新型廣譜殺蟲藥沙羅拉納在國外伴侶動物體外寄生蟲防治中的應用

（四川農業(yè)大學動物醫(yī)學院，四川成都 611130）

動物體外寄生蟲嚴重危害我國畜牧業(yè)和寵物業(yè)的發(fā)展。而抗寄生蟲藥濫用導致耐藥性問題日益突出。此外，有機氯等殺蟲藥物，在殺蟲的同時，會廣泛殘留在環(huán)境中，造成環(huán)境污染；有機磷、擬除蟲菊酯等藥物毒性較高，使用不恰當易造成動物藥物中毒。因此，開發(fā)新型、高效、安全的殺蟲藥物，對防治動物外寄生蟲具有十分重要的意義[1]。沙羅拉納（sarolaner）是碩騰公司（Zoetis）研發(fā)的一種新型抗寄生蟲藥物，2015 年在歐盟和新西蘭獲批上市。試驗[2]證明，沙羅拉納不僅對寄生于犬貓身上的櫛首蚤有效，并且對危害寵物的多種蜱蟲、疥螨、蠕形螨和耳癢螨也均有效。

沙羅拉納屬異惡唑啉類化合物，分子式為C23H18Cl2F4N2O5S，分子結構可分為4 個相連的部分：異惡唑啉核心、苯環(huán)頭基團、螺嗪二苯并呋喃和甲基磺酰亞砜尾巴。異惡唑啉類藥物的R 對映體無殺外寄生蟲活性，而沙羅拉納作為S 對映體，可用于防治外寄生蟲；在3,5-二氯苯單元中加入4-取代氟，可顯著提高藥物的殺外寄生蟲活性；螺嗪二苯并呋喃部分是一種特殊的結構，為分子提供了剛性和效力；甲基磺酰亞砜尾巴增加了分子極性并最大限度暴露殺滅蚤、蜱的靶點，以快速殺死蚤、蜱等外寄生蟲[3-4]。

異惡唑啉類藥物作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體并強力阻滯谷氨酸門控氯離子通道[5]。與其他作用機制相似的藥物（如阿維菌素等）不同，異惡唑啉類作用于無脊椎動物的NCA-II 部位。該部位在無脊椎動物體內敏感，在哺乳動物體內缺失或不敏感，故具有高度的哺乳動物安全性和選擇性[6]。同類殺蟲劑（如林丹和狄氏劑）會長期殘留在環(huán)境中，對周圍環(huán)境產生污染，已在世界范圍內被禁用。而異惡唑啉類與這兩者的化學結構有著較大差異，不會對環(huán)境造成危害，有一定的環(huán)境安全性[7]。沙羅拉納可高效抑制GABA 誘導電流，其強度是同類藥物阿福拉納（afoxolaner）的3～4 倍，并且對于第285 位含有丙氨酸到絲氨酸突變的耐藥跳蚤同樣有效，可彌補因基因突變產生耐藥性這一缺陷[8]。本文綜述了近年來沙羅拉納在國外伴侶動物體外寄生蟲防治中的開發(fā)及臨床應用情況，旨在為該藥的深入研究和國內開發(fā)應用提供參考。

1 臨床應用

1.1 蜱類

1.1.1 硬蜱屬 研究[9]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染肩突硬蜱（Ixodes scapularis）和篦子硬蜱（Ixodes ricinus）后，使用2 mg/kg（劑量/體質量，下同）的沙羅拉納進行治療，12 h 內沙羅拉納對肩突硬蜱和篦子硬蜱的殺滅率分別為98.8%和90.1%，24 h后殺滅率均達100%；犬二次感染后24 h 內，對肩突硬蜱和篦子硬蜱的殺滅率分別達95.7%和98.7%以上，效果可持續(xù)28 d 以上。由于沙羅拉納有效減少了肩突硬蜱的數(shù)量，從而在一定程度上減少了人獸共患疾病——萊姆病的發(fā)生與傳播，維護了人畜健康[10]。此外，沙羅拉納是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一種對犬貓六角性硬蜱（Ixodes hexagonus）有高效殺滅作用的異惡唑啉類藥物[11]，對六角形硬蜱的殺滅率達99.7%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[12]。

