中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥休克研究進(jìn)展?

梁 群 蔣 浩 杜純鵬

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040）

膿毒癥是指宿主對炎性感染產(chǎn)生的失調(diào)不可控反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙性疾?。?］。屬于重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常見的危重疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率的特點。據(jù)國外研究顯示：全世界每年有上百萬人罹患此病，病死率可高達(dá)25%～70%［2］。若此疾病初期得不到有效治療，則會進(jìn)一步發(fā)展為膿毒癥休克，并最后造成多器官功能障礙綜合征（MODS）和多器官功能衰竭（MOF），給患者家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在搶救休克方面有一套相同的治療原則，主要就是恢復(fù)體內(nèi)液體量和使用血管活性藥物、激素治療、免疫治療等方法。但膿毒性休克的死亡率仍居高不下。近年來，隨著對中醫(yī)中藥研究的不斷深入，一批特色中藥制劑及中醫(yī)治療手段被更多應(yīng)用在膿毒癥休克的治療中，并表現(xiàn)出了較為積極的治療作用。故此從中西醫(yī)兩個方面做一綜述。

1 中醫(yī)病因病機

膿毒癥屬于中醫(yī)學(xué)“廣義傷寒”范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有相關(guān)記載“今夫熱病者，皆傷寒之類也”。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為，膿毒癥休克屬于中醫(yī)學(xué)“溫病”范圍，其癥狀又多相似于風(fēng)溫、濕溫證型。因其證候復(fù)雜，針對其不同的主證特點分別歸屬于“脫證”“暴喘”“神昏”“血證”等范疇。本病的發(fā)生主要由于正氣虛損，外邪入內(nèi)，正邪相爭，邪氣蘊內(nèi)，陷于營血，血脈營衛(wèi)運行不暢，耗氣傷津，臟腑功能受損，導(dǎo)致熱毒、痰濁、瘀血等相互搏結(jié)，損傷重要臟腑，而誘發(fā)本病。其基本病機是內(nèi)虛外實，氣機升降失常，氣血陰陽不相貫通，最終致臟腑功能失調(diào)［3］。

2 西醫(yī)發(fā)病機制

膿毒癥休克的發(fā)病機制十分復(fù)雜，其發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)失衡、免疫功能紊亂、凝血功能障礙、細(xì)菌內(nèi)毒素（LPS）移位等病理因素有關(guān)［4］。此外，患者本身存在的基礎(chǔ)疾病也是導(dǎo)致膿毒癥休克的重要原因。但總之目前，尚無完全明確闡明膿毒性休克的發(fā)病機制。

3 中醫(yī)治療現(xiàn)狀

3.1 中醫(yī)單味藥

3.1.1 大黃 大黃作為近些年危重病領(lǐng)域研究最多的單味中藥之一，具有促進(jìn)胃腸蠕動、保護(hù)腸道黏膜、促進(jìn)內(nèi)毒素排出、減少細(xì)菌滋生及消炎殺菌作用。其中主要成分大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素具有較好的抑菌作用。其有效成分還能夠調(diào)節(jié)免疫，清除氧自由基，具有保護(hù)肝臟的作用。研究表明大黃可通過調(diào)節(jié)NF-κB通路表達(dá)減少體內(nèi)炎癥因子的過度釋放，從而降低感染率，同時可改善微循環(huán)、增加缺血臟器血流量，降低內(nèi)毒素對內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞等炎性細(xì)胞刺激能力，抑制炎癥因子對組織細(xì)胞的損害，使臟器功能得到逐步恢復(fù)。

3.1.2 丹參 丹參具有活血祛瘀、涼血消腫、養(yǎng)血安神等功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死或凋亡，凋亡的細(xì)胞主要為神經(jīng)元，而丹參可降低腦缺血再灌注后腦細(xì)胞的凋亡數(shù)量，保護(hù)受損神經(jīng)元，抑制凋亡細(xì)胞，促使側(cè)支循環(huán)血管的開放，減少腦部形成梗死的面積，進(jìn)而實現(xiàn)對腦缺血再灌注的保護(hù)作用。除此之外，丹參可有效改善血液流變學(xué)指標(biāo)、降低血液黏稠度、增強紅細(xì)胞膜的機械強度、抑制血小板聚集、防止血小板活化、阻止血栓形成、擴(kuò)張微血管，可提升心臟冠脈的血通量、改善微循環(huán)［5］。丹參［6］還能有效減少體內(nèi)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌等細(xì)菌的繁殖，同時能抑制白介素的產(chǎn)生，表明丹參有一定的抗炎作用。

