灶（0分），邊界清晰（0分），未侵犯甲狀腺包膜（0分），該PTMC癌灶超聲總評分1分，預測轉(zhuǎn)移陰性，與病理結(jié)果相符]

圖3 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲評分法診斷的ROC曲線圖

3 討論

多項研究發(fā)現(xiàn)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導致PTMC患者術(shù)后局部復發(fā)的獨立危險因素[1-2]。盡管手術(shù)切除原發(fā)灶并行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的術(shù)式選擇是改善此類患者預后的關(guān)鍵，但對術(shù)前未發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC患者是否應(yīng)常規(guī)進行預防性患側(cè)淋巴結(jié)清掃，尚存在較大爭議。支持方認為預防性淋巴結(jié)清掃能顯著降低術(shù)后局部復發(fā)率，而反對方認為該術(shù)式大大增加了術(shù)后并發(fā)癥風險，且對改善預后效果甚微。因此，提高術(shù)前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷率，對臨床準確選擇術(shù)式，避免不必要的過度治療具有至關(guān)重要的指導意義。

然而臨床觸診和超聲檢查對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷率均不理想，漏診率約為30%～65%[1，5-6]。本研究所有受試患者共436例（522個腺葉），術(shù)后病理確診中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移184個，術(shù)前超聲直接診斷轉(zhuǎn)移102個，漏診率44.57%，與以往研究結(jié)果相符。筆者分析，原因其一是由于PTMC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)解剖位置隱蔽，超聲掃查較難探及，更遑論通過細針穿刺確診；其二則是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)通常體積較小，惡性特征不顯著，增加了診斷難度，尤其是當PTMC患者合并橋本甲狀腺炎或亞急性甲狀腺炎時，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)因反應(yīng)性增生而腫大，亦會降低超聲診斷的靈敏度。

近年來，隨著科技的發(fā)展和研究的深入，甲狀腺癌的超聲影像學研究已逐漸轉(zhuǎn)向功能影像學、分子生物學和病理生理學。從理論上講，癌細胞的侵襲性可通過超聲特征直接或間接表現(xiàn)出來，而癌細胞的侵襲性與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移直接相關(guān)。目前，PTMC癌灶的超聲圖像特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性已得到多項研究證實[7-8]。本研究篩選出的4個獨立預測因子：癌灶最大徑≥5mm、癌灶多發(fā)、癌灶邊界不清以及侵犯甲狀腺包膜均為甲狀腺癌細胞具有較強侵襲性的影像學證據(jù)。有研究指出，當癌灶最大徑≥5mm時，其腫瘤細胞的生物學行為相較最大徑＜5mm的癌灶更為活躍，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險已與普通甲狀腺乳頭狀癌等同[9]。而一側(cè)腺葉內(nèi)多灶性的微小乳頭狀癌，相較單發(fā)癌灶擴散性更強，其疊加的荷瘤量往往已超過最大徑≤10mm的微小癌范疇，故其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險大大增加。而當癌灶突破甲狀腺包膜后，侵犯腺外組織的腫瘤細胞更容易通過周圍組織內(nèi)的淋巴管侵襲中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。

此外，本研究中發(fā)現(xiàn)，癌灶最大徑、癌灶邊界以及侵犯甲狀腺包膜3個超聲特征的顯示較為清晰直觀，診斷正確率較高，而癌灶數(shù)目的診斷容易受到多方干擾造成誤判。甲狀腺良性結(jié)節(jié)，如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫內(nèi)部發(fā)生纖維化、嗜酸性變和出血等變性時會引起超聲圖像特征的改變，部分結(jié)節(jié)可出現(xiàn)縱橫比失調(diào)、邊界不清的特征，易將其誤診為癌灶，造成評分高估。而甲狀腺彌漫性回聲改變以及合并甲狀腺多發(fā)良性結(jié)節(jié)則是造成癌灶漏診，使評分低估的最大干擾因素。因此，癌灶數(shù)目的正確判斷是影響超聲評分準確性的關(guān)鍵因素，超聲醫(yī)師在掃查時務(wù)必仔細全面，不要漏掉如錐狀葉、腺體邊緣等隱蔽位置的癌灶。

本研究超聲評分法ROC曲線AUC為0.89，證明該方法對預測PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的診斷效能。該評分法操作簡單，便于臨床推廣應(yīng)用，作為評分標準的主觀超聲特征一致性分析結(jié)果均較好，證明在不同診斷醫(yī)師之間具有較高的可重復性和診斷一致性，降低了由醫(yī)師診斷水平差異造成的人為偏倚。根據(jù)預測結(jié)果，評分≥3分的PTMC患者應(yīng)選擇手術(shù)切除癌灶并清掃患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的術(shù)式，以降低術(shù)后復發(fā)風險。超聲評分法對臨床制定個性化的治療方案，避免過度治療具有重要的指導意義。