免疫衰老與心血管疾?、?/h1>
2021-03-29 02:30:23宋雨薇
中國免疫學雜志 2021年22期
宋雨薇 馮 娟
（北京大學基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系，北京100191）
衰老是生物體隨著時間的推進，各種機能逐漸減弱或喪失直至死亡的生理過程或現(xiàn)象。衰老是一個復雜的相互關聯(lián)的動態(tài)過程，并最終導致對急慢性疾病的易感性上升。隨著社會經(jīng)濟條件和醫(yī)療水平改善，人類壽命不斷延長，導致老齡化現(xiàn)象日益嚴重。因此機體衰老相關研究日益受到關注，逐漸成為相對獨立的研究領域。免疫系統(tǒng)功能失調(diào)是衰老過程中多數(shù)生物變化的中心環(huán)節(jié)［1］。
機體免疫系統(tǒng)能夠識別和清除“非己”物質(zhì)，可分為固有免疫和適應性免疫兩大類，兩者相輔相成、密不可分。人體免疫衰老過程涉及的機制較為復雜，固有免疫細胞與適應性免疫細胞均在此過程中發(fā)生一定程度功能和數(shù)量的改變，更容易導致機體相關疾病的發(fā)生。
心血管疾病是一類與年齡密切相關的疾病，且免疫系統(tǒng)在其發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。因此，免疫衰老的概念在心血管疾病的研究中得到了越來越多的關注。本文將對免疫衰老基本特征，免疫衰老對固有免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的影響及免疫衰老導致心血管疾病的相關分子機制進行綜述。
1 免疫衰老概述和基本特征
人體免疫系統(tǒng)在保護個體免受環(huán)境壓力和其他生物攻擊中發(fā)揮重要功能。但衰老狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)通常表現(xiàn)為相對持續(xù)的低度激活狀態(tài)；當受到外界刺激時，其動態(tài)響應變?nèi)?，幅度降低，這種慢性炎癥狀態(tài)和有效防御能力降低的組合通常稱為免疫衰老［2-3］。值得注意的是，免疫衰老是目前公認的對衰老機體內(nèi)免疫系統(tǒng)變化的總稱，這既不是一種分類標簽，也不是對某種功能和機制的統(tǒng)一定義。
免疫衰老涉及免疫系統(tǒng)中一系列衰老引發(fā)的改變，主要有兩個特征：①免疫反應缺陷。免疫能力的降低是老年人易患感染、腫瘤以及自身免疫性疾病的重要原因［2，4-5］。②系統(tǒng)性慢性炎癥。機體持續(xù)低度的炎癥狀態(tài)是多種老年性疾病的發(fā)病機制之一，如動脈粥樣硬化、阿爾茲海默病、骨質(zhì)疏松癥等。為進一步解釋免疫衰老產(chǎn)生原因，明確免疫衰老與相關疾病在發(fā)病機制上的關系，本文首先對免疫衰老的這兩種特征表現(xiàn)進行闡述。
1.1 免疫反應缺陷
1.1.1 骨髓退化 巨噬細胞、單核細胞等壽命較短的免疫細胞主要依賴于骨髓的補充。在骨髓中，造血干細胞（haematopoietic stem cells，HSCs）可分化為多種細胞類型，包括髓系細胞（即粒細胞、單核細胞和樹突狀細胞）和淋巴系細胞［即T 細胞、B 細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞］等。 因此，HSCs的功能缺陷會影響許多免疫細胞類型，這是與年齡相關的免疫缺陷的原因之一。隨著年齡的增長，人類的骨髓表現(xiàn)出顯著的結構變化，包括骨髓密度降低和血管生成增加［6-7］。同時，HSCs 也發(fā)生了與年齡相關的細胞自主性改變，如再生潛能的降低和表觀遺傳標記的喪失，從而導致基因表達譜的改變［8-9］。重要的是，目前一些研究表明老年人體內(nèi)的HSCs 更傾向于向髓系細胞分化，而向淋巴系細胞分化和成熟的能力降低，從而導致T 細胞和B 細胞的前體細胞數(shù)量隨著年齡的增長而下降［10-11］。
1.1.2 胸腺退化 T 細胞的發(fā)育主要發(fā)生于胸腺。胸腺功能隨著年齡增長而發(fā)生退化。盡管其能力顯著降低，老年個體的胸腺仍保留了促進T 細胞分化和產(chǎn)生新生T細胞的能力。胸腺退化是老年人感染、癌癥、疫苗接種失敗等增加的主要原因之一［12］。這一變化被認為是由多種因素引起的，包括性激素和氧化應激誘導的損害，但確切的機制有待進一步研究闡明［6，13］。
1.1.3 次級淋巴器官退化 次級淋巴器官的結構呈現(xiàn)高度組織化，有助于建立分化的T 和B 細胞區(qū)。隨著年齡增長，淋巴結和脾臟均表現(xiàn)出明顯的纖維化，使T細胞和B細胞分布區(qū)域發(fā)生紊亂［14-15］。這些變化都可能對基質(zhì)細胞和淋巴細胞之間的時空調(diào)控產(chǎn)生不利影響，從而損傷幼稚T細胞存活，并阻礙自身反應性淋巴細胞的清除［16-17］。
1.2 系統(tǒng)性低度慢性炎癥——炎癥衰老 免疫衰老的另一主要特征是機體表現(xiàn)為持續(xù)性的促炎狀態(tài)，即炎癥衰老［18］。主要有3個特點：①血液中多種促炎細胞因子濃度升高，包括C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-18、TNF-α 和IL-6［19-20］；②衰老血管的內(nèi)皮、平滑肌及外膜細胞中促炎基因表達增加［21］；③炎癥介質(zhì)導致細胞NF-κB 信號通路的慢性激活［22］。
衰老機體內(nèi)存在持續(xù)的抗原攻擊。抗原主要包括病原體、內(nèi)源性細胞碎片以及營養(yǎng)物質(zhì)和腸道菌群。炎癥衰老的主要原因之一即是由于這些慢性抗原刺激導致的記憶和效應T細胞克隆增多而過度填充免疫空間；巨噬細胞和大多數(shù)器官組織中的免疫細胞被激活，從而導致持續(xù)性的促炎狀態(tài)。衰老過程中的氧化還原失衡是機體免疫系統(tǒng)持續(xù)激活的另一個原因?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）產(chǎn)量的增加和抗氧化防御系統(tǒng)的減少會導致ROS的凈增加，繼而上調(diào)促炎基因的表達［23］。
一方面，持續(xù)性的促炎狀態(tài)通過多種機制降低機體免疫系統(tǒng)保護宿主免受感染的能力。例如，TNF-α作為一種在衰老過程中增加的全身性促炎介質(zhì)，會損傷機體抗肺炎鏈球菌的免疫功能［24］。另一方面，炎癥衰老促進骨髓中的干細胞更傾向于向髓樣分化而減少向淋巴樣細胞前體的分化，從而導致淋巴細胞減少和機體適應性免疫應答不良。隨后，這些炎癥反應發(fā)生惡性循環(huán)而放大，加劇免疫衰老，從而成為許多慢性疾病發(fā)生的高危因素。
