多囊卵巢綜合征致子宮內(nèi)膜病變相關(guān)影響因素研究進(jìn)展

曹婧，蘇芮，王曉慧

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，影響8%～17%育齡婦女的身心健康[1]。以往研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)為35%～49%，在合并子宮內(nèi)膜不典型增生（endometrial atypical hyperplasia，EAH）時(shí)發(fā)生子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）的概率為0.1%，遠(yuǎn)高于正常人群的0.025%，且多見(jiàn)于年輕女性[1-2]。EC為發(fā)生于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，主要分型有兩種。①雌激素依賴型：此型多見(jiàn)，均為子宮內(nèi)膜樣腺癌，占早期EC的75%，多由EAH發(fā)展而來(lái)，此型雌、孕激素受體多陽(yáng)性。PCOS相關(guān)EC多表現(xiàn)為此型。②非雌激素依賴型：此型少見(jiàn)，其病理改變主要有漿液性乳頭狀癌、透明細(xì)胞癌和黏液性癌。目前對(duì)于PCOS相關(guān)子宮內(nèi)膜病變發(fā)生發(fā)展的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，所以明確其發(fā)病機(jī)制對(duì)疾病早期診斷及尋找治療新靶點(diǎn)有重要意義。

1 PCOS病理組織學(xué)類型

PCOS患者因其排卵障礙引起黃體功能缺陷使子宮內(nèi)膜失去正常的周期性改變，致內(nèi)膜表現(xiàn)為以下3種。①以無(wú)排卵型子宮內(nèi)膜為主，此型發(fā)生內(nèi)膜增生可能性大，可伴不同程度的不典型增生甚至發(fā)生癌變；②少數(shù)表現(xiàn)為排卵型子宮內(nèi)膜，多伴分泌反應(yīng)不佳；③部分表現(xiàn)為增生與分泌混合型。對(duì)于PCOS所致內(nèi)膜病變，根據(jù)其組織學(xué)表現(xiàn)可分為5種。①單純性增生：腺體數(shù)目增多、外形不規(guī)則、輕度擁擠，部分腺腔擴(kuò)張，形成大小不等的囊性變；無(wú)細(xì)胞的不典型改變。②復(fù)雜性增生：增生腺體外形不規(guī)則，有明顯結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和背靠背的擁擠；無(wú)細(xì)胞的不典型增生。③單純性不典型增生：?jiǎn)渭冃栽錾牟∽儼榧?xì)胞的不典型增生和極性消失。④復(fù)雜性不典型增生：復(fù)雜性背靠背擁擠的腺體伴細(xì)胞的不典型增生和極性消失。⑤腺癌：腺體不規(guī)則浸潤(rùn)伴有促纖維增生的間質(zhì)反應(yīng)；增生的腺體融合形成篩狀，無(wú)間質(zhì)的介入；增生的腺體有廣泛的乳頭形成；間質(zhì)被鱗狀上皮取代[3]。

2 PCOS致子宮內(nèi)膜病變的影響因素

2.1 內(nèi)分泌代謝改變與子宮內(nèi)膜病變

2.1.1 雌激素PCOS患者因排卵障礙致子宮內(nèi)膜缺乏孕激素抵抗而長(zhǎng)期受單一雌激素刺激，促使內(nèi)膜細(xì)胞增殖分裂、降低機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)異常細(xì)胞的識(shí)別，致發(fā)生EAH和EC。王立群等[4]通過(guò)構(gòu)建PCOS大鼠模型發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的凋亡率顯著降低，正常衰老細(xì)胞及癌變細(xì)胞不能被及時(shí)消滅，最終引起細(xì)胞癌變，多考慮與長(zhǎng)期雌激素刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂有關(guān)。

