巨噬細(xì)胞M1/ M2型極化與免疫炎癥性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展①

賈 瑞 惠 毅 閆曙光 李京濤

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，咸陽(yáng)712046）

巨噬細(xì)胞是機(jī)體抵御入侵病原體的第一道防線，是免疫應(yīng)答中的中流砥柱。巨噬細(xì)胞參與組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)或消退炎癥，導(dǎo)致組織損傷或幫助組織修復(fù)。大量證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞極化是一個(gè)可被逆轉(zhuǎn)修改的動(dòng)態(tài)過(guò)程，其參與了眾多免疫炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，如：炎癥性腸病、自身免疫性肝炎、哮喘、肥胖癥等。因此巨噬細(xì)胞在近幾年已成為極具吸引力的治療靶點(diǎn)和研究熱點(diǎn)，“重新編程”巨噬細(xì)胞狀態(tài)是有前景的新策略。現(xiàn)就靶向巨噬細(xì)胞極化在炎癥性疾病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 巨噬細(xì)胞

1.1 來(lái)源 最初，單核/巨噬細(xì)胞被認(rèn)為完全來(lái)源于骨髓中循環(huán)單核細(xì)胞的分化。然而，這一觀點(diǎn)受到挑戰(zhàn)，認(rèn)為：一些駐留在組織中的巨噬細(xì)胞是在出生前就已存在的，來(lái)源于胚胎發(fā)育期間的卵黃囊，具有自我更新能力，這意味著組織駐留巨噬細(xì)胞可不依賴于單核細(xì)胞分化而獨(dú)自在局部重新繁殖［1］。雖然諸多觀點(diǎn)認(rèn)為單核細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)下對(duì)組織巨噬細(xì)胞貢獻(xiàn)很少，大多數(shù)組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞來(lái)源于卵黃囊，但在某些部位，巨噬細(xì)胞的含量依然取決于骨髓中單核細(xì)胞的持續(xù)供給，如皮膚和腸道［2］。皮膚朗格漢斯細(xì)胞既包含卵黃囊源又包含胎兒?jiǎn)魏思?xì)胞源，但胎兒?jiǎn)魏思?xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞已成為優(yōu)勢(shì)譜系［3］。有研究證明，在小鼠腸道內(nèi)，巨噬細(xì)胞不斷從循環(huán)血單核細(xì)胞中補(bǔ)充，并且僅來(lái)源于單個(gè)前體［4-5］。此外，最近有研究推翻傳統(tǒng)關(guān)于心臟巨噬細(xì)胞起源的觀點(diǎn)，證明其也是由循環(huán)血液?jiǎn)魏思?xì)胞更新的［6］。事實(shí)上，每個(gè)器官都有其特定的胚胎來(lái)源和成人來(lái)源的巨噬細(xì)胞亞群組成，每個(gè)器官?zèng)Q定了出生后循環(huán)單核細(xì)胞取代常駐巨噬細(xì)胞的程度。大多數(shù)駐留的組織巨噬細(xì)胞可在沒(méi)有單核細(xì)胞輸入的情況下無(wú)限期地維持自身狀態(tài)，但如果發(fā)生急性和嚴(yán)重的耗竭，循環(huán)的單核細(xì)胞可以很容易地重新填充巨噬細(xì)胞的生態(tài)位［7］。有趣的是，最近出現(xiàn)了顛覆傳統(tǒng)的一種觀念，即成年體內(nèi)循環(huán)的骨髓來(lái)源的血液?jiǎn)魏思?xì)胞在不斷替代組織駐留巨噬細(xì)胞［8］。

1.2 組織分布 根據(jù)解剖位置，組織駐留巨噬細(xì)胞被劃分為亞群體，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨中的破骨細(xì)胞、肺中的肺泡巨噬細(xì)胞、脾臟和間質(zhì)結(jié)締組織中的組織細(xì)胞以及肝臟中的Kupffer細(xì)胞。腸道也由不同類型的巨噬細(xì)胞組成，這些巨噬細(xì)胞共同工作以維持對(duì)正常腸道菌群和口服抗原的耐受性［9］。次級(jí)淋巴器官也有不同的巨噬細(xì)胞群體，包括脾臟的邊緣區(qū)巨噬細(xì)胞，抑制對(duì)凋亡細(xì)胞的先天免疫和適應(yīng)性免疫，以及淋巴結(jié)的包膜下竇巨噬細(xì)胞，從淋巴中清除病毒并啟動(dòng)抗病毒免疫反應(yīng)。一些巨噬細(xì)胞存在于免疫特權(quán)部位，如腦、眼和睪丸，這些部位在組織重塑和內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起中心作用。這些組織特異性巨噬細(xì)胞吞噬死亡細(xì)胞、碎片和外來(lái)抗原，協(xié)調(diào)炎癥，并根據(jù)需要招募額外的巨噬細(xì)胞［10-11］。巨噬細(xì)胞幾乎遍布全身，參與許多組織器官的生理及病理過(guò)程，因此也成為極具吸引力的治療靶點(diǎn)。