2 免疫衰老發(fā)生機制
在衰老過程中，機體免疫功能發(fā)生逐步、整體的重構。與細胞衰老不同，免疫衰老作為一個更廣泛的術語，涵蓋了免疫系統(tǒng)的所有與年齡相關的變化，即先天性免疫、獲得性免疫以及兩者失衡，包括：先天性免疫中巨噬細胞、NK 細胞以及相關細胞因子等數(shù)量和功能變化；獲得性免疫中T 細胞和B細胞數(shù)量和功能的降低［25］。研究發(fā)現(xiàn)衰老過程中獲得性免疫顯著下降，而先天性免疫的變化相對較小［26］。下文將從免疫細胞及相關免疫分子的角度，具體闡釋免疫衰老的發(fā)生機理。
2.1 先天性免疫系統(tǒng)的免疫衰老 先天性免疫細胞激活過程中均觀察到年齡相關的缺陷，且這些缺陷與受損的信號通路有關。另外，持續(xù)性低水平先天性免疫激活可能加重老年個體的組織損傷。因此，先天性免疫衰老表現(xiàn)為機體免疫功能失調(diào)或免疫功能受損。
2.1.1 中性粒細胞 中性粒細胞的壽命很短，在無刺激的情況下會在較短時間內(nèi)發(fā)生凋亡。但老年人中性粒細胞數(shù)量相對較高。主要原因是老年人體內(nèi)的慢性促炎環(huán)境可使率先激活的中性粒細胞凋亡減少，生存時間延長［27］。在機體老化過程中，中性粒細胞將從骨髓中遷移并滲透到外周組織，主要包括棕色脂肪組織、白色脂肪組織、肝組織和腎組織［28］。中性粒細胞在功能上的年齡相關變化主要表現(xiàn)為趨化性降低、吞噬功能障礙和殺菌特性降低、ROS 和中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular trap，NET）釋放異常。中性粒細胞發(fā)生免疫衰老后，其參與吞噬功能的激動蛋白、微管蛋白、肌球蛋白減少以及細胞表面分子IgG Fc 受體Ⅲ（CD16）表達減少，從而影響由Fc 受體介導的超氧化物的吞噬作用［29-30］。另外，衰老中性粒細胞表面Toll 樣受體（toll-like receptor，TLR）的表達降低，特別是TLR1，使其在炎癥刺激后表現(xiàn)為較低的代謝活性，即糖酵解減少，也將進一步導致其激活適應性免疫反應能力降低［31］。
2.1.2 NK 細胞 在老年個體中，NK 細胞數(shù)量增加，且其表型也發(fā)生顯著改變。例如，CD56 為NK細胞表面標志物，其存在于2 個不同的群體：CD56Bright和CD56Dim。CD56Dim亞群主要負責直接清除被病毒感染或轉(zhuǎn)化的細胞；而CD56Bright亞群是細胞因子和趨化因子的主要來源，分泌TNF-α、IFN-γ以及巨噬細胞炎癥蛋白-1α（macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α）和MIP-1β 等。隨著年齡的增長，CD56Bright亞群逐漸減少，CD56Dim亞群逐漸增多［32］。另外，NK 細胞凝集素樣受體亞家族G 成員1（killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1，KLRG1）、天然細胞毒性觸發(fā)受體（natural cytotoxicity triggering receptor，NCR）家族成員NKp46 的表達降低，這將導致其識別外界信號而激活的能力下降。因此，在單個細胞功能水平上，NK 細胞介導的細胞毒性下降［33］。
2.1.3 單核/巨噬細胞 單核/巨噬細胞譜系表現(xiàn)出年齡相關變化。一方面，細胞效應功能下降，包括趨化性、細胞毒性、細胞內(nèi)殺傷和抗原呈遞作用等［34-35］。例如，在老年受試者的外周血單核細胞中發(fā)現(xiàn)，單核/巨噬細胞細胞膜的人白細胞DR 抗原（human leukocyte antigen-DR，HLA-DR）水平降低，提示其抗原呈遞功能下降［36］。同時，單核/巨噬細胞表達的TLR1 水平降低，因此老年人對TLR1/2 特異性刺激的反應減弱，其誘導的TNF-α 和IL-6 的產(chǎn)生減少，提示單核/巨噬細胞譜系存在年齡相關性功能障礙［31］。另一方面，與前述炎癥反應隨衰老而減弱相反，免疫衰老還表現(xiàn)為一些單核細胞更傾向于促進炎癥表型的M1極化。例如，來自老年個體的單核細胞在基礎狀態(tài)表達較高水平的細胞內(nèi)TNF-α［37］。老年受試者的循環(huán)血單核細胞群中，CD14+CD16+非經(jīng)典單核細胞比例增加，這類細胞亞群在沒有特定刺激的情況下，會分泌更多的MIP-1α、MIP-1β、TNF-α、IL-6 和IFN-γ［38］。因此，單核/巨噬細胞在衰老個體中總體表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下促炎細胞因子生成增加，而對外界刺激的反應能力減弱。
2.2 獲得性免疫系統(tǒng)的免疫衰老 獲得性免疫反應同樣受衰老過程的影響。骨髓和胸腺中與年齡相關的變化導致T 細胞和B 細胞生成受損，從而損傷老年人體內(nèi)T細胞和B細胞庫的多樣性和平衡。
2.2.1 T細胞 T細胞功能在衰老過程中經(jīng)歷了持續(xù)的變化。隨著衰老進程，T 細胞的免疫庫有逐漸縮小的趨勢，幼稚T細胞比例降低，而記憶細胞比例提升［39］。CD4+T 細胞亞群的變化在于2 型輔助T 細胞（T-helper lymphocyte type-2，Th2）和調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs）的數(shù)量隨著衰老而增加，導致對新抗原的適應性免疫應答進一步降低，記憶反應也隨之改變。CD8+T 細胞隨著年齡的增加而分泌更多促炎細胞因子，如IFN-γ、IL-2 和TNF-α［39］。已發(fā)現(xiàn)IFN-γ 高表達的T 細胞浸潤于老年小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)，從而激活其附近細胞的干擾素信號，進而減少神經(jīng)干細胞的數(shù)量［40］。