3.2 中醫(yī)復(fù)方制劑

3.2.1 參麥注射液 參麥注射液組方的原始出處為《千金藥方》之中的生脈散，屬于由生脈散衍生的注射劑型，該組方的主要藥物包括麥冬及紅參等，提取有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷及麥冬黃酮，功效為益氣養(yǎng)陰固脫、生津強心復(fù)脈。在氣陰兩虛之休克等病癥治療中具有一定優(yōu)勢。多用于治療氣陰兩虛之休克。參麥注射液可降低炎性反應(yīng)綜合征患者的炎癥因子水平，對參麥注射液治療膿毒癥相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示參麥注射液能有效降低膿毒癥患者血清的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白水平（CRP）及急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評分［7］。參麥注射液能夠使內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)作用被激活，增強機體消滅內(nèi)毒素的能力，對改善微循環(huán)、擴(kuò)充血容量具有重要的作用［8］。有研究顯示參麥注射液還可顯著改善患者的肝酶、心肌酶以及腎臟水平值，對休克患者重要器官有保護(hù)功能。任丹紅［9］等通過觀察51例臨床病例，發(fā)現(xiàn)參麥注射液可以增強膿毒癥休克患者初期的心臟搏出量，降低血管外肺水腫的可能性，減少對血管活性藥物的使用，改善休克患者的預(yù)后。陸地等［10］研究發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上聯(lián)用參麥注射液，可有效增強心肌的收縮能力，改善患者的心臟有效射血量并提高28 d生存率。參附注射液被廣泛應(yīng)用于膿毒癥休克患者，并取得良好效果。

3.2.2 參附注射液 參附注射液是參考宋代·嚴(yán)永和《濟(jì)生方》中的“參附湯”研制的新劑型，具有回陽救逆、益氣固脫之功用?！夺t(yī)宗金鑒·刪補名醫(yī)方論》記載“補后天之氣無如人參，補先天之氣無如附子，此參附湯之所由立也”。方中紅參為扶正補虛第一要藥，具有大補元氣、固脈復(fù)脫、安神生津之功效；附子古有“回陽救逆第一品藥”之稱，附子味辛、甘，性大熱，具有回陽救逆、補火助陽，引火歸元之功效；全方共奏回陽救逆、益氣固脫之功。兩藥相須使用起到益氣溫陽的功效，同時人參還可以制約附子的毒性，減其毒而增其效［11］。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其有效成分包括人參皂苷和烏頭類生物堿，可降低全身炎性反應(yīng)，提高機體免疫功能，改善血管內(nèi)皮作用，降低臨床死亡率［12］。參附注射液臨床藥理作用研究也表明，其對休克患者早期的血流動力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定具有明顯幫助，可以減少對血管活性藥物使用上的依賴，并能及時有效地改善微循環(huán)障礙，更快地糾正休克狀態(tài)，減少患者并發(fā)癥，改善預(yù)后［13-14］。田鮮美等［15］研究認(rèn)為參附注射液對治療膿毒癥休克（陽脫證）具有重要臨床價值，可明顯改善冷汗淋漓、身涼肢厥、神倦息微等患者的臨床表現(xiàn)，為救治膿毒性休克患者提供新選擇。張偉軍［16］認(rèn)為，參附注射液具有升高血壓，迅速恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定的作用，可有效地提高膿毒癥休克患者的乳酸清除率，顯著降低血乳酸水平。崔穎等［17］發(fā)現(xiàn)，參附注射液可有效改善膿毒性休克患者早期組織器官的灌注水平和氧供給水平，提高血流動力學(xué)指標(biāo)，縮短病程。可見，參附注射液能夠?qū)颊呷頎顟B(tài)起到很好的改善作用。

3.2.3 生脈注射液 生脈注射液是以人參、麥冬、五味子3味中藥經(jīng)現(xiàn)代工藝加工提煉制成，組方中人參益氣固脫，麥冬養(yǎng)陰生津、清心潤肺，五味子收斂肺氣、止汗生津，全方共奏扶正固托、益氣養(yǎng)陰的功效，使陰陽平衡、氣血調(diào)暢，從而糾正休克。陳榮琳等［18］通過對63例患者臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)用藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合生脈注射液使用能促進(jìn)膿毒癥患者心功能恢復(fù)，心臟指標(biāo)肌酸激酶（CK）、肌酸磷酸同工酶（CKMB）、肌鈣蛋白 I（cTnI）較對照組均有降低，用藥后Marshall評分和APACHEⅡ評分均有明顯好轉(zhuǎn)，并且縮短了ICU住院天數(shù)。尤其對患者在血壓、尿量方面具有更顯著改善。為生脈注射液糾正休克又增加了有力的臨床理論基礎(chǔ)。