2 巨噬細(xì)胞極化不同表型

巨噬細(xì)胞具有顯著異質(zhì)性和可塑性，其表型和功能受周圍環(huán)境調(diào)節(jié)的過(guò)程稱為巨噬細(xì)胞極化［12］。當(dāng)前的范式描述了兩個(gè)巨噬細(xì)胞亞群：經(jīng)典激活的M1 和交替激活的M2 型巨噬細(xì)胞，雖然這種二分法過(guò)于簡(jiǎn)化，但目前仍然適用，代表巨噬細(xì)胞廣譜分化狀態(tài)的兩個(gè)極端。

M1 型巨噬細(xì)胞通常單獨(dú)或與Th1 型細(xì)胞因子如IFN-γ、GM-CSF 協(xié)同致炎和極化，或由脂多糖（LPS）識(shí)別，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子：TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、IL-27、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16、CCL5 及低水平的IL-10。在功能上，M1 型巨噬細(xì)胞具有高度吞噬性，能快速清除入侵病原體，介導(dǎo)組織損傷，同時(shí)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)以保護(hù)宿主，在炎癥初期發(fā)揮重要作用，但過(guò)量也可損害組織再生、影響傷口愈合，造成宿主損傷［13］。

M2 型巨噬細(xì)胞通過(guò)IL-4 受體α（IL-4Rα）激活STAT6，從而被Th2 型細(xì)胞因子IL-4 和IL-13 極化。除了IL-4 和IL-13 外，IL-10 等其他細(xì)胞因子可通過(guò)IL-10 受體（IL-10R）激活STAT3 來(lái)調(diào)控M2 極化［14］。IL-33 是IL-1 家族中的一種細(xì)胞因子，與Th2 相關(guān)細(xì)胞因子相關(guān)并誘導(dǎo)M2 極化［15］。在功能上，M2 型巨噬細(xì)胞抑制炎癥反應(yīng)，清除碎片和凋亡細(xì)胞，促進(jìn)組織修復(fù)和傷口愈合，改善免疫調(diào)節(jié)，并具有促血管生成和促纖維化特性［16-17］。M2 型巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步分為4 個(gè)不同的亞型，包括M2a、M2b、M2c 和M2d，不同亞型具有不同作用。①M(fèi)2a 型由IL-4 和IL-13 誘導(dǎo)并產(chǎn)生高水平的Arg-1、IL-10、TGF-β、FIZZ1、Ym1/2、CCL22、CCL24等分子，誘騙受體IL-1受體Ⅱ（IL-RⅡ）和IL-1受體拮抗劑（IL1Ra），具有抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)及清除寄生蟲(chóng)感染的作用［18］；②M2b 亞群可由免疫復(fù)合物（ICs）和Toll 樣受體（TLR）激動(dòng)劑或IL-1 受體配體刺激誘導(dǎo)，高表達(dá)CD86、MHC-Ⅱ、IL-1、IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、CCL1等分子，具有促進(jìn)Th2型反應(yīng)和抗炎作用［18-19］；③M2c亞群由糖皮質(zhì)激素和IL-10 誘導(dǎo)，高表達(dá)CD163、CD206、IL-10、TGF-β、CCL16、CCL18、CXCL13、MERTK和細(xì)胞外基質(zhì)分子，在抗炎和修復(fù)方面發(fā)揮作用；④M2d型由TLR激動(dòng)劑通過(guò)腺苷受體誘導(dǎo)，激活腺苷受體之后，抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子（IL-10、IL-12）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）分泌，參與腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤發(fā)的生發(fā)展及轉(zhuǎn)移［18，20］。