1.1.2 花蜱屬 研究[9]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染斑點鈍眼蜱（Amblyomma maculatum）后，使用2 mg/kg沙羅拉納進行治療，12 h 內對斑點鈍眼蜱的殺滅率為99.2%，24 h 后殺滅率達100%；犬二次感染后24 h 內，對斑點鈍眼蜱的殺滅率達89.6%以上，效果可維持28 d 以上[9]。犬人工感染卡延鈍眼蜱（Amblyomma cajennense）后，沙羅拉納在第48小時和第35 天對卡延鈍眼蜱的殺滅率分別為100%和99.6%[13]。犬人工感染美洲花蜱（Amblyomma americanum）后，沙羅拉納在第48 小時對美洲花蜱的殺滅率達99.6%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[14]。

1.1.3 革蜱屬 犬人工感染變異革蜱（Dermacentor variabilis）后，沙羅拉納在第48 小時對變異革蜱的殺滅率達99.6%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[14]。沙羅拉納對網紋革蜱（Dermacentor reticulatus）的殺滅率達99.7%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[13]。網紋革蜱是犬巴貝斯蟲（Canine babesiosis）的傳播媒介之一，而沙羅拉納能有效降低網紋革蜱感染率，因此可有效控制犬巴貝斯蟲的傳播[15]。

1.1.4 扇頭蜱屬 犬人工感染血紅扇頭蜱（Rhipicephalus sanguineus）后，沙羅拉納在第48小時對血紅扇頭蜱的殺滅率均達99.6%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[14]。

1.2 蚤類

控制犬貓蚤類的傳統(tǒng)方法包括使用化學殺蟲劑和昆蟲生長調節(jié)劑，其中化學殺蟲劑有菊酯、吡蟲啉、阿維菌素等，昆蟲生長調節(jié)劑有虱螨脲、蚊蠅醚、烯蟲酯等[16]。控制蚤類的最佳程序包括3個部分：快速消除現(xiàn)有的蚤類感染、快速中止蚤產卵、防止給藥間隔期再感染。

據報道[17]：將沙羅拉納（2 mg/kg，口服1 次）給感染犬櫛首蚤（Ctenocephalides canis）的犬服用，3～4 h 后藥物開始發(fā)揮作用，在第4 小時、第8 小時和第12 小時對成年蚤的殺滅率分別為85.7%、99.6%和100%；該藥的殺蚤效果可持續(xù)1 個月以上，并能使成年蚤停止產卵，防止給藥間歇期再感染，僅有很少部分的犬在感染后28、35 d 再次發(fā)現(xiàn)櫛首蚤；每月服用1 次，兩次用藥即可使櫛首蚤完全消失，由蚤引起的皮膚瘙癢、脫毛、過敏性皮炎等癥狀也有所減輕；研究結束時，環(huán)境中的蚤數(shù)量也明顯減少。

據報道[18]：使用塞拉菌素和沙羅拉納聯(lián)合治療感染貓櫛首蚤（Ctenocephalides felis）的貓，將塞拉菌素（6 mg/kg）和沙羅拉納（1 mg/kg）直接滴于貓的肩胛部皮膚處，12 h 內可100%阻止貓櫛首蚤的攝食和產卵，殺蚤效果可持續(xù)35 d 以上，并在成蚤產卵前殺死成蚤，從而破壞蚤的生活史周期；研究結束時，貓皮膚瘙癢癥狀顯著減少，環(huán)境中的貓蚤已被全部清除。