雌激素主要通過(guò)以下機(jī)制參與內(nèi)膜病變。①通過(guò)磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）：PTEN又稱MMACI基因，位于10q23～24染色體[5]，可抑制子宮內(nèi)膜過(guò)度增生及癌變。PTEN是磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 -kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路的負(fù)調(diào)控基因[6]，此通路作用機(jī)制為上游信號(hào)傳導(dǎo)引起PI3K活化后激活磷脂酰肌醇3，4，5－三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate，PIP3），激活的PIP3進(jìn)一步激活A(yù)KT磷酸化從而抑制細(xì)胞增殖誘導(dǎo)其凋亡[7-8]。磷酸酶和張力蛋白同源假基因1（PTENP1）是微小RNA-20a（miR-20a）的靶基因，PCOS患者表現(xiàn)高雌激素水平，雌激素與miR-20a受體結(jié)合后可抑制PTENP1及PTEN基因表達(dá)[9]。李可君等[10]對(duì)36例PCOS患者和28例非PCOS患者子宮內(nèi)膜組織PTEN表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PCOS組子宮內(nèi)膜中PTEN蛋白的表達(dá)水平低于對(duì)照組（P＜0.05），PCOS子宮內(nèi)膜病變組低于PCOS內(nèi)膜正常組（P＜0.01），說(shuō)明子宮內(nèi)膜中PTEN表達(dá)水平的下降或缺失與PCOS患者子宮內(nèi)膜病變有關(guān)。正常情況下PTEN可通過(guò)抑制PI3K-AKT通路誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，但若其表達(dá)下降、功能缺失則失去對(duì)此通路的負(fù)調(diào)控使AKT過(guò)度磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖加快引起癌變；再者PI3K-AKT的活化可使有缺陷的DNA進(jìn)入有絲分裂期，主要機(jī)制是活化的AKT可直接磷酸化DNA從而損傷細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶1（CHK1）的Ser280位點(diǎn)，Ser280的磷酸化使CHK1轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)從而抑制G2期DNA損傷監(jiān)控點(diǎn)的功能，使DNA損傷監(jiān)測(cè)點(diǎn)缺陷，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，易致腫瘤發(fā)生。因此，雌激素可通過(guò)PTEN參與內(nèi)膜病變發(fā)生。②通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：VEGF是調(diào)節(jié)血管生成的重要因子，其表達(dá)受雌、孕激素的影響。PCOS患者長(zhǎng)期高雌激素狀態(tài)促使VEGF高表達(dá)，可誘導(dǎo)腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)侵襲。以往研究發(fā)現(xiàn)VEGF可通過(guò)激活PI3K-AKT通路促進(jìn)細(xì)胞增殖癌變[11]，因此推測(cè)在雌激素致內(nèi)膜病變過(guò)程中，VEGF可能與PTEN存在協(xié)同交叉作用。③通過(guò)富半胱氨酸蛋白61（Cyr61）：Cyr61是基質(zhì)細(xì)胞蛋白CCN蛋白家族中的一種細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白，與細(xì)胞增殖凋亡、血管形成及腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。相關(guān)研究證實(shí)Cyr61在PCOS患者正常子宮內(nèi)膜增殖期高表達(dá)，分泌期低表達(dá)，而發(fā)生內(nèi)膜增生時(shí)增殖期和分泌期均高表達(dá)，且其研究前期還發(fā)現(xiàn)雌激素可在短時(shí)間內(nèi)調(diào)控Cyr61表達(dá)[12]，故PCOS患者Cyr61高表達(dá)也可反映子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的高反應(yīng)性，可知PCOS患者可通過(guò)表達(dá)某些因子來(lái)提高內(nèi)膜對(duì)雌激素的敏感性，從而影響病變進(jìn)展。④通過(guò)雌激素受體（estrogen receptor，ER）及其代謝產(chǎn)物：PCOS患者子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受雌激素刺激使ER增多，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及機(jī)體代謝紊亂引起性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）表達(dá)降低，增加游離雌激素水平致ER增多，均可增加子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素反應(yīng)性，從而參與內(nèi)膜病變[13-15]；再者雌激素代謝產(chǎn)物具有致癌作用，可導(dǎo)致DNA損傷、突變，引起內(nèi)膜病變。