隨著年齡的增長，具有衰老表型的T 細胞會不斷積累并促進免疫衰老［41-42］。衰老表型T 細胞的產(chǎn)生與端粒功能障礙、絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）激活和線粒體功能障礙有關，繼而導致NF-κB 驅(qū)動的促炎因子分泌增加，即表現(xiàn)出衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）［43］。衰老的T 細胞會表達程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）、T 細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule 3，Tim-3）以及共表達免疫衰老標志物CD244和CD57。目前聯(lián)合PD-1/PDL-1 和Tim-3 阻斷已被提出用于預防血液惡性腫瘤患者的T 細胞衰竭。另外，具有CD27-CD28-CD57+表型的晚期分化記憶CD8+T 細胞是目前已建立的衰老標志物［44］。這類亞群壽命更長，增殖更少，其免疫功能和T 細胞受體（T cell receptor，TCR）多樣性降低。這一現(xiàn)象可能是由于來自微生物或機體內(nèi)部改變的組織和分子碎片作為慢性抗原刺激所導致［45］。
2.2.2 B 細胞 免疫衰老過程中，B 細胞的功能和數(shù)量以及體液免疫也發(fā)生相應的改變。在數(shù)量上，促炎微環(huán)境和骨髓中造血組織的減少導致原B細胞的數(shù)量降低，從而分化為前B 細胞和成熟B 細胞的數(shù)量減少，因此外周血液循環(huán)的幼稚B 細胞數(shù)量減少，同時伴隨著記憶B 細胞數(shù)量的相對增加［46］。在功能上，由于T細胞依賴性反應中Th的缺失，引起B(yǎng)細胞功能降低。反之，B 細胞本身是重要的抗原呈遞細胞，對T細胞激活、發(fā)育等關鍵功能也具有重要調(diào)控作用。因此，T 細胞功能的受損可能部分也源于B 細胞的抗原呈遞的輔助作用不充分，總之兩者之間存在交互調(diào)控。
FRASCA 等［47］發(fā)現(xiàn)，B 細胞在對于疫苗的特異性反應均隨著年齡的增長而降低，即B 細胞會發(fā)生年齡相關的免疫缺陷。這些變化包括免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換重組（class switch recombination，CSR）的減少、胞苷脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）表達以及轉(zhuǎn)錄因子E47 表達的降低［48］。同時，與TCR 類似，B 細胞抗原受體（B cell receptor，BCR）僅表現(xiàn)出有限的多樣性。與年輕個體相比，老年人中免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）和IgD水平降低，這一現(xiàn)象與從幼稚細胞向記憶B 細胞的分化有關［49］。相反，在衰老過程中，IgG 水平增加，特別是IgG1、IgG2 和IgG3［50］。而各IgA 亞類也顯著變化，但各自變化不同，血清和唾液中單體IgA1 顯著增加，聚合IgA2 減少，特別是在痰液中［51］。總之，老年人骨髓中B細胞前體數(shù)量減少將最終導致抗體多樣性缺乏，使得對病毒和細菌的反應能力降低以及對疫苗的反應性減弱。
3 免疫衰老與心血管疾病的發(fā)生
隨著年齡的增長，高血壓、動脈粥樣硬化和腹主動脈瘤等心血管疾病的發(fā)病率急劇上升。免疫衰老至少在一定程度上促進心血管系統(tǒng)的一系列不良結構重構和功能改變。FERRUCCI等［52］研究了老年人中炎癥標志物水平的上升與心血管疾病發(fā)病率的關系，結果發(fā)現(xiàn)心血管危險因素、發(fā)病率和患病率隨著年齡的增長而提高，并與促炎標志物水平的升高有關。
3.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，也是多種心血管疾病的共同病理基礎，在老年人中更為常見。已有研究發(fā)現(xiàn)，人體頸動脈和冠狀動脈中的效應記憶CD4+T細胞的浸潤程度與動脈粥樣硬化的嚴重程度相關，且循環(huán)中衰老的CD4+T 細胞增加與亞臨床動脈粥樣硬化程度呈正相關。此外，臨床研究數(shù)據(jù)表明衰老的CD4+CD28-T細胞數(shù)量與不穩(wěn)定的冠狀動脈疾病相關，并與缺血性心臟病的炎癥過程的嚴重程度相關。由此可見，免疫衰老過程中產(chǎn)生的具有衰老相關分泌表型的衰老T 細胞群有助于動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展［45］。免疫衰老過程中大量產(chǎn)生的單核-巨噬細胞同樣是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要參與者。炎癥巨噬細胞會通過分泌細胞因子、蛋白酶和其他因子，加劇斑塊病灶的形成，也參與調(diào)控斑塊形態(tài)變化、斑塊破裂和急性內(nèi)腔血栓形成過程［53］。目前認為，外周血單核細胞的炎癥表型可能預示心血管事件［54］。
在上述慢性炎癥刺激下，一方面可能導致血管內(nèi)皮功能障礙，這是血管衰老的早期標志，利于動脈粥樣硬化的發(fā)展［55］；另一方面，血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）被激活，由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變，繼而從血管中膜遷移到血管內(nèi)膜，產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），從而使動脈壁增厚［56］。另外，炎癥刺激的VSMCs 還可轉(zhuǎn)分化為成骨細胞表型，從而使動脈發(fā)生礦化和鈣沉積。同時，免疫衰老造成的炎癥環(huán)境激活基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），從而降解彈性蛋白和血管壁的膠原蛋白，造成血管壁重構［57］。以上機制都導致動脈硬度增加，且隨著時間推移，可能發(fā)展為動脈粥樣硬化及相關疾病。因此，衰老過程中免疫系統(tǒng)的改變與動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展存在密切聯(lián)系，但具體機制仍未被闡明。
3.2 高血壓 高血壓在老年人群中也有較高的發(fā)病率，其原因至少在一定程度上與免疫衰老所導致的心血管系統(tǒng)一系列不良重構有關。部分病例的發(fā)病機制與動脈粥樣硬化具有一定的相似性。例如，當體內(nèi)血管斑塊引起腎動脈血流受阻時，可能導致繼發(fā)性高血壓［58］。在實驗性高血壓中，血管緊張素Ⅱ通過激活T細胞產(chǎn)生TNF-α而引發(fā)機體血管慢性炎癥，繼而導致血壓升高；阻斷TNF-α 下游信號可預防高血壓和血管緊張素Ⅱ引起的血管ROS產(chǎn)生增加［59］。由此可見，靶向炎癥衰老相關因素的治療能夠在一定程度上預防或緩解高血壓發(fā)生。