沙羅拉納作用于成蚤、幼蚤和蚤卵，能在短時間內消滅犬貓櫛首蚤，阻止蚤卵孵化為新的幼蚤，從而顯著減輕由犬貓蚤引起的過敏性皮炎和瘙癢等癥狀。

1.3 螨類

1.3.1 疥螨 據研究[19]：人工感染犬疥螨（Sarcoptic mange）的犬，口服2 mg/kg 沙羅拉納后，有11.3%的犬在用藥第30 天依然存在活螨，而在第60 天，沙羅拉納治療組所有犬身上均未檢出活螨，即第30 天和第60 天的犬疥螨殺滅率分別為88.7%和100%；試驗初期，多數(shù)犬有脫發(fā)、丘疹、瘙癢、紅斑、鱗屑、結痂等癥狀，50%以上的犬被評定為中度或重度皮膚損傷，但在研究結束時這些癥狀都得到了明顯改善，僅25.5%的犬伴有脫發(fā)癥狀，2.0%的犬伴有丘疹癥狀，2.0%的犬伴有瘙癢癥狀，5.9%的犬伴有紅斑癥狀，11.8%的犬伴有結痂癥狀。該研究還發(fā)現(xiàn)，沙羅拉納殺犬疥螨的效果高于莫西菌素和吡蟲啉。

1.3.2 蠕形螨 根據皮膚病變程度，蠕形螨（Demodex）感染可分為局部型和全身型。全身型蠕形螨感染是一種難以治療并經常危及生命的疾病，有效的治療藥物（如大環(huán)內酯類）通常需要長時間超劑量反復應用[20]。據研究[21]，使用2 mg/kg沙羅拉納治療患蠕形螨的犬，給藥后第14 天全身螨蟲數(shù)減少97.1%，第29 天減少99.8%，之后再未檢出活螨，同時脫毛、紅斑、丘疹和膿皰等皮膚癥狀顯著減輕。這顯示沙羅拉納具有良好的殺成螨及蟲卵效果，可有效、安全治療犬蠕形螨局部和全身感染。

1.3.3 耳癢螨 研究[21]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染犬耳癢螨（Otodectes cynotis）后，首月按2 mg/kg 口服沙羅拉納，在第30 天耳癢螨數(shù)減少了98.2%；次月再口服1 次，在第60 天耳癢螨數(shù)減少了99.5%，同時丘疹、膿包、痤瘡、脫毛和紅斑現(xiàn)象完全消失，皮膚損傷程度顯著降低。另有研究[22]發(fā)現(xiàn)，將塞拉菌素（6 mg/kg）和沙羅拉納復方滴劑（1 mg/kg）直接滴于貓頸部皮膚治療貓耳癢螨，第30 天的療效可達99.2%～99.3%，治療后耳道中可見的黑棕色分泌物減少，表皮增生這一特征性癥狀明顯減輕。

1.3.4 刺猬螨 刺猬螨（Caparinia tripilis）是刺猬身上最常見的體外寄生蟲之一。刺猬感染該螨后產生的病變見于頭部、耳廓、耳背及外耳道，引起皮膚嚴重瘙癢、干燥、鱗狀化和苔蘚化。研究[23]發(fā)現(xiàn)：兩只感染刺猬螨的非洲侏儒刺猬皮膚出現(xiàn)嚴重的脫毛、紅斑、瘙癢、結痂等癥狀，在口服2 mg/kg 沙羅拉納后第15 天皮膚損傷顯著減輕，第60 天螨蟲感染轉為陰性。

1.5 聯(lián)合用藥

1.5.1 沙羅拉納與塞拉菌素聯(lián)合應用 沙羅拉納和塞拉菌素復方滴劑產品，可有效控制犬貓的肩突硬蜱、篦子硬蜱、六角形焦蜱、變異革蜱、網紋革蜱和斑點鈍眼蜱等，并可用于預防和治療犬貓的體內外寄生蟲（跳蚤、螨蟲、蛔蟲和心絲蟲等）感染[24-25]。使用塞拉菌素（6 mg/kg）和沙羅拉納滴劑（1 mg/kg）治療貓血紅扇頭蜱、六角形硬蜱、網紋革蜱和篦子硬蜱感染，結果發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合應用，對篦子硬蜱和六角形硬蜱的殺滅效果能維持在5 周以上，對血紅扇頭蜱和網紋革蜱的殺滅效果能維持在4 周以上，殺滅率均達94.4%以上[12]。蚤叮咬感染心絲蟲的犬貓后即攜帶微絲蚴，而微絲蚴在蚤體內可發(fā)育為具感染力的3 期幼蟲，被蚤叮咬的犬貓和人類則會感染心絲蟲。感染心絲蟲的犬貓會出現(xiàn)咳嗽、嘔吐、嗜睡、厭食、呼吸困難等癥狀，而后會抽搐甚至猝死。單獨使用沙羅拉納對心絲蟲無殺滅作用。然而，沙羅拉納可以有效保護犬貓免受蜱、蚤和螨蟲的侵害，將其與塞拉菌素聯(lián)合應用，可以擴大塞拉菌素抗犬惡絲蟲的功效[26-27]。塞拉菌素對管形鉤口線蟲（Ancylostoma tubaeforme）和貓弓首蛔蟲（Toxocara cati）的成蟲期均有效，并能顯著減少其排卵。研究[26，28-29]證明，復方中的沙羅拉納對塞拉菌素不存在干擾作用。