2.1.2 胰島素多數(shù)研究提出PCOS所致IR、高胰島素血癥與子宮內(nèi)膜病變關(guān)系密切[16]。羅國(guó)群等[17]通過(guò)對(duì)PCOS患者IR指數(shù)（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）進(jìn)行穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估發(fā)現(xiàn)，PCOS患者HOMA-IR高于健康人群，且PCOS患者中伴子宮內(nèi)膜增生者HOMA-IR明顯高于內(nèi)膜正常者，說(shuō)明IR與內(nèi)膜病變關(guān)系密切。再者PCOS患者IR可引起代償性高胰島素血癥，生理劑量的胰島素維持機(jī)體能量平衡，而超劑量的胰島素可提高細(xì)胞能量利用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮和間質(zhì)細(xì)胞的增殖癌變，因此IR及高胰島素血癥在內(nèi)膜病變的進(jìn)展中意義重大。

胰島素主要通過(guò)以下機(jī)制參與內(nèi)膜病變。①通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）：PCOS患者IGF-1多過(guò)度表達(dá)。IGF-1是促有絲分裂原，可促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖，且IGF-1可反式激活G蛋白耦聯(lián)的雌激素受體（GPER）啟動(dòng)子使GPER表達(dá)增加，使其靶基因結(jié)締組織生長(zhǎng)因子基因表達(dá)增加[18]，促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移，對(duì)EC的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。②通過(guò)激活PI3K：上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指細(xì)胞黏附分子E-鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad）表達(dá)減少。EMT可通過(guò)激活多條細(xì)胞通路使細(xì)胞間黏附性降低，對(duì)腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移起重要作用。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的重要調(diào)節(jié)因子，是PI3K-AKT通路下游重要的絲/蘇氨酸蛋白激酶。PCOS患者高胰島素水平可過(guò)度激活PI3KAKT-mTOR通路，而PI3K-AKT-mTOR活化是EMT的中心環(huán)節(jié)，該通路活化后可致B細(xì)胞特異性莫洛尼小鼠白血病病毒插入位點(diǎn)1（B-cell specific Moloney murine leukemiavirus insertion site 1，BMI-1）、鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail和Slug表達(dá)增加，抑制E-cad表達(dá)從而啟動(dòng)EMT，促進(jìn)腫瘤發(fā)展[19]，在內(nèi)膜病變進(jìn)展過(guò)程中有重要意義。③通過(guò)TET1（ten eleven translocation 1）：TET1是一種依賴α-酮戊二酸和Fe2+的雙加氧酶，PCOS患者高胰島素水平可使TET1表達(dá)上調(diào)，從而促使GPER表達(dá)，激活PI3K-AKT信號(hào)通路，參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和黏附等[20]。既往研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變患者組織中TET1表達(dá)水平明顯高于正常內(nèi)膜組，降低TET1的表達(dá)水平后子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的能力均受到抑制，且其表達(dá)在內(nèi)膜病變發(fā)生早期即已出現(xiàn)，且隨內(nèi)膜增生性病變加重而增加[21]，說(shuō)明其對(duì)PCOS患者早期內(nèi)膜病變有預(yù)測(cè)價(jià)值，也可推測(cè)胰島素通過(guò)影響TET1介導(dǎo)的GPER上調(diào)引起細(xì)胞癌變。④通過(guò)雜合配對(duì)盒6（paired box protein 6，PAX-6）：PAX-6是一種轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)受胰島素水平調(diào)節(jié)。近年研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的高胰島素水平導(dǎo)致PAX-6長(zhǎng)期處于高表達(dá)狀態(tài)，而PAX-6可直接結(jié)合CDKN1B基因的啟動(dòng)子，使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞正常基因轉(zhuǎn)錄受到影響，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖[22]。

2.1.3 雄激素雄激素過(guò)多是PCOS最常見(jiàn)癥狀之一。高雄激素血癥可通過(guò)影響某些細(xì)胞因子及其他激素水平引起內(nèi)膜病變。