原發(fā)性高血壓患者外周血中的CD8+CD28-或CD8+CD57+T 細胞頻率提高，這些均為衰老T 細胞表型。同時趨化因子（C-X-C 基序）配體9［chemokine（C-X-C motif）ligand 9，CXCL9］、CXCL10 和CXCL11這3 種趨化因子在血液循環(huán)的表達水平增加，促進炎癥反應的發(fā)生。此外，在高血壓患者的外周血中，產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α、穿孔素或顆粒酶B 的CD8+T細胞的數(shù)量增加［60］。對于這一臨床現(xiàn)象，可通過免疫衰老的過程進行部分解釋，即持續(xù)的抗原刺激導致T 細胞表面CD28 的喪失和CD57 的增加，使衰老的T細胞積累。這些細胞通過釋放促炎細胞因子和細胞毒性介質(zhì)促進血管內(nèi)皮細胞增生、增厚以及血管活性物質(zhì)的釋放，導致高血壓的發(fā)生。但是，目前尚不清楚衰老的T細胞是原發(fā)性高血壓的誘因還是僅僅是該疾病的伴隨現(xiàn)象。同時造成衰老T細胞積累的具體原因仍有待研究。
3.3 腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）
AAA 是一種與年齡相關的疾病，其導致主動脈壁薄弱且擴張，并可能發(fā)展為致命的主動脈壁突然破裂點。慢性炎癥目前被認為是AAA 發(fā)病的驅(qū)動力。一方面，隨著年齡的增長，先天性免疫和適應性免疫應答的改變降低了免疫系統(tǒng)迅速行動和適時消退的能力，從而導致引發(fā)AAA 的慢性炎癥發(fā)生。細胞外基質(zhì)和外膜的炎癥特征在于嗜中性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的浸潤。其釋放出的多種免疫反應性介質(zhì)可降解主動脈壁彈性纖維，并引發(fā)血管壁的進一步擴張和破裂［61］。另一方面，在衰老過程中，氧化應激激活血管壁各種細胞的NF-κB信號通路，即免疫衰老基本表型。該表型將導致促炎細胞因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs的表達和釋放增加，繼而降解主動脈壁細胞外基質(zhì)，導致主動脈中層退行性變。抑制NF-κB活性則抑制了實驗性動脈瘤的形成［62］。此外，在衰老過程中，可誘導細胞因子釋放和促進免疫招募的促炎性介質(zhì)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）在動脈瘤壁內(nèi)合成增加，浸潤的巨噬細胞對環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX2）呈陽性染色，表明在動脈瘤發(fā)育過程中COX2 介導產(chǎn)生PG 的代謝途徑增強［63］。COX 合成PG 的過程中產(chǎn)生高水平的ROS，從而加劇免疫衰老［64］。ROS 產(chǎn)生和PG 表達的增加導致了機體免疫衰老狀態(tài)，從而促成老年人主動脈壁內(nèi)慢性免疫活化的發(fā)展，導致動脈瘤的形成。
3.4 慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）CHF 是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和主要死亡原因之一，其發(fā)病機制同樣與免疫衰老引發(fā)的慢性炎癥有關。心肌和外周組織中TNF、IL-6和IL-1β的積累在心衰的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用［65］。血漿促炎細胞因子水平在一定程度上預測CHF 患者的短期或長期生存率。已有研究發(fā)現(xiàn)，在CHF 患者的心肌組織中檢測到TLR-4調(diào)控的促炎細胞因子的增加和TLR-4 受體的表達增加；患者的單核細胞也存在TLR-4 和TLR-2 表達的上調(diào)，這表明CHF 患者體內(nèi)發(fā)生過度激活的先天免疫反應和促炎細胞因子的增加［27］。細胞因子的上調(diào)通過損傷心肌成纖維細胞重塑心臟結構［66］。另外，這種慢性炎癥狀態(tài)的長期維持也將進一步促進T 細胞的持續(xù)活化和增殖，從而導致T 細胞的分化和衰老［65］。目前，晚期CHF患者的外周血中已經(jīng)觀察到中性粒細胞數(shù)量顯著增加和淋巴細胞計數(shù)降低的現(xiàn)象，具體表現(xiàn)為B 細胞、細胞毒性T 細胞以及幼稚T 細胞數(shù)量顯著減少，而記憶性T 細胞數(shù)量顯著增加，這表明晚期CHF 患者中存在明顯的免疫衰老現(xiàn)象［67］。因此，及時監(jiān)測CHF 患者機體的免疫衰老狀態(tài)，將有利于防止其產(chǎn)生與免疫應答受損有關的病理或感染。
4 總結
免疫衰老作為一個生理過程，其涉及的機制較為復雜，包括先天性免疫和適應性免疫細胞的表型和功能的多種改變，同時伴隨慢性低度炎癥，即炎癥衰老。但是，目前關于免疫衰老發(fā)生的具體原因尚不明確，免疫衰老這一現(xiàn)象似乎也不局限于老年人群中，部分年輕人免疫系統(tǒng)的羸弱同樣會增加其易感染或患病風險。且研究發(fā)現(xiàn)健康的免疫系統(tǒng)似乎是百歲老人長壽秘訣，這使得我們對于免疫衰老的理解日益深入［18，68］。另外，免疫衰老與炎癥老化目前被廣泛認為是大多數(shù)老年慢性疾病，特別是心血管疾病的根源，對免疫衰老特征表型的明確將有助于我們了解與年齡有關的慢性疾病潛在的發(fā)病原因，也將對這些疾病的發(fā)生起到一定預警作用。但是，炎癥不是這些與年齡相關的慢性疾病發(fā)病的唯一原因，它可能僅代表一種共同的途徑。因此，關于免疫衰老的研究將有助于我們更加了解機體的衰老過程，找到減緩衰老、治療疾病的新途徑。
目前，通過胸腺替代物靶向免疫衰老，針對巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的有效疫苗，靶向抗炎干預或針對衰老細胞或炎癥小體的干預已經(jīng)初顯成效［27］。另外，移植干細胞的免疫重建也有望成為老年性疾病的新型治療策略。但是，目前關于免疫衰老及其治療的研究僅僅停留在大量動物實驗的基礎上，缺乏足夠有效的臨床試驗數(shù)據(jù)。因此將上述的干預措施及治療策略真正用于人類將是非常漫長的，需要不斷深入的理論探究及臨床驗證。