3 巨噬細(xì)胞極化與不同免疫炎癥性疾病的關(guān)系

炎癥是人體抵御外源性入侵物或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)失調(diào)必不可少的防御手段。炎癥在本質(zhì)上是保護(hù)性的，是修復(fù)和再生的前提。如果在修復(fù)過(guò)程中組織的完整性和體內(nèi)平衡得到恢復(fù)，炎癥會(huì)自動(dòng)消退；但如果不能及時(shí)終止炎癥反應(yīng)，任由炎癥過(guò)度發(fā)展，則會(huì)導(dǎo)致組織向病理性纖維化發(fā)展，從而損害正常的組織功能并最終導(dǎo)致器官衰竭［21］。在炎癥發(fā)生早期，巨噬細(xì)胞首先表現(xiàn)出M1 表型，針對(duì)刺激釋放多種炎癥介質(zhì)以推動(dòng)炎癥反應(yīng)。起初這些炎性巨噬細(xì)胞是有益的，但如果任由M1 型巨噬細(xì)胞持續(xù)增殖，釋放過(guò)量炎癥因子，就具有致病性，炎癥反應(yīng)隨之加重，并導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步發(fā)展，如許多慢性炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生。因此，在炎癥后期，為了抵消炎性巨噬細(xì)胞反應(yīng)對(duì)組織的損傷潛力，巨噬細(xì)胞發(fā)生凋亡或轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇停碝2 表型，其分泌大量抗炎因子，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)、重塑、血管生成和維持體內(nèi)平衡［22-23］。但同時(shí)，巨噬細(xì)胞極化是動(dòng)態(tài)可逆的，即當(dāng)微環(huán)境條件變化時(shí)，M1 可以轉(zhuǎn)向M2，反之亦然［24］。巨噬細(xì)胞極化幾乎貫穿疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的全過(guò)程，兩種極化狀態(tài)的相繼出現(xiàn)是適當(dāng)終止炎癥反應(yīng)及損傷后修復(fù)組織的絕對(duì)要求，因此識(shí)別巨噬細(xì)胞極化動(dòng)態(tài)變化對(duì)于闡明疾病進(jìn)展和設(shè)計(jì)新的巨噬細(xì)胞極化介導(dǎo)的治療策略至關(guān)重要。

3.1 巨噬細(xì)胞極化與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD） IBD 的特點(diǎn)是腸黏膜慢性炎癥，以克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎為主要臨床表現(xiàn)，目前IBD 的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，涉及免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素［25］。巨噬細(xì)胞是腸黏膜中最豐富的細(xì)胞之一，腸道巨噬細(xì)胞極化失衡，即細(xì)菌和細(xì)菌抗原的異常反應(yīng)觸發(fā)并驅(qū)動(dòng)了過(guò)度的炎癥性免疫反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致IBD發(fā)病機(jī)制之一［26］。在健康的腸道環(huán)境中，腸道巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出抗炎、耐受的M2 樣表型；但在炎癥期間，單核細(xì)胞被招募到腸道固有層并成為炎性巨噬細(xì)胞，分泌促炎細(xì)胞因子，推動(dòng)炎癥反應(yīng)。在IBD 模型和IBD 患者的結(jié)腸中均檢測(cè)到大量M1 型巨噬細(xì)胞，但同時(shí)仍有少量M2型巨噬細(xì)胞存在，目前雖尚未有對(duì)兩者具體的定量分析，但此時(shí)這些M2 型巨噬細(xì)胞依然起到對(duì)抗炎癥并促進(jìn)愈合的作用［27］。巨噬細(xì)胞極化與IBD進(jìn)展密切相關(guān)，被認(rèn)為是治療干預(yù)的新靶點(diǎn)。