雄激素主要通過(guò)以下機(jī)制參與內(nèi)膜病變。①通過(guò)增加雌激素水平：以往研究指出PCOS患者垂體對(duì)促性腺激素釋放激素的敏感性增加，致黃體生成激素分泌增加從而使卵泡膜細(xì)胞中雄激素合成增多，最終促進(jìn)顆粒細(xì)胞分泌雌激素；PCOS患者體內(nèi)高胰島素水平可抑制SHBG水平，也可使卵巢合成甾體激素的限速酶芳香化酶細(xì)胞色素P450（aromatase cyto-chrome P450）活性增加[13-15]，這些均可使游離雄激素增加，而后在體內(nèi)通過(guò)Δ4途徑升高雌激素水平，引起內(nèi)膜病變。②通過(guò)影響膠原纖維數(shù)量：有學(xué)者通過(guò)對(duì)雌性大鼠注射脫氫表雄酮模擬PCOS高雄激素環(huán)境，發(fā)現(xiàn)注射脫氫表雄酮的大鼠子宮上皮細(xì)胞大小及其肌層組織厚度明顯增加，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，注射脫氫表雄酮的大鼠與未注射脫氫表雄酮的大鼠相比，膠原纖維組織水平較高[23]。既往通過(guò)對(duì)乳腺組織從正常向癌變轉(zhuǎn)化過(guò)程的研究發(fā)現(xiàn)，膠原纖維數(shù)量逐漸增加，說(shuō)明膠原纖維水平與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)[24]。因此，PCOS患者體內(nèi)高雄激素水平可影響膠原纖維數(shù)量從而導(dǎo)致癌變發(fā)生。

2.2 炎癥與子宮內(nèi)膜病變炎癥可導(dǎo)致細(xì)胞分裂過(guò)度、突變?cè)黾雍偷蛲鰷p少，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[25]。Kubyshkin等[25]通過(guò)對(duì)單純性增生、復(fù)雜性增生和復(fù)雜性不典型增生患者子宮內(nèi)膜中炎癥因子白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平比較發(fā)現(xiàn)，隨內(nèi)膜病變程度加深，炎癥因子水平逐漸升高，提示PCOS患者長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)，且單純性增生患者血清中雌二醇水平顯著升高，而在其他類型內(nèi)膜增生患者中卻無(wú)明顯差異，可推測(cè)早期內(nèi)膜單純性增生可能因高雌激素作用引起，而后期炎癥因子可能作為獨(dú)立因素導(dǎo)致內(nèi)膜進(jìn)一步病變。因此，炎癥反應(yīng)在PCOS患者內(nèi)膜病變發(fā)展中的作用不可忽視，也為此疾病的治療提供了新思路。

2.3 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）與子宮內(nèi)膜病變MSI是在DNA錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR基因）異常致DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)配微衛(wèi)星序列不能被糾正而產(chǎn)生不同長(zhǎng)度的新等位基因時(shí)發(fā)生，可導(dǎo)致癌基因或抑癌基因異常表達(dá)而發(fā)生細(xì)胞不可控性增殖[26]。PCOS所致EC多見(jiàn)Ⅰ型EC，而MMR缺乏所致EC也多見(jiàn)Ⅰ型，說(shuō)明MMR缺乏所致EC與PCOS所致EC有關(guān)，主要原因是MMR基因突變時(shí)導(dǎo)致MMR蛋白表達(dá)異常引發(fā)MSI，影響正常細(xì)胞增殖，為腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生提供有利環(huán)境。有研究表明，隨著內(nèi)膜病變程度加深，MMR蛋白表達(dá)缺失率也隨之增加[27]。目前雖然沒(méi)有直接的研究表明MSI與PCOS患者內(nèi)膜病變進(jìn)展有關(guān)，但通過(guò)此聯(lián)系，對(duì)于此類疾病的早期診斷及治療提供了新的靶點(diǎn)。