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宋雨薇 馮 娟
（北京大學基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系，北京100191）
衰老是生物體隨著時間的推進，各種機能逐漸減弱或喪失直至死亡的生理過程或現(xiàn)象。衰老是一個復雜的相互關聯(lián)的動態(tài)過程，并最終導致對急慢性疾病的易感性上升。隨著社會經(jīng)濟條件和醫(yī)療水平改善，人類壽命不斷延長，導致老齡化現(xiàn)象日益嚴重。因此機體衰老相關研究日益受到關注，逐漸成為相對獨立的研究領域。免疫系統(tǒng)功能失調(diào)是衰老過程中多數(shù)生物變化的中心環(huán)節(jié)［1］。
機體免疫系統(tǒng)能夠識別和清除“非己”物質(zhì)，可分為固有免疫和適應性免疫兩大類，兩者相輔相成、密不可分。人體免疫衰老過程涉及的機制較為復雜，固有免疫細胞與適應性免疫細胞均在此過程中發(fā)生一定程度功能和數(shù)量的改變，更容易導致機體相關疾病的發(fā)生。
心血管疾病是一類與年齡密切相關的疾病，且免疫系統(tǒng)在其發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。因此，免疫衰老的概念在心血管疾病的研究中得到了越來越多的關注。本文將對免疫衰老基本特征，免疫衰老對固有免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的影響及免疫衰老導致心血管疾病的相關分子機制進行綜述。
1 免疫衰老概述和基本特征
人體免疫系統(tǒng)在保護個體免受環(huán)境壓力和其他生物攻擊中發(fā)揮重要功能。但衰老狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)通常表現(xiàn)為相對持續(xù)的低度激活狀態(tài)；當受到外界刺激時，其動態(tài)響應變?nèi)?，幅度降低，這種慢性炎癥狀態(tài)和有效防御能力降低的組合通常稱為免疫衰老［2-3］。值得注意的是，免疫衰老是目前公認的對衰老機體內(nèi)免疫系統(tǒng)變化的總稱，這既不是一種分類標簽，也不是對某種功能和機制的統(tǒng)一定義。
免疫衰老涉及免疫系統(tǒng)中一系列衰老引發(fā)的改變，主要有兩個特征：①免疫反應缺陷。免疫能力的降低是老年人易患感染、腫瘤以及自身免疫性疾病的重要原因［2，4-5］。②系統(tǒng)性慢性炎癥。機體持續(xù)低度的炎癥狀態(tài)是多種老年性疾病的發(fā)病機制之一，如動脈粥樣硬化、阿爾茲海默病、骨質(zhì)疏松癥等。為進一步解釋免疫衰老產(chǎn)生原因，明確免疫衰老與相關疾病在發(fā)病機制上的關系，本文首先對免疫衰老的這兩種特征表現(xiàn)進行闡述。
1.1 免疫反應缺陷
1.1.1 骨髓退化 巨噬細胞、單核細胞等壽命較短的免疫細胞主要依賴于骨髓的補充。在骨髓中，造血干細胞（haematopoietic stem cells，HSCs）可分化為多種細胞類型，包括髓系細胞（即粒細胞、單核細胞和樹突狀細胞）和淋巴系細胞［即T 細胞、B 細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞］等。 因此，HSCs的功能缺陷會影響許多免疫細胞類型，這是與年齡相關的免疫缺陷的原因之一。隨著年齡的增長，人類的骨髓表現(xiàn)出顯著的結構變化，包括骨髓密度降低和血管生成增加［6-7］。同時，HSCs 也發(fā)生了與年齡相關的細胞自主性改變，如再生潛能的降低和表觀遺傳標記的喪失，從而導致基因表達譜的改變［8-9］。重要的是，目前一些研究表明老年人體內(nèi)的HSCs 更傾向于向髓系細胞分化，而向淋巴系細胞分化和成熟的能力降低，從而導致T 細胞和B 細胞的前體細胞數(shù)量隨著年齡的增長而下降［10-11］。
1.1.2 胸腺退化 T 細胞的發(fā)育主要發(fā)生于胸腺。胸腺功能隨著年齡增長而發(fā)生退化。盡管其能力顯著降低，老年個體的胸腺仍保留了促進T 細胞分化和產(chǎn)生新生T細胞的能力。胸腺退化是老年人感染、癌癥、疫苗接種失敗等增加的主要原因之一［12］。這一變化被認為是由多種因素引起的，包括性激素和氧化應激誘導的損害，但確切的機制有待進一步研究闡明［6，13］。
1.1.3 次級淋巴器官退化 次級淋巴器官的結構呈現(xiàn)高度組織化，有助于建立分化的T 和B 細胞區(qū)。隨著年齡增長，淋巴結和脾臟均表現(xiàn)出明顯的纖維化，使T細胞和B細胞分布區(qū)域發(fā)生紊亂［14-15］。這些變化都可能對基質(zhì)細胞和淋巴細胞之間的時空調(diào)控產(chǎn)生不利影響，從而損傷幼稚T細胞存活，并阻礙自身反應性淋巴細胞的清除［16-17］。
1.2 系統(tǒng)性低度慢性炎癥——炎癥衰老 免疫衰老的另一主要特征是機體表現(xiàn)為持續(xù)性的促炎狀態(tài)，即炎癥衰老［18］。主要有3個特點：①血液中多種促炎細胞因子濃度升高，包括C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-18、TNF-α 和IL-6［19-20］；②衰老血管的內(nèi)皮、平滑肌及外膜細胞中促炎基因表達增加［21］；③炎癥介質(zhì)導致細胞NF-κB 信號通路的慢性激活［22］。
衰老機體內(nèi)存在持續(xù)的抗原攻擊。抗原主要包括病原體、內(nèi)源性細胞碎片以及營養(yǎng)物質(zhì)和腸道菌群。炎癥衰老的主要原因之一即是由于這些慢性抗原刺激導致的記憶和效應T細胞克隆增多而過度填充免疫空間；巨噬細胞和大多數(shù)器官組織中的免疫細胞被激活，從而導致持續(xù)性的促炎狀態(tài)。衰老過程中的氧化還原失衡是機體免疫系統(tǒng)持續(xù)激活的另一個原因?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）產(chǎn)量的增加和抗氧化防御系統(tǒng)的減少會導致ROS的凈增加，繼而上調(diào)促炎基因的表達［23］。
一方面，持續(xù)性的促炎狀態(tài)通過多種機制降低機體免疫系統(tǒng)保護宿主免受感染的能力。例如，TNF-α作為一種在衰老過程中增加的全身性促炎介質(zhì)，會損傷機體抗肺炎鏈球菌的免疫功能［24］。另一方面，炎癥衰老促進骨髓中的干細胞更傾向于向髓樣分化而減少向淋巴樣細胞前體的分化，從而導致淋巴細胞減少和機體適應性免疫應答不良。隨后，這些炎癥反應發(fā)生惡性循環(huán)而放大，加劇免疫衰老，從而成為許多慢性疾病發(fā)生的高危因素。