一方面，一些研究表明，增加M1 型巨噬細(xì)胞或減少M(fèi)2 型巨噬細(xì)胞會(huì)加重IBD。QUALLS 等［28］證明耗盡單核吞噬細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致M2 型巨噬細(xì)胞減少，IL-10 水平顯著降低，而促炎細(xì)胞因子如IFN-γ 和TNF-α 的水平并不受影響，從而使小鼠更易患DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。IL-10是代表M2型巨噬細(xì)胞維持腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)，敲除IL-10 的小鼠會(huì)發(fā)生自發(fā)IBD［29］，IL-10 受體（IL-10R）缺乏的患者也會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的兒童IBD［27］。最新研究發(fā)現(xiàn)，IL-16 可通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1 型極化從而加重DSS 誘導(dǎo)的IBD［30］。另一方面，大量研究證實(shí)，增加結(jié)腸M2 型巨噬細(xì)胞或減少M(fèi)1 型巨噬細(xì)胞的比例可以改善結(jié)腸炎。HUNTER 等［31］發(fā)現(xiàn)，在二硝基苯磺酸（DNBS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎前2 天腹腔注射M2型巨噬細(xì)胞可減輕小鼠的疾病活性、組織損傷、髓過(guò)氧化物酶活性和結(jié)腸縮短的程度，在誘導(dǎo)后6 h注射M2 型巨噬細(xì)胞也會(huì)得到同樣的結(jié)果［32］。YAP可減弱IL-4/IL-13誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞極化，而促進(jìn)脂多糖/IFN-γ 激活M1 型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，表明YAP 可通過(guò)調(diào)節(jié)M1/M2 型巨噬細(xì)胞極化加重炎癥性腸?。?3］。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1（ECM1）在炎癥條件下組織浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，巨噬細(xì)胞特異性的ECM1 基因敲除會(huì)導(dǎo)致精氨酸酶1（ARG1）表達(dá)增加，并在脂多糖（LPS）處理后減弱向M1 型巨噬細(xì)胞表型的極化，減輕了DSS 誘導(dǎo)的IBD小鼠的病理改變［34］。丁酸鹽是一種短鏈脂肪酸，在結(jié)腸中濃度較高，目前已發(fā)現(xiàn)在體外和體內(nèi)可下調(diào)結(jié)腸巨噬細(xì)胞極化失衡，減輕炎癥［35］。巨噬細(xì)胞極化具有可逆性，在一定條件下轉(zhuǎn)化其表型也是治療IBD 的一種有效策略。最近發(fā)現(xiàn)一種大豆化合物可能對(duì)IBD 有治療作用：用染料木黃酮處理過(guò)的DSS誘導(dǎo)的小鼠中，M1型巨噬細(xì)胞減少而M2型增多，且使M1 型巨噬細(xì)胞極化向M2 表型傾斜，改善實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎［36］。另發(fā)現(xiàn)乳酸乳桿菌EJ-1 可抑制NF-κB信號(hào)并極化M1/M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變，有助于改善結(jié)腸炎［37］。TANG 等［38］首次揭示了催產(chǎn)素-催產(chǎn)素受體系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎中巨噬細(xì)胞向抗炎表型的極化，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，催產(chǎn)素降低了巨噬細(xì)胞對(duì)LPS 刺激的敏感性，降低了炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 的表達(dá)，但增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞對(duì)IL-4刺激的敏感性，升高了抗炎因子Arg1、CD206和幾丁質(zhì)酶樣3（ChI3）的表達(dá)。這種雙向調(diào)節(jié)部分與NF-κB 信號(hào)被抑制、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT6 磷酸化增強(qiáng)有關(guān)。這也為調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)治療IBD提供了新的強(qiáng)有力的證據(jù)。另外，許多中藥及其成分被證明可以通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)治療IBD。小檗堿通過(guò)AKT1/SOCS1/NF-κB 信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞M1極化，從而對(duì)抗DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎［39］。黃芩苷可通過(guò)上調(diào)IRF4 蛋白的表達(dá)促使M1 向M2 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換，有效改善小鼠結(jié)腸炎癥狀［40］。牛蒡子苷可通過(guò)抑制IL-1β、TNF-α和IL-6的表達(dá)上調(diào)IL-10水平，治療TNBS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎［41］。了解不同腸道環(huán)境條件下巨噬細(xì)胞極化的狀態(tài)并調(diào)節(jié)其表型已經(jīng)是中西醫(yī)治療IBD有效機(jī)制之一。

