胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑在肥胖型PCOS不孕患者中的應(yīng)用進(jìn)展

楊澤欣，王俊超

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂疾病。肥胖癥作為一種全球性疾病，可增加患者心血管疾病、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎和睡眠呼吸暫停的風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前育齡婦女的肥胖呈現(xiàn)急劇增長(zhǎng)的趨勢(shì)，肥胖增加了女性不孕的風(fēng)險(xiǎn)，損害下丘腦-垂體-卵巢（hypothalamicpituitary-ovarian，HPO）軸，影響卵母細(xì)胞質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性[2]。與非PCOS女性相比，PCOS女性肥胖發(fā)生率更高，肥胖不但會(huì)影響PCOS的表型和嚴(yán)重程度，還會(huì)影響PCOS患者的妊娠結(jié)局[3]。

綜述肥胖/超重PCOS女性發(fā)生不孕的機(jī)制，胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）在肥胖型PCOS女性中分泌模式的改變，提示GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RA）可作為肥胖型PCOS女性的治療選擇。

1 肥胖型PCOS與生殖

PCOS以高雄激素血癥、稀發(fā)/無(wú)排卵、卵巢多囊樣改變以及生育能力下降為主要特征[4]，是造成育齡期女性無(wú)排卵性不孕最常見(jiàn)的原因，且PCOS患者妊娠并發(fā)癥和子宮惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。而肥胖對(duì)女性生育力損害涉及多個(gè)方面，除卵母細(xì)胞損害和子宮內(nèi)膜容受性改變外[6]，患者對(duì)促排卵藥物反應(yīng)性降低，促性腺激素（gonadotropins，Gn）用量及周期取消率增加[7]。PCOS女性中約20%～69%伴有肥胖，肥胖型PCOS女性發(fā)展為糖尿病前期、T2DM和心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，肥胖與PCOS患者不良妊娠結(jié)局有關(guān)，增加了其胎膜早破、早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、剖宮產(chǎn)及新生兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)[8]。肥胖型PCOS女性助孕治療效果不佳。一項(xiàng)橫斷面研究表明，非PCOS患者接受卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治療的臨床妊娠率高于PCOS非肥胖女性（38.5%vs.26.4%，P＜0.05）及PCOS肥胖女性（38.5%vs.23.8%，P＜0.05）[9]。

從代謝角度看，脂肪組織參與性激素代謝，PCOS患者外周雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化增加，肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）減少，血清中游離雌二醇和睪酮增加，負(fù)反饋抑制HPO軸，影響促性腺激素生成。黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）過(guò)度分泌以及雄激素與雌激素成比例增加，導(dǎo)致整體內(nèi)分泌環(huán)境改變，影響卵泡發(fā)育[10]。高胰島素血癥又進(jìn)一步導(dǎo)致SHBG減少，并刺激卵巢產(chǎn)生雄激素。這些改變是造成PCOS患者排卵障礙和月經(jīng)紊亂的原因，并影響PCOS的進(jìn)展。PCOS女性常伴胰島素抵抗（insulin resistance，IR），IR和高胰島素血癥加重了PCOS癥狀；另一方面，PCOS患者雄激素生成增加，內(nèi)臟及腹部脂肪堆積[11]，又加重了IR和高胰島素血癥，形成惡性循環(huán)。有研究表明，在肥胖型PCOS患者中，IR與肥胖相關(guān)的代謝異常機(jī)制比高雄激素血癥導(dǎo)致PCOS患者無(wú)排卵和（或）稀發(fā)排卵機(jī)制更重要[12]。

2 腦-腸軸（brain-gut axis）在PCOS中的作用

胃腸道是體內(nèi)唯一由中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)和自主神經(jīng)共同支配的系統(tǒng)，而腦-腸軸是將大腦與胃腸道聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)雙向通道，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)[13]。腦腸肽（brain gut peptide，BGP）是一類(lèi)分布于神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道的小分子多肽物質(zhì)，具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素的雙重功能，是腦-腸軸的重要組成部分，主要分為胃腸肽類(lèi)激素、胃腸神經(jīng)肽和神經(jīng)肽3類(lèi)。胃腸道與大腦通過(guò)迷走神經(jīng)和脊髓纖維進(jìn)行雙向互動(dòng)，而B(niǎo)GP在其中發(fā)揮信息傳遞的功能。腦-腸軸與肥胖、PCOS高度相關(guān)[14-15]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)、BGP以及腦-腸軸在能量代謝穩(wěn)態(tài)中共同發(fā)揮作用，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、胃腸激素和瘦素等信號(hào)分子通過(guò)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)飲食行為。正常情況下，胃腸激素[如肽YY3-36（peptide YY3-36，PYY3-36）、GLP-1、縮膽囊素（cholecystokinin，CCK）、生長(zhǎng)激素釋放肽（ghrelin）]以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖、游離脂肪酸）提供短期膳食信號(hào)，血清瘦素水平提供長(zhǎng)期能量存儲(chǔ)信號(hào)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)則具有整合集成的作用[16]。在胃腸激素中，ghrelin是唯一能刺激食欲的激素，而CCK、GLP-1和PYY3-36則能增強(qiáng)飽腹感。PCOS女性?xún)A向于高脂高糖低膳食纖維飲食，并顯示出食欲調(diào)節(jié)和飽腹感受損，患者常伴有肥胖和IR，反過(guò)來(lái)又加重了內(nèi)分泌和代謝紊亂[17]。肥胖型PCOS女性各類(lèi)胃腸激素（包括ghrelin、GLP-1、CCK和PYY）水平均低于瘦型PCOS女性或正常女性，ghrelin和CCK水平異常與高雄激素血癥有一定相關(guān)性，且ghrelin和PYY水平下降與IR的抵抗程度有關(guān)[18]。BGP水平與PCOS的關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議，且研究多在肥胖型PCOS患者中進(jìn)行，胃腸激素失調(diào)可能參與了PCOS患者IR的發(fā)展，但仍需進(jìn)一步研究[19]。