2 免疫衰老發(fā)生機制
在衰老過程中，機體免疫功能發(fā)生逐步、整體的重構。與細胞衰老不同，免疫衰老作為一個更廣泛的術語，涵蓋了免疫系統(tǒng)的所有與年齡相關的變化，即先天性免疫、獲得性免疫以及兩者失衡，包括：先天性免疫中巨噬細胞、NK 細胞以及相關細胞因子等數(shù)量和功能變化；獲得性免疫中T 細胞和B細胞數(shù)量和功能的降低［25］。研究發(fā)現(xiàn)衰老過程中獲得性免疫顯著下降，而先天性免疫的變化相對較小［26］。下文將從免疫細胞及相關免疫分子的角度，具體闡釋免疫衰老的發(fā)生機理。
2.1 先天性免疫系統(tǒng)的免疫衰老 先天性免疫細胞激活過程中均觀察到年齡相關的缺陷，且這些缺陷與受損的信號通路有關。另外，持續(xù)性低水平先天性免疫激活可能加重老年個體的組織損傷。因此，先天性免疫衰老表現(xiàn)為機體免疫功能失調(diào)或免疫功能受損。
2.1.1 中性粒細胞 中性粒細胞的壽命很短，在無刺激的情況下會在較短時間內(nèi)發(fā)生凋亡。但老年人中性粒細胞數(shù)量相對較高。主要原因是老年人體內(nèi)的慢性促炎環(huán)境可使率先激活的中性粒細胞凋亡減少，生存時間延長［27］。在機體老化過程中，中性粒細胞將從骨髓中遷移并滲透到外周組織，主要包括棕色脂肪組織、白色脂肪組織、肝組織和腎組織［28］。中性粒細胞在功能上的年齡相關變化主要表現(xiàn)為趨化性降低、吞噬功能障礙和殺菌特性降低、ROS 和中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular trap，NET）釋放異常。中性粒細胞發(fā)生免疫衰老后，其參與吞噬功能的激動蛋白、微管蛋白、肌球蛋白減少以及細胞表面分子IgG Fc 受體Ⅲ（CD16）表達減少，從而影響由Fc 受體介導的超氧化物的吞噬作用［29-30］。另外，衰老中性粒細胞表面Toll 樣受體（toll-like receptor，TLR）的表達降低，特別是TLR1，使其在炎癥刺激后表現(xiàn)為較低的代謝活性，即糖酵解減少，也將進一步導致其激活適應性免疫反應能力降低［31］。
2.1.2 NK 細胞 在老年個體中，NK 細胞數(shù)量增加，且其表型也發(fā)生顯著改變。例如，CD56 為NK細胞表面標志物，其存在于2 個不同的群體：CD56Bright和CD56Dim。CD56Dim亞群主要負責直接清除被病毒感染或轉(zhuǎn)化的細胞；而CD56Bright亞群是細胞因子和趨化因子的主要來源，分泌TNF-α、IFN-γ以及巨噬細胞炎癥蛋白-1α（macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α）和MIP-1β 等。隨著年齡的增長，CD56Bright亞群逐漸減少，CD56Dim亞群逐漸增多［32］。另外，NK 細胞凝集素樣受體亞家族G 成員1（killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1，KLRG1）、天然細胞毒性觸發(fā)受體（natural cytotoxicity triggering receptor，NCR）家族成員NKp46 的表達降低，這將導致其識別外界信號而激活的能力下降。因此，在單個細胞功能水平上，NK 細胞介導的細胞毒性下降［33］。
2.1.3 單核/巨噬細胞 單核/巨噬細胞譜系表現(xiàn)出年齡相關變化。一方面，細胞效應功能下降，包括趨化性、細胞毒性、細胞內(nèi)殺傷和抗原呈遞作用等［34-35］。例如，在老年受試者的外周血單核細胞中發(fā)現(xiàn)，單核/巨噬細胞細胞膜的人白細胞DR 抗原（human leukocyte antigen-DR，HLA-DR）水平降低，提示其抗原呈遞功能下降［36］。同時，單核/巨噬細胞表達的TLR1 水平降低，因此老年人對TLR1/2 特異性刺激的反應減弱，其誘導的TNF-α 和IL-6 的產(chǎn)生減少，提示單核/巨噬細胞譜系存在年齡相關性功能障礙［31］。另一方面，與前述炎癥反應隨衰老而減弱相反，免疫衰老還表現(xiàn)為一些單核細胞更傾向于促進炎癥表型的M1極化。例如，來自老年個體的單核細胞在基礎狀態(tài)表達較高水平的細胞內(nèi)TNF-α［37］。老年受試者的循環(huán)血單核細胞群中，CD14+CD16+非經(jīng)典單核細胞比例增加，這類細胞亞群在沒有特定刺激的情況下，會分泌更多的MIP-1α、MIP-1β、TNF-α、IL-6 和IFN-γ［38］。因此，單核/巨噬細胞在衰老個體中總體表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下促炎細胞因子生成增加，而對外界刺激的反應能力減弱。
2.2 獲得性免疫系統(tǒng)的免疫衰老 獲得性免疫反應同樣受衰老過程的影響。骨髓和胸腺中與年齡相關的變化導致T 細胞和B 細胞生成受損，從而損傷老年人體內(nèi)T細胞和B細胞庫的多樣性和平衡。
2.2.1 T細胞 T細胞功能在衰老過程中經(jīng)歷了持續(xù)的變化。隨著衰老進程，T 細胞的免疫庫有逐漸縮小的趨勢，幼稚T細胞比例降低，而記憶細胞比例提升［39］。CD4+T 細胞亞群的變化在于2 型輔助T 細胞（T-helper lymphocyte type-2，Th2）和調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs）的數(shù)量隨著衰老而增加，導致對新抗原的適應性免疫應答進一步降低，記憶反應也隨之改變。CD8+T 細胞隨著年齡的增加而分泌更多促炎細胞因子，如IFN-γ、IL-2 和TNF-α［39］。已發(fā)現(xiàn)IFN-γ 高表達的T 細胞浸潤于老年小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)，從而激活其附近細胞的干擾素信號，進而減少神經(jīng)干細胞的數(shù)量［40］。