1.5.2 沙羅拉納與莫西菌素、噻嘧啶聯(lián)合應用研究[30]表明：同時口服沙羅拉納（1.2 mg/kg）、莫西菌素（24 μg/kg）和噻嘧啶復方咀嚼片（5.0 mg/kg）可快速殺滅蚤，改善由蚤引起的過敏性皮炎。同時，三者聯(lián)合應用拓寬了犬貓胃腸道線蟲和肺線蟲的防治范圍。據研究[31]：三者聯(lián)合應用對犬弓首蛔蟲（Toxocara canis）幼蟲的療效達95.2%以上，對成蟲的療效達97.3%以上；對獅弓首蛔蟲（Toxascaris leonina）成蟲的療效達89.7%以上。該復方對犬血管圓線蟲5 期幼蟲的療效達92.9%以上[32]，同時對犬鉤口線蟲（Ancylostoma caninum）的幼蟲和成蟲以及狹頭刺口鉤蟲（Uncinaria stenocephala）的成蟲均有效[33]。

1.6 與其他殺蟲藥的藥效比較

1.6.1 沙羅拉納復方滴劑與氟雷拉納 在持續(xù)3個月的試驗中，每月使用1 次沙羅拉納復方滴劑（塞拉菌素6 mg/kg +沙羅拉納1 mg/kg）治療貓肩突硬蜱感染與單次應用另一種異惡唑啉類藥物氟雷拉納（40 mg/kg）相比，兩者療效相當，對肩突硬蜱有連續(xù)12 周的殺滅效果[34]。但沙羅拉納復方滴劑治療組殺死的美洲花蜱數(shù)多于氟雷拉納治療組，且沙羅拉納復方滴劑治療組重復感染的活蜱數(shù)少于氟雷拉納治療組[35]。連續(xù)3 個月的試驗結果表明，每月使用1 次沙羅拉納復方滴劑對貓櫛首蚤可產生98.6%的持續(xù)高效殺滅作用，而單次應用氟雷拉納對貓櫛首蚤可產生94%的持續(xù)高效殺滅作用，兩者對貓櫛首蚤的殺滅效果相當[36]。

1.6.2 沙羅拉納與阿福拉納 研究[37]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染全環(huán)硬蜱（Ixodes holocyclus）后，分別使用阿福拉納（2.7～6.9 mg/kg）和沙羅拉納（2～4 mg/kg）進行治療，結果沙羅拉納治療組在第8 小時、第12 小時、第22 天和第36 天對全環(huán)硬蜱的殺滅率分別達86.2%、96.9%、99.2%和97.9%，而阿福拉納治療組殺滅率分別達21.3%、85.0%、92.4%和91.9%，表明沙羅拉納殺蜱效果優(yōu)于阿福拉納。

1.6.3 沙羅拉納復方與阿福拉納復方 研究[38]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染全環(huán)硬蜱后，分別用沙羅拉納（1.2 mg/kg）+莫西菌素（24 μg/kg）+噻嘧啶（5.0 mg/kg）和阿福拉納（2.5 mg/kg）+米爾貝霉素（0.5 mg/kg）進行治療，兩種復方在第48 小時對全環(huán)硬蜱的殺滅率均為99.6%，在第72小時對全環(huán)硬蜱的殺滅率均達100%；兩者對全環(huán)硬蜱的殺滅效果相當，效果可持續(xù)35 d。