3.2 巨噬細(xì)胞極化與自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH） AIH 是一種肝臟實(shí)質(zhì)性的慢性炎癥性疾病，主要由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭。現(xiàn)階段我國(guó)尚未見(jiàn)可靠的大樣本流行病學(xué)報(bào)道，但隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的提高和檢查的普及，AIH 的檢出率、診斷率不斷上升，受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注和重視［42］。免疫細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞侵襲肝臟引發(fā)的肝臟炎癥是刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A）誘導(dǎo)的AIH 的基本特征［43］。在AIH 患者中發(fā)現(xiàn)，總巨噬細(xì)胞和M1 型巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，而M2 型巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，同樣的結(jié)果在Con A 誘導(dǎo)的肝炎模型中也得到了驗(yàn)證［44］。巨噬細(xì)胞極化參與了自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制。IL-34被發(fā)現(xiàn)參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、IBD 的炎癥進(jìn)程，但在AIH 中的作用尚不清楚。LIU 等［45］采用Con A 誘導(dǎo)肝炎模型，首次發(fā)現(xiàn)Con A 處理的WT 小鼠肝臟中IL-34 的表達(dá)低于陰性對(duì)照小鼠，提示IL-34 可能在Con A 誘導(dǎo)的肝損傷中起保護(hù)作用，他們還發(fā)現(xiàn)用Con A處理的IL34-/-小鼠的壞死面積比WT大，IL-34的丟失削弱了IL-10、Arg-1 的表達(dá)，抑制了M2 型巨噬細(xì)胞的活化，加重了肝組織壞死。為進(jìn)一步驗(yàn)證，他們將RAW264.7 巨噬細(xì)胞與IL-34 共培養(yǎng)，最終得出結(jié)論：IL-34在AIH 中可能通過(guò)驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2表型極化抑制炎癥，防止肝損傷。

同樣，調(diào)節(jié)炎性巨噬細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化也是治療AIH 行之有效的方法。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）通過(guò)Nrf2/HO-1 信號(hào)通路可促進(jìn)肝臟組織中M1 型巨噬細(xì)胞向M2 型巨噬細(xì)胞極化，維持自身免疫性肝炎小鼠模型肝臟炎癥內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，發(fā)揮其保護(hù)肝組織的作用［46］。最近有研究者指出，胡桃科植物楓楊醇提物能夠降低血清IL-6和TNF-α 的含量，從而有效抵抗Con A 所致的AIH的機(jī)制可能與抑制STAT3 的磷酸化有關(guān)［43］。但有趣的是，IL-6和TNF-α同屬于M1型巨噬細(xì)胞分泌的促炎因子，楓楊醇提物發(fā)揮作用的機(jī)制是否也與巨噬細(xì)胞極化有關(guān)，值得進(jìn)一步考究。由于目前還沒(méi)有針對(duì)AIH 十分有效的治療方法，因此深入探究其發(fā)病機(jī)制對(duì)臨床具有深刻的指導(dǎo)意義，巨噬細(xì)胞極化也成為近年來(lái)治療AIH熱門(mén)的切入點(diǎn)。

3.3 巨噬細(xì)胞極化與哮喘（asthma，AA） AA 是一種以氣道高反應(yīng)性、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液過(guò)度產(chǎn)生和氣道重塑為特征的慢性炎癥性疾病。肺巨噬細(xì)胞表型調(diào)節(jié)紊亂是AA 發(fā)病機(jī)制之一，不同極化類型的肺巨噬細(xì)胞導(dǎo)致AA 發(fā)展走向相反［47］。目前普遍認(rèn)為M2 型巨噬細(xì)胞在AA 發(fā)病中起主導(dǎo)作用，有利于組織修復(fù)和肺組織微環(huán)境內(nèi)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。然而，過(guò)多的M2 型巨噬細(xì)胞會(huì)增加細(xì)胞募集和黏液分泌，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。MOREIRA 等［48］將M2 表型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到真菌誘導(dǎo)的AA 小鼠的肺中后發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，加速了AA 的病理進(jìn)程。LncRNA是新近發(fā)現(xiàn)的RNA 元件，在多種細(xì)胞功能中發(fā)揮作用，在巨噬細(xì)胞極化中也發(fā)揮重要作用，LncRNA AK085865 在AA 小鼠中高表達(dá)，被定義為粉塵螨蛋白1誘導(dǎo)的AA期間巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)劑，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 型極化，刪除AK085865 會(huì)降低M2型巨噬細(xì)胞的百分比，表明AK085865 的缺失是AA保護(hù)作用的關(guān)鍵因素，AK085865 耗竭可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化來(lái)改善AA 氣道炎癥［49］。P2X7R（嘌呤能受體P2X，配體門(mén)控離子通道7 受體）是P2Xr（嘌呤能受體P2X）亞家族的成員，選擇性地表達(dá)于巨噬細(xì)胞、DCs 和其他免疫細(xì)胞表面。ATP 是一種內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，是P2X7R的生理激活劑。eATP和P2X7受體形成ATP/P2X7R軸，與許多炎癥介質(zhì)一起促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展［50］。最新研究證實(shí)ATP/P2X7R激活P2X7R 誘導(dǎo)了M2 型肺巨噬細(xì)胞極化，抑制了M1 型極化，參與了AA 的發(fā)?。?1］。這一發(fā)現(xiàn)更加印證了M2型巨噬細(xì)胞在AA發(fā)病中的主導(dǎo)作用。