3.2.4 血必凈注射液 血必凈注射液是我國危重病醫(yī)學(xué)領(lǐng)域奠基人王今達(dá)教授等從“菌毒炎并治”理論出發(fā)，在36組中藥復(fù)方基礎(chǔ)上提取而成的中成藥制劑，同時也是首個通過國家食藥監(jiān)局批準(zhǔn)并應(yīng)用于治療膿毒癥的中藥劑型。血必凈注射液主要組成藥物有丹參、赤芍、紅花、川芎以及當(dāng)歸，中醫(yī)具有清熱涼血、解毒，活血化瘀的作用。血必凈注射液提純成分主要為川芎嗪、丹參素、紅花黃色素等，現(xiàn)代藥理機制表明此藥物成分可抑制由內(nèi)毒素導(dǎo)致的休克情況，并且能夠改善動脈血壓［19］。因此，血必凈注射液具有對抗細(xì)菌內(nèi)毒素、減少自由基生成、降低炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、增加外周血液供應(yīng)、改善微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平衡凝血等功能［20］。研究表明，對于嚴(yán)重膿毒癥患者，越早期采用血必凈注射液治療，越能對機體免疫功能產(chǎn)生明顯改善，加強免疫調(diào)節(jié)，繼而提高生存率，改善預(yù)后［21］。劉玉香等［22］認(rèn)為，血必凈注射液對治療感染性休克有較積極效果，它可使患者血液循環(huán)得到顯著改善，且能有效抑制炎性反應(yīng)，促使患者盡早康復(fù)。通過周仙仕等［23］對國內(nèi)關(guān)于血必凈注射液的8項共計包括399例受試者的研究系統(tǒng)評價得出；在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用血必凈注射液使膿毒癥休克患者7 d病死率、14 d病死率、28 d病死率最高可降低39%～49%?？到〉龋?4］研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液能抑制細(xì)胞分子轉(zhuǎn)錄因子的有效表達(dá)，改善促炎或抗炎反應(yīng)的失衡，進(jìn)而起到免疫調(diào)理的作用，提高機體抵抗活力，有效改善嚴(yán)重膿毒癥患者病情。以上資料充分驗證血必凈注射液在膿毒癥休克治療方面所顯示出的療效及最大限度降低病死率的作用。

3.3 中醫(yī)外治法

針灸作為中醫(yī)特色治療手段，針刺具有安全簡便，不良反應(yīng)少等特點。針刺治療可顯著降低膿毒癥患者血清中CRP、降鈣素原（PCT）水平以及白細(xì)胞計數(shù)，降低白介素-6水平，同時能有效改善腸鳴音、胃腸蠕動、腹腔內(nèi)壓和腸功能障礙評分，提示針灸可明顯減輕膿毒癥患者的炎性反應(yīng)，從而改善胃腸功能障礙［25］。張詩元［26］研究發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用電針，可明顯改善危重癥患者的胃腸道消化功能，增加腸內(nèi)營養(yǎng)喂養(yǎng)量，降低腹內(nèi)壓，有效縮短呼吸機輔助呼吸時間和臨床住院時間。

目前，穴位貼敷主要治療部位為神闕穴，其位于腹部肚臍處。腸道內(nèi)環(huán)境的紊亂，能夠?qū)е录蔽Ｖ匕Y疾病加劇，當(dāng)腸道嚴(yán)重受損后易引起腸黏膜屏障破壞，腸道菌群失調(diào)及免疫力下降，導(dǎo)致腸道菌群暴發(fā)和內(nèi)毒素血癥，使機體出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng)與器官損害。而貼敷方藥一般以對經(jīng)絡(luò)刺激力強的吳茱萸、細(xì)辛為主藥，它們對胃腸道有雙向調(diào)節(jié)作用，梁靜等［27］研究也表明在治療中配合穴位貼敷能明顯促進(jìn)膿毒癥患者胃腸功能的改善。

4 西醫(yī)治療現(xiàn)狀

4.1 抗休克治療

抗休克治療主要包括早期目標(biāo)導(dǎo)向治療、液體復(fù)蘇以及血管活性藥物的應(yīng)用。實驗研究發(fā)現(xiàn)［28］，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療與常規(guī)治療相比，患者90 d的死亡率均達(dá)到29%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時兩組患者在生活質(zhì)量、并發(fā)癥發(fā)生率方面差異也并不明顯。