2.4 微小RNA（miRNA）與子宮內(nèi)膜病變MiRNA是一類內(nèi)源性非蛋白編碼單鏈RNA，其可在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)各種基因進(jìn)行調(diào)控并參與細(xì)胞增殖分化及炎癥反應(yīng)等，對(duì)癌癥的診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后有重要價(jià)值。研究表明，miRNA表達(dá)失調(diào)在PCOS疾病發(fā)展中發(fā)揮作用，PCOS患者可高表達(dá)miR-141-3p，降低死亡相關(guān)蛋白激酶1表達(dá)，細(xì)胞凋亡減少；高表達(dá)miR-183-6-182抑制叉頭框蛋白（forkhead box O1，F(xiàn)OXO1）表達(dá)促使顆粒細(xì)胞增殖，增加雌激素分泌；高表達(dá)miR-33b-5p 減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）表達(dá)，導(dǎo)致血糖升高和IR[28]。因此，miRNA表達(dá)失調(diào)可導(dǎo)致體內(nèi)多種基因表達(dá)異常引起機(jī)體產(chǎn)生病理變化，從而影響疾病進(jìn)展。但目前的研究尚無(wú)法明確miRNA表達(dá)異常與PCOS所致內(nèi)膜病變遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，對(duì)其可能的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.5 其他相關(guān)因素與子宮內(nèi)膜病變

2.5.1 糖尿病糖尿病患者EC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者高68%[29]，且伴有IR的非糖尿病患者也有較高的發(fā)病率[30]。長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)氧酵解增加，使機(jī)體出現(xiàn)乳酸堆積和氧化應(yīng)激。乳酸堆積可促進(jìn)細(xì)胞分化、分解破壞細(xì)胞基質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞遷移，在腫瘤細(xì)胞分化和遷移時(shí)有促進(jìn)作用。機(jī)體氧化和抗氧化平衡破壞引起氧化應(yīng)激，PCOS伴糖尿病患者多存在氧化應(yīng)激，可使機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧，其通過(guò)調(diào)控多種代謝過(guò)程和細(xì)胞通路，導(dǎo)致DNA、RNA、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變和功能失調(diào)，為腫瘤發(fā)生發(fā)展提供條件[31]。

2.5.2 肥胖肥胖作為一種獨(dú)立因素，影響多種疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)（BMI）每增加5 kg/m2，發(fā)生EC的風(fēng)險(xiǎn)增加60%[30]。①對(duì)于絕經(jīng)前婦女，肥胖可導(dǎo)致排卵障礙影響孕激素分泌，使內(nèi)膜持續(xù)處于增殖狀態(tài)；對(duì)于絕經(jīng)后婦女，脂肪組織為雌激素主要合成部位，而PCOS患者有較高的肥胖率，可增加雌激素合成，再者脂肪組織對(duì)芳香化酶水平及其活性的正性調(diào)節(jié)和對(duì)SHBG的負(fù)性調(diào)節(jié)都可使體內(nèi)雌激素水平增加致內(nèi)膜病變[14]。②增加瘦素合成、降低脂聯(lián)素生成致EC發(fā)生。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上，PCOS作為女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，不僅所表現(xiàn)的不孕、月經(jīng)失調(diào)和多毛等對(duì)育齡婦女造成很大影響，其遠(yuǎn)期并發(fā)癥更因未得到臨床醫(yī)生的關(guān)注而造成嚴(yán)重后果。目前臨床上對(duì)于PCOS的防治多采取個(gè)體化治療，根據(jù)患者年齡及需求采取不同的治療方法，但對(duì)于其遠(yuǎn)期并發(fā)癥的診斷及治療仍不可忽視。子宮內(nèi)膜癌作為女性常見(jiàn)的腫瘤，也是在對(duì)PCOS患者長(zhǎng)期治療時(shí)需要加以關(guān)注的疾病。對(duì)一些基因，如PTEN、TET1、Cyr61和VEGF等在PCOS相關(guān)內(nèi)膜病變中的作用不容忽視，可進(jìn)行進(jìn)一步研究以確定其在病因和診療中的作用。