1.6.4 沙羅拉納與多殺菌素、芬普魯尼 研究[39]發(fā)現(xiàn)：沙羅拉納對治療寵物蚤和蜱感染非常有效，其殺蚤效果優(yōu)于多殺菌素，殺蜱效果優(yōu)于芬普魯尼；每月口服1 次2 mg/kg 的沙羅拉納治療犬蚤，在第14、30、60 和90 天對犬蚤的殺滅率分別為98.8%、99.4%、99.9%和99.9%，而口服45～70 mg/kg的多殺菌素咀嚼片對犬蚤的殺滅率分別為98.9%、93.7%、96.8% 和95.1%；每月使用1 次2 mg/kg的沙羅拉納治療犬蜱蟲，在第14、30、60 和90 天對蜱蟲的殺滅率分別為97.4%、97.6%、99.8%和100%，而使用7.5～15 mg/kg 的芬普魯尼涂抹于犬皮膚對蜱蟲的殺滅率分別為94.1%、88.5%、89.9%和98.1%。

2 劑型

2.1 咀嚼片

碩騰公司將沙羅拉納開發(fā)為一種單方咀嚼片，犬貓的推薦給藥劑量為2～4 mg/kg。該咀嚼片味道佳，可與食物一起或單獨食用，大部分犬貓會自愿、充分地食用，這為控制伴侶動物外寄生蟲感染提供了一種更簡單和方便的治療方案。同時，還開發(fā)了復方咀嚼片（含1.2 mg/kg 的沙羅拉納、24 μg/kg的莫西菌素和5.0 mg/kg 的噻嘧啶）[33]。

2.2 滴劑

碩騰公司還開發(fā)了沙羅拉納和塞拉菌素復方滴劑，含6.0 mg/kg 的塞拉菌素和1.0 mg/kg 的沙羅拉納，直接滴于犬貓肩胛部皮膚[15]。

3 用藥安全

據研究[40]：犬貓口服2～4 mg/kg 的沙羅拉納，一般不會出現(xiàn)嚴重不良反應；出現(xiàn)副作用時，觀察到的臨床癥狀大多是持續(xù)性過敏和皮炎；出現(xiàn)異常臨床癥狀較少，主要是紅斑（3.5%）、瘙癢（3.5%）、嘔吐（3.2%）、耳鳴（2.5%）、嗜睡（2.5%）和咳嗽（2.2%）等。然而使用多殺菌素治療犬貓時，這些并發(fā)癥的發(fā)生率比沙羅拉納可能更高。

據報道[41]，162 只犬口服2～4 mg/kg 的沙羅拉納后，僅3 只出現(xiàn)了皮膚、胃腸道、眼、耳、肌肉骨骼和全身反應，其中第1 只犬患先天性心臟病，伴5 級心臟雜音，第2 只患有先天性肺動脈發(fā)育不全和繼發(fā)性缺血，第3 只患有嚴重的關節(jié)炎。

據調查[42]，44 只貓144 次使用2～4 mg/kg 的沙羅拉納，僅1 只貓在第1 次給藥后出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象，隨后嘔吐現(xiàn)象消失，無需治療。Becskei 等[22]的試驗發(fā)現(xiàn)，15 只貓接受塞拉菌素和沙羅拉納復方滴劑治療貓耳癢螨，僅有1 只貓出現(xiàn)脫毛癥狀，且結束治療后自行消失，1 只貓在給藥后12 h 內唾液分泌增加，給藥30 d 后出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象。

4 展望

目前，沙羅拉納作為獸藥已完成了商品化生產，并用于伴侶動物體外寄生蟲防治。作為新一代異惡唑啉類體外驅蟲藥，沙羅拉納具有安全、高效、不良反應少、口服方便和適口性好等優(yōu)點。國內對于沙羅拉納的研究鮮有報道，但就國外的研究來看，沙羅拉納作用于GABA 門控氯離子通道，是一種安全廣譜的高效殺蟲劑，擁有廣闊的應用前景。