因此，一些學(xué)者開始對早期目標(biāo)導(dǎo)向治療作用產(chǎn)生了質(zhì)疑，其效果還需更多的研究驗證。越早期積極有效的液體復(fù)蘇，越能對膿毒癥休克的搶救治療起到重要正向作用。膠體、晶體液都是臨床上常用的液體，但晶體液是膿毒癥休克液體恢復(fù)的首選。液體治療要在連續(xù)監(jiān)測癥狀體征的同時結(jié)合血流動力學(xué)監(jiān)測決定補液速度與補液量，足量、快速、持續(xù)地復(fù)蘇液體量，可使患者體內(nèi)有效血容量得以補充，促進(jìn)循環(huán)血量的流通，增強機體組織輸氧能力，減輕炎癥反應(yīng)，使膿毒癥休克患者的病死率明顯降低。去甲腎上腺素作為臨床中血管加壓的首選藥物，對心率和心臟有效輸出量的影響小，能夠明顯改善膿毒性休克患者的低血壓狀態(tài)。而另一種升壓藥物多巴胺能增加心率和心臟輸出量，比較適合于心臟收縮功能受損的患者應(yīng)用，但副作用是對患者能夠引起心動過速，增加心律失常的風(fēng)險。研究顯示，與多巴胺比較，去甲腎上腺素可降低患者病死率，并可顯著降低心律失常的風(fēng)險。對于膿毒性休克患者，有專家推薦在血管活性藥物使用的基礎(chǔ)上加用參附注射液對穩(wěn)定血壓，提高血壓有明顯的效果，還能減少血管活性藥物的使用劑量。

4.2 抗感染治療

對膿毒性休克患者而言，抗菌藥物每延遲1 h應(yīng)用將會增加12%的病死率，因此臨床上膿毒癥休克一旦確診，盡早合理的使用抗生素尤為重要［29］。大量研究表明，如果早期經(jīng)驗性抗生素使用不當(dāng)就會明顯增加患者病死率。因此經(jīng)驗性選擇抗感染藥物并不意味著盲目選擇，而是要以循證醫(yī)學(xué)作為基礎(chǔ)，進(jìn)行科學(xué)合理應(yīng)用。膿毒癥、膿毒性休克的用藥療程取決于患者病情的嚴(yán)重程度，基礎(chǔ)疾病伴隨狀況及過程中的用藥反應(yīng)，經(jīng)驗性抗生素使用建議療程為5～7 d，但對于銅綠假單孢菌、金黃色葡萄球菌菌血癥、多重耐藥致病菌及免疫抑制引起的嚴(yán)重感染，抗生素治療應(yīng)增加到14 d或更長療程。對于多重耐藥菌感染，抗生素應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用，以增強療效遏制耐藥，提高臨床治療率。

4.3 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用

患者在液體復(fù)蘇和血管活性藥物治療無反應(yīng)時，可以給予糖皮質(zhì)激素治療膿毒性休克，現(xiàn)在一般推薦使用氫化可的松，使用劑量為200～300 mg/d。推薦使用療程為7 d，然后逐漸減藥。目前，小劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用對膿毒癥休克的作用機制尚難以做出明確結(jié)論，但其對使用液體復(fù)蘇及血管活性藥治療沒有明顯作用的膿毒癥休克患者血流動力學(xué)指標(biāo)的恢復(fù)，改善患者的器官功能方面還是有益的［30］。

4.4 血液凈化治療

可有效清除血液中的炎性物質(zhì)，改善患者的血流動力學(xué)指標(biāo)，糾正體內(nèi)酸堿度及水電解質(zhì)平衡，改善機體微循環(huán)狀態(tài)。其中連續(xù)血液凈化能有效降低患者的IL-6、TNF-α水平，并降低血肌酐、血尿素氮水平，緩解患者的病情，縮短住院時間［31］。

5 結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對膿毒癥休克的發(fā)病機制尚未完全明確，其作為臨床常見急危重疾病，目前治療過程較為困難。西醫(yī)治療雖然能降低死亡率，改善預(yù)后狀態(tài)。但在臨床治療中一些藥物發(fā)揮作用的機制仍不清楚，存在無法明確的風(fēng)險，使用上也有較大爭議，并且毒副作用大，因此在避免嚴(yán)重副作用、改善生存率方面仍值得進(jìn)行更大規(guī)模的科學(xué)研究。

中醫(yī)中藥以其多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點及整體論治、標(biāo)本內(nèi)外兼顧的特點在防治膿毒癥中發(fā)揮了重要作用。但我們也發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在治療本病中也存在許多不足之處，比如缺乏臨床路徑，診療標(biāo)準(zhǔn)無法統(tǒng)一，無多中心、大樣本，隨機對照的臨床研究。因此，今后我們應(yīng)該充分發(fā)揮中西醫(yī)治療各自優(yōu)勢，并努力加強中醫(yī)療法的基礎(chǔ)研究，開展進(jìn)行科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)及深層次的實驗研究，充分挖掘中醫(yī)中藥的潛力，發(fā)揮中醫(yī)診療特色，推動中醫(yī)診療現(xiàn)代化和規(guī)范化。