隨著年齡的增長，具有衰老表型的T 細胞會不斷積累并促進免疫衰老［41-42］。衰老表型T 細胞的產(chǎn)生與端粒功能障礙、絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）激活和線粒體功能障礙有關，繼而導致NF-κB 驅(qū)動的促炎因子分泌增加，即表現(xiàn)出衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）［43］。衰老的T 細胞會表達程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）、T 細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule 3，Tim-3）以及共表達免疫衰老標志物CD244和CD57。目前聯(lián)合PD-1/PDL-1 和Tim-3 阻斷已被提出用于預防血液惡性腫瘤患者的T 細胞衰竭。另外，具有CD27-CD28-CD57+表型的晚期分化記憶CD8+T 細胞是目前已建立的衰老標志物［44］。這類亞群壽命更長，增殖更少，其免疫功能和T 細胞受體（T cell receptor，TCR）多樣性降低。這一現(xiàn)象可能是由于來自微生物或機體內(nèi)部改變的組織和分子碎片作為慢性抗原刺激所導致［45］。
2.2.2 B 細胞 免疫衰老過程中，B 細胞的功能和數(shù)量以及體液免疫也發(fā)生相應的改變。在數(shù)量上，促炎微環(huán)境和骨髓中造血組織的減少導致原B細胞的數(shù)量降低，從而分化為前B 細胞和成熟B 細胞的數(shù)量減少，因此外周血液循環(huán)的幼稚B 細胞數(shù)量減少，同時伴隨著記憶B 細胞數(shù)量的相對增加［46］。在功能上，由于T細胞依賴性反應中Th的缺失，引起B(yǎng)細胞功能降低。反之，B 細胞本身是重要的抗原呈遞細胞，對T細胞激活、發(fā)育等關鍵功能也具有重要調(diào)控作用。因此，T 細胞功能的受損可能部分也源于B 細胞的抗原呈遞的輔助作用不充分，總之兩者之間存在交互調(diào)控。
FRASCA 等［47］發(fā)現(xiàn)，B 細胞在對于疫苗的特異性反應均隨著年齡的增長而降低，即B 細胞會發(fā)生年齡相關的免疫缺陷。這些變化包括免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換重組（class switch recombination，CSR）的減少、胞苷脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）表達以及轉(zhuǎn)錄因子E47 表達的降低［48］。同時，與TCR 類似，B 細胞抗原受體（B cell receptor，BCR）僅表現(xiàn)出有限的多樣性。與年輕個體相比，老年人中免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）和IgD水平降低，這一現(xiàn)象與從幼稚細胞向記憶B 細胞的分化有關［49］。相反，在衰老過程中，IgG 水平增加，特別是IgG1、IgG2 和IgG3［50］。而各IgA 亞類也顯著變化，但各自變化不同，血清和唾液中單體IgA1 顯著增加，聚合IgA2 減少，特別是在痰液中［51］。總之，老年人骨髓中B細胞前體數(shù)量減少將最終導致抗體多樣性缺乏，使得對病毒和細菌的反應能力降低以及對疫苗的反應性減弱。
3 免疫衰老與心血管疾病的發(fā)生
隨著年齡的增長，高血壓、動脈粥樣硬化和腹主動脈瘤等心血管疾病的發(fā)病率急劇上升。免疫衰老至少在一定程度上促進心血管系統(tǒng)的一系列不良結構重構和功能改變。FERRUCCI等［52］研究了老年人中炎癥標志物水平的上升與心血管疾病發(fā)病率的關系，結果發(fā)現(xiàn)心血管危險因素、發(fā)病率和患病率隨著年齡的增長而提高，并與促炎標志物水平的升高有關。
3.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，也是多種心血管疾病的共同病理基礎，在老年人中更為常見。已有研究發(fā)現(xiàn)，人體頸動脈和冠狀動脈中的效應記憶CD4+T細胞的浸潤程度與動脈粥樣硬化的嚴重程度相關，且循環(huán)中衰老的CD4+T 細胞增加與亞臨床動脈粥樣硬化程度呈正相關。此外，臨床研究數(shù)據(jù)表明衰老的CD4+CD28-T細胞數(shù)量與不穩(wěn)定的冠狀動脈疾病相關，并與缺血性心臟病的炎癥過程的嚴重程度相關。由此可見，免疫衰老過程中產(chǎn)生的具有衰老相關分泌表型的衰老T 細胞群有助于動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展［45］。免疫衰老過程中大量產(chǎn)生的單核-巨噬細胞同樣是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要參與者。炎癥巨噬細胞會通過分泌細胞因子、蛋白酶和其他因子，加劇斑塊病灶的形成，也參與調(diào)控斑塊形態(tài)變化、斑塊破裂和急性內(nèi)腔血栓形成過程［53］。目前認為，外周血單核細胞的炎癥表型可能預示心血管事件［54］。
在上述慢性炎癥刺激下，一方面可能導致血管內(nèi)皮功能障礙，這是血管衰老的早期標志，利于動脈粥樣硬化的發(fā)展［55］；另一方面，血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）被激活，由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變，繼而從血管中膜遷移到血管內(nèi)膜，產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），從而使動脈壁增厚［56］。另外，炎癥刺激的VSMCs 還可轉(zhuǎn)分化為成骨細胞表型，從而使動脈發(fā)生礦化和鈣沉積。同時，免疫衰老造成的炎癥環(huán)境激活基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），從而降解彈性蛋白和血管壁的膠原蛋白，造成血管壁重構［57］。以上機制都導致動脈硬度增加，且隨著時間推移，可能發(fā)展為動脈粥樣硬化及相關疾病。因此，衰老過程中免疫系統(tǒng)的改變與動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展存在密切聯(lián)系，但具體機制仍未被闡明。
3.2 高血壓 高血壓在老年人群中也有較高的發(fā)病率，其原因至少在一定程度上與免疫衰老所導致的心血管系統(tǒng)一系列不良重構有關。部分病例的發(fā)病機制與動脈粥樣硬化具有一定的相似性。例如，當體內(nèi)血管斑塊引起腎動脈血流受阻時，可能導致繼發(fā)性高血壓［58］。在實驗性高血壓中，血管緊張素Ⅱ通過激活T細胞產(chǎn)生TNF-α而引發(fā)機體血管慢性炎癥，繼而導致血壓升高；阻斷TNF-α 下游信號可預防高血壓和血管緊張素Ⅱ引起的血管ROS產(chǎn)生增加［59］。由此可見，靶向炎癥衰老相關因素的治療能夠在一定程度上預防或緩解高血壓發(fā)生。