然而，越來(lái)越多的證據(jù)支持M1 表型巨噬細(xì)胞參與AA 的發(fā)生發(fā)展。在嚴(yán)重形式的AA 中，特別是在糖皮質(zhì)激素治療耐藥的患者中，巨噬細(xì)胞被顯示為M1 表型，從而產(chǎn)生大量促炎介質(zhì)，包括TNF-α、IL-1、IL-1β、NO，從而加劇了肺損傷，加速了氣道重塑［52］。例如，在過(guò)敏原誘導(dǎo)的氣道疾病小鼠模型中，M1 表型產(chǎn)生的NO 導(dǎo)致DNA 氧化損傷和炎癥，增加黏液產(chǎn)生，并放大肺損傷［53］。在蟑螂提取物（cockroach extract，CRE）誘導(dǎo)的AA 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，MSC 可通過(guò)激活芳香烴受體（aromatic hydrocarbon receptor，AHR）信號(hào)將巨噬細(xì)胞從促炎的M1 表型極化為抗炎的M2 表型［54］。另外，氫氣吸入可促進(jìn)卵清蛋白（ovalbumin，OVA）誘導(dǎo)的AA 小鼠肺泡巨噬細(xì)胞吞噬功能，這可能與氫氣的抗氧化作用和激活Nrf2 途徑有關(guān)［55］。關(guān)于AA 發(fā)病過(guò)程中哪種類型的肺巨噬細(xì)胞占主導(dǎo)地位仍有爭(zhēng)議，但巨噬細(xì)胞無(wú)疑是探討其發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵一環(huán)，因而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化平衡也是臨床解決AA的重要途徑。

3.4 巨噬細(xì)胞極化與肥胖癥 肥胖是一種代謝紊亂性疾病，可能導(dǎo)致胰島素抵抗，葡萄糖耐受不良，血脂異常以及高血壓。大量證據(jù)表明，肥胖也是一種慢性低度炎癥性疾?。?6］。肥胖的炎癥反應(yīng)的重要引發(fā)劑是脂肪組織，其由脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）組成，特別是巨噬細(xì)胞對(duì)脂肪組織的感知是肥胖相關(guān)合并癥的關(guān)鍵事件［57］。巨噬細(xì)胞的聚集與肥胖的程度相關(guān)，肥胖者的脂肪細(xì)胞通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)，如趨化因子、腫瘤壞死因子或游離脂肪酸來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞的聚集和激活，激活的巨噬細(xì)胞會(huì)分泌促炎細(xì)胞因子并形成炎性回路，從而阻斷脂肪細(xì)胞的胰島素作用并導(dǎo)致胰島素抵抗［58］。肥胖小鼠中以M1型巨噬細(xì)胞為主，他們?cè)谥炯?xì)胞的參與下分泌促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致胰島素抵抗。此外，肥胖應(yīng)激不僅促進(jìn)炎性巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到脂肪組織中，而且還導(dǎo)致M2 型駐留巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1 型［59］。然而，瘦肉動(dòng)物的脂肪組織還含有中等數(shù)量的M2 型巨噬細(xì)胞，在人類肥胖中結(jié)果也是如此［60］。因此，肥胖的原因之一可能與M1 促炎巨噬細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)，巨噬細(xì)胞極化失衡有關(guān)。在肥胖的發(fā)展過(guò)程中，脂肪細(xì)胞也被證明是巨噬細(xì)胞極化的協(xié)調(diào)器，其分泌蛋白組轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺仔蕴卣?，從而誘發(fā)M1 樣極化［61］。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94（glucose-regulated protein 94，GRP94）最近被證實(shí)是M1 型巨噬細(xì)胞極化、胰島素抵抗和炎癥的一種新的調(diào)節(jié)因子［62］。