3 GLP-1與PCOS的關(guān)系

GLP-1主要在十二指腸、回腸和結(jié)腸的朗格漢斯細(xì)胞（langerhans cell）內(nèi)合成并分泌，餐后與熱量攝入成比例釋放，可發(fā)揮70%～80%腸促胰島素作用，碳水化合物和脂肪是GLP-1分泌的有效刺激物。GLP-1通過(guò)迷走神經(jīng)反射降低食欲，維持血糖穩(wěn)態(tài)，餐后胃腸道釋放GLP-1在飽腹感調(diào)節(jié)中起重要的生理作用。GLP-1通過(guò)G蛋白耦聯(lián)GLP-1受體發(fā)揮作用，GLP-1受體在肺和胰腺中表達(dá)最高，其次為胃、腸、腎、心臟和大腦，生殖系統(tǒng)中也存在GLP-1受體[20]。GLP-1對(duì)HPO軸有一定的調(diào)節(jié)作用，可調(diào)節(jié)下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神經(jīng)元活性（主要通過(guò)提高局部GLP-1水平以及增加下丘腦GLP-1受體表達(dá)），并通過(guò)下丘腦間接調(diào)節(jié)垂體分泌Gn。GLP-1受體同樣在卵巢中表達(dá)，且已在臨床前和臨床研究中觀察到GLP-1對(duì)性激素分泌的調(diào)節(jié)作用[20]，提示其可能是連接生殖系統(tǒng)和代謝的重要調(diào)節(jié)信號(hào)之一[21]。

關(guān)于PCOS女性GLP-1分泌模式的改變情況有多項(xiàng)研究進(jìn)行了探討?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）中，通過(guò)重復(fù)測(cè)量方差分析比較PCOS組與健康對(duì)照組GLP-1分泌與時(shí)間的關(guān)系，結(jié)果顯示2組相比GLP-1分泌有明顯不同的時(shí)間依賴(lài)性（GLP-1分泌水平與時(shí)間存在交互作用，P＜0.002）：OGTT早期階段到60 min時(shí)，2組GLP-1濃度相似，此后PCOS組GLP-1濃度開(kāi)始下降，到180 min時(shí)PCOS組GLP-1濃度顯著低于健康對(duì)照組（P＜0.05）[22]。PCOS肥胖型患者餐后GLP-1分泌低于PCOS瘦型患者，也提示了該激素分泌模式在兩種類(lèi)型PCOS患者中并不相同[19]。另一項(xiàng)包含28例PCOS肥胖女性的研究表明，糖尿病前期狀態(tài)的PCOS肥胖女性GLP-1水平明顯低于糖耐量正常的PCOS肥胖女性，且120 min時(shí)GLP-1水平＜3.02 pmol/L與糖尿病前期狀態(tài)相關(guān)[23]。以上研究均提示PCOS患者存在GLP-1分泌模式改變，OGTT中晚期GLP-1水平下降可能是PCOS女性糖尿病前期狀態(tài)的早期標(biāo)志。

4 GLP-1RA在肥胖型PCOS患者減重以及不孕治療中的作用

減重可改善PCOS女性高雄激素血癥、代謝情況和生殖功能，是PCOS治療中的關(guān)鍵措施。一項(xiàng)包含127例女性的回顧性隊(duì)列研究分析顯示，肥胖女性體質(zhì)量減輕（≥5%）可改善其臨床妊娠率[24]。一項(xiàng)包含40項(xiàng)研究的Meta分析表明，減重可提高PCOS女性臨床妊娠率和活產(chǎn)率，同時(shí)有助于改善排卵和月經(jīng)紊亂[25]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖PCOS不孕婦女干預(yù)生活方式及減輕體質(zhì)量后的延遲氯米芬排卵誘導(dǎo)治療比立即進(jìn)行氯米芬治療更能改善排卵和活產(chǎn)率[26]。盡管針對(duì)PCOS的一線療法是生活干預(yù)（飲食和運(yùn)動(dòng)）減重，但PCOS肥胖女性對(duì)生活干預(yù)的依從性較差，減重效果不佳。