原發(fā)性高血壓患者外周血中的CD8+CD28-或CD8+CD57+T 細胞頻率提高，這些均為衰老T 細胞表型。同時趨化因子（C-X-C 基序）配體9［chemokine（C-X-C motif）ligand 9，CXCL9］、CXCL10 和CXCL11這3 種趨化因子在血液循環(huán)的表達水平增加，促進炎癥反應的發(fā)生。此外，在高血壓患者的外周血中，產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α、穿孔素或顆粒酶B 的CD8+T細胞的數(shù)量增加［60］。對于這一臨床現(xiàn)象，可通過免疫衰老的過程進行部分解釋，即持續(xù)的抗原刺激導致T 細胞表面CD28 的喪失和CD57 的增加，使衰老的T細胞積累。這些細胞通過釋放促炎細胞因子和細胞毒性介質(zhì)促進血管內(nèi)皮細胞增生、增厚以及血管活性物質(zhì)的釋放，導致高血壓的發(fā)生。但是，目前尚不清楚衰老的T細胞是原發(fā)性高血壓的誘因還是僅僅是該疾病的伴隨現(xiàn)象。同時造成衰老T細胞積累的具體原因仍有待研究。
3.3 腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）
AAA 是一種與年齡相關的疾病，其導致主動脈壁薄弱且擴張，并可能發(fā)展為致命的主動脈壁突然破裂點。慢性炎癥目前被認為是AAA 發(fā)病的驅(qū)動力。一方面，隨著年齡的增長，先天性免疫和適應性免疫應答的改變降低了免疫系統(tǒng)迅速行動和適時消退的能力，從而導致引發(fā)AAA 的慢性炎癥發(fā)生。細胞外基質(zhì)和外膜的炎癥特征在于嗜中性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的浸潤。其釋放出的多種免疫反應性介質(zhì)可降解主動脈壁彈性纖維，并引發(fā)血管壁的進一步擴張和破裂［61］。另一方面，在衰老過程中，氧化應激激活血管壁各種細胞的NF-κB信號通路，即免疫衰老基本表型。該表型將導致促炎細胞因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs的表達和釋放增加，繼而降解主動脈壁細胞外基質(zhì)，導致主動脈中層退行性變。抑制NF-κB活性則抑制了實驗性動脈瘤的形成［62］。此外，在衰老過程中，可誘導細胞因子釋放和促進免疫招募的促炎性介質(zhì)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）在動脈瘤壁內(nèi)合成增加，浸潤的巨噬細胞對環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX2）呈陽性染色，表明在動脈瘤發(fā)育過程中COX2 介導產(chǎn)生PG 的代謝途徑增強［63］。COX 合成PG 的過程中產(chǎn)生高水平的ROS，從而加劇免疫衰老［64］。ROS 產(chǎn)生和PG 表達的增加導致了機體免疫衰老狀態(tài)，從而促成老年人主動脈壁內(nèi)慢性免疫活化的發(fā)展，導致動脈瘤的形成。
3.4 慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）CHF 是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和主要死亡原因之一，其發(fā)病機制同樣與免疫衰老引發(fā)的慢性炎癥有關。心肌和外周組織中TNF、IL-6和IL-1β的積累在心衰的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用［65］。血漿促炎細胞因子水平在一定程度上預測CHF 患者的短期或長期生存率。已有研究發(fā)現(xiàn)，在CHF 患者的心肌組織中檢測到TLR-4調(diào)控的促炎細胞因子的增加和TLR-4 受體的表達增加；患者的單核細胞也存在TLR-4 和TLR-2 表達的上調(diào)，這表明CHF 患者體內(nèi)發(fā)生過度激活的先天免疫反應和促炎細胞因子的增加［27］。細胞因子的上調(diào)通過損傷心肌成纖維細胞重塑心臟結構［66］。另外，這種慢性炎癥狀態(tài)的長期維持也將進一步促進T 細胞的持續(xù)活化和增殖，從而導致T 細胞的分化和衰老［65］。目前，晚期CHF患者的外周血中已經(jīng)觀察到中性粒細胞數(shù)量顯著增加和淋巴細胞計數(shù)降低的現(xiàn)象，具體表現(xiàn)為B 細胞、細胞毒性T 細胞以及幼稚T 細胞數(shù)量顯著減少，而記憶性T 細胞數(shù)量顯著增加，這表明晚期CHF 患者中存在明顯的免疫衰老現(xiàn)象［67］。因此，及時監(jiān)測CHF 患者機體的免疫衰老狀態(tài)，將有利于防止其產(chǎn)生與免疫應答受損有關的病理或感染。
4 總結
免疫衰老作為一個生理過程，其涉及的機制較為復雜，包括先天性免疫和適應性免疫細胞的表型和功能的多種改變，同時伴隨慢性低度炎癥，即炎癥衰老。但是，目前關于免疫衰老發(fā)生的具體原因尚不明確，免疫衰老這一現(xiàn)象似乎也不局限于老年人群中，部分年輕人免疫系統(tǒng)的羸弱同樣會增加其易感染或患病風險。且研究發(fā)現(xiàn)健康的免疫系統(tǒng)似乎是百歲老人長壽秘訣，這使得我們對于免疫衰老的理解日益深入［18，68］。另外，免疫衰老與炎癥老化目前被廣泛認為是大多數(shù)老年慢性疾病，特別是心血管疾病的根源，對免疫衰老特征表型的明確將有助于我們了解與年齡有關的慢性疾病潛在的發(fā)病原因，也將對這些疾病的發(fā)生起到一定預警作用。但是，炎癥不是這些與年齡相關的慢性疾病發(fā)病的唯一原因，它可能僅代表一種共同的途徑。因此，關于免疫衰老的研究將有助于我們更加了解機體的衰老過程，找到減緩衰老、治療疾病的新途徑。
目前，通過胸腺替代物靶向免疫衰老，針對巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的有效疫苗，靶向抗炎干預或針對衰老細胞或炎癥小體的干預已經(jīng)初顯成效［27］。另外，移植干細胞的免疫重建也有望成為老年性疾病的新型治療策略。但是，目前關于免疫衰老及其治療的研究僅僅停留在大量動物實驗的基礎上，缺乏足夠有效的臨床試驗數(shù)據(jù)。因此將上述的干預措施及治療策略真正用于人類將是非常漫長的，需要不斷深入的理論探究及臨床驗證。
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