調(diào)整巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)，增加抗炎巨噬細(xì)胞的形成，是治療肥胖癥的可能途徑之一。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，在慢性減肥過(guò)程中，脂肪組織中M2 型巨噬細(xì)胞增多，這些細(xì)胞可能通過(guò)預(yù)防炎癥和促進(jìn)胰島素敏感性而在脂解和組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，且M2型巨噬細(xì)胞在遇到寒冷的環(huán)境時(shí)，可使細(xì)胞功能和生理過(guò)程保持在正常狀態(tài)［63-64］。這些都說(shuō)明M2型巨噬細(xì)胞在抵抗肥胖過(guò)程中起關(guān)鍵作用。IL-6在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中具有促炎和抗炎雙重作用。在急性炎癥和敗血癥模型中，IL-6 促進(jìn)炎癥并介導(dǎo)單核細(xì)胞募集。但最近一項(xiàng)研究顯示了IL-6 的抗炎功能，在高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠中，髓樣細(xì)胞中IL-6信號(hào)的破壞導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥過(guò)度，驅(qū)動(dòng)小鼠朝M2型巨噬細(xì)胞極化［65］。BRAUNE 等［66］最近證實(shí)了IL-6介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞反應(yīng)的這種雙重性，表明IL-6 促進(jìn)了肥胖期間脂肪組織中M2 樣巨噬細(xì)胞的局部增生，可能是通過(guò)IL-4Rα 上調(diào)而對(duì)IL-4 增敏。另外，最新研究發(fā)現(xiàn)，Spexin（SPX）是一種新型的脂肪因子，與許多代謝作用有關(guān)，例如胃腸運(yùn)動(dòng)、胰島素和葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝和能量平衡［67］。GAMBARO等［67］證實(shí)SPX 直接或間接通過(guò)成熟的脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)M1 型巨噬細(xì)胞極化的降低，從而改善肥胖狀況。此外，轉(zhuǎn)化M1/M2 表型也是治療肥胖的有效措施。研 究發(fā) 現(xiàn)，2- 甲 氧 基雌 二醇（2-methoxyestradiol，2ME2）通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并將巨噬細(xì)胞從促炎的M1 表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 的抗炎表型，可改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和糖耐量異常［68］。另外，表觀遺傳機(jī)制也參與肥胖期間調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，最新研究證實(shí)，肥胖時(shí)巨噬細(xì)胞炎癥抑制轉(zhuǎn)錄本（一種新的保護(hù)性長(zhǎng)非編碼RNA）的缺失，可能通過(guò)表觀遺傳機(jī)制導(dǎo)致巨噬細(xì)胞促炎表型和代謝紊亂［69］?？梢?jiàn)，巨噬細(xì)胞極化在治療肥胖過(guò)程中也起到不可或缺的作用。

4 小結(jié)與展望

巨噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)中相當(dāng)重要的一部分，其可根據(jù)特定的環(huán)境進(jìn)行表型和功能動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換的這一“極化”現(xiàn)象，不僅在炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用，也參與了許多代謝性疾病、感染、動(dòng)脈粥樣硬化、膿毒癥及癌癥等疾病的病理過(guò)程，以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化平衡為中心的治療策略已經(jīng)愈來(lái)愈受到國(guó)內(nèi)外研究人員的重視和采納。盡管近年來(lái)在巨噬細(xì)胞極化的認(rèn)識(shí)上取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但仍有許多方面需要深入研究：①巨噬細(xì)胞極化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，目前監(jiān)測(cè)只能固定在某個(gè)時(shí)間和特定環(huán)境中，未來(lái)應(yīng)考慮如何實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以便更好地觀察其變化；②人和小鼠中的巨噬細(xì)胞存在差異，不能一概論之，雖然目前實(shí)驗(yàn)有局限性，但未來(lái)可以考慮采用人源化小鼠觀察，盡可能地縮小由巨噬細(xì)胞不同的采集來(lái)源所帶來(lái)的差異，為觀察巨噬細(xì)胞極化在人類疾病中發(fā)揮的作用提供更優(yōu)解；③對(duì)于如何調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)通路值得更深入的研究，以期為臨床提供更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。