GLP-1RA為肥胖型PCOS提供了新的治療選擇。GLP-1RA可與內(nèi)源性腸分泌激素GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮類(lèi)GLP-1作用，以葡萄糖依賴(lài)的方式增強(qiáng)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，可改善患者糖代謝，但不引起明顯的低血糖反應(yīng)，與中樞GLP-1受體結(jié)合使其食欲下降并產(chǎn)生飽腹感[27]。目前我國(guó)上市的GLP-1RA藥物主要包括艾塞那肽、艾塞那肽周制劑、利拉魯肽和利司那肽，主要用于T2DM治療，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)以及頭痛[28]。

GLP-1RA可輔助PCOS女性減重、改善患者代謝狀態(tài)和心理狀態(tài)。一項(xiàng)72例PCOS肥胖女性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，利拉魯肽或安慰劑1.8 mg，1次/d，治療26周，使用利拉魯肽可更好地實(shí)現(xiàn)減重、降低肝臟脂肪和內(nèi)臟脂肪含量（P＜0.01）、增加外周血中SHBG水平（P=0.03）并輕度減少外周血方面游離雄激素水平（P=0.054）[29]。一項(xiàng)Meta分析顯示，GLP-1RA在改善胰島素敏感性、減重及減少腹圍方面優(yōu)于二甲雙胍，是PCOS肥胖女性，特別是伴有IR時(shí)的理想選擇[30]。一項(xiàng)包括20例超重/肥胖PCOS患者的研究表明，接受艾塞那肽5 μg/次，2次/d，治療4周后繼續(xù)使用艾塞那肽10 μg/次，2次/d，治療12周，與治療前相比，PCOS患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)下降(包括體質(zhì)量降低，內(nèi)皮功能、炎癥以及凝血功能血清標(biāo)志物改善）[31]。一項(xiàng)年輕PCOS肥胖型女性與非PCOS女性的病例對(duì)照研究顯示，每日使用利拉魯肽1.8 mg治療6個(gè)月后，2組體質(zhì)量均顯著下降，且世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量調(diào)查表（WHOQOL-BREF）結(jié)果表明，PCOS患者身體健康、心理健康和社會(huì)健康三個(gè)維度均得到顯著改善（P＜0.05）[32]。

GLP-1RA同樣可提高PCOS女性自然妊娠率并改善助孕結(jié)局。PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性較差，與異常類(lèi)固醇激素水平、IR和炎癥狀態(tài)有關(guān)，艾塞那肽可緩解炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激，改善糖尿病模型大鼠子宮內(nèi)膜纖維化，提示其對(duì)改善PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性具有潛在作用[21]。一項(xiàng)包含72例PCOS女性的隨機(jī)對(duì)照研究使用GLP-1RA除輔助減重外，還可改善PCOS女性月經(jīng)紊亂、降低游離雄激素水平、增加SHBG水平、減小卵巢體積[33]。在一項(xiàng)176例PCOS超重/肥胖女性的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，兩組先分別使用GLP-1RA 10 g/次，2次/d或二甲雙胍1 000 mg/次，2次/d，治療12周，后兩組均單獨(dú)使用二甲雙胍1 000 mg/次，2次/d，繼續(xù)治療12周，GLP-1RA組自然妊娠率高于二甲雙胍組（43.60% vs.18.70%，P＜0.05）[34]。另一項(xiàng)28例肥胖PCOS不孕患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，二甲雙胍1 000 mg/次，2次/d，或二甲雙胍1 000 mg/次，2次/d聯(lián)合低劑量利拉魯肽1.2mg，1次/d，治療12周，停藥4周后進(jìn)行控制性卵巢刺激，2組減重效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥組臨床妊娠率及12個(gè)月內(nèi)累積妊娠率高于單獨(dú)使用二甲雙胍組（85.7% vs.28.6%，P=0.03；69% vs.36%，P＜0.05）[35]。GLP-1RA在PCOS管理與治療中具有相當(dāng)?shù)臐摿?，可輔助減重并改善PCOS患者代謝狀況、生育力和輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive techniques，ART）結(jié)局[36]。

5 結(jié)語(yǔ)

GLP-1分泌模式改變和肥胖型PCOS之間存在潛在聯(lián)系，而減重是改善患者生育力的最佳治療手段。對(duì)于超重/肥胖PCOS女性的助孕治療應(yīng)具有綜合性，重視其內(nèi)分泌紊亂以及整體代謝異常。GLP-1RA為PCOS女性，特別是伴有超重/肥胖以及代謝紊亂的患者提供了新的治療選擇，對(duì)改善PCOS女性生育力以及ART結(jié)局有重要意義。