FOLFOXIRI方案一線治療晚期結(jié)直腸癌的研究進展

陳皓 秦軍偉 綜述 韓宇 審校

據(jù)2018年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌的新發(fā)病例和死亡病例分別占總數(shù)的10.2%和9.2%，其發(fā)病率和死亡率分別位居所有惡性腫瘤的第3位和第2位[1]。結(jié)直腸癌早期診斷率較低，大部分患者就診時已處于晚期，晚期結(jié)直腸癌預(yù)后極差，5年生存率低于14%，中位總生存期（overall survival，OS）僅為6個月或更少。對于晚期結(jié)直腸癌，目前主要的治療方法是全身藥物治療。以奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合靶向藥物貝伐珠單抗或西妥昔單抗已成為晚期結(jié)直腸癌的標準一線治療方案[2-3]。有研究表明[4-5]，對于晚期結(jié)直腸癌，更為積極的一線治療在改善無進展生存期（progression-free survival，PFS）和OS方面也更加有效，患者生存期與在整個疾病過程中接受3種藥物治療的比例相關(guān)，接受這3種藥物治療者可獲得最佳療效。

1 FOLFOXIRI方案單獨使用

Falcone等[6]最早發(fā)表了關(guān)于FOLFOXIRI方案的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，是為了確定FOLFOXIRI方案的可行性、推薦劑量和抗腫瘤活性。該研究治療方案為伊立替康（175 mg/m2，d1）+奧沙利鉑（100 mg/m2，d1）+亞葉酸鈣（200 mg/m2，d1）+5-氟尿嘧啶（5-Fu，3 800 mg/m2，d1，48 h持續(xù)半間歇輸注)，每2周重復，納入42例患者中5例（11.9%）達到完全緩解（complete response，CR），25例（59.5%）達到部分緩解（partial response，PR），客觀緩解率（objective response rate，ORR）高達71.4%，這種高反應(yīng)率使初始不可切除的11例患者（26%）進行了轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)。PFS和OS分別為10.4個月和26.5個月，較既往大部分兩藥聯(lián)合方案的研究結(jié)果相比明顯延長。常見不良反應(yīng)為4級中性粒細胞減少（55%）和3級腹瀉（21%），中性粒細胞減少通過適度減少劑量、延遲治療或使用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）可以進行控制。該研究初步證實了FOLFOXIRI方案在抗腫瘤方面的療效和安全性。

為了進一步優(yōu)化FOLFOXIRI方案，Masi等[7]開展了Ⅱ期臨床試驗用以評估簡化的FOLFOXIRI方案的療效和安全性，該方案減少了伊立替康（165 mg/m2）、奧沙利鉑（85 mg/m2）和5-Fu（3 200 mg/m2）的劑量，并通過48 h持續(xù)輸注給予5-Fu（非經(jīng)時調(diào)節(jié)）。納入32例患者中4例（12.5%）達到CR，19例（59.4%）達到PR，ORR高達72%，這種高反應(yīng)率使初始不可切除的8例患者（25.0%）進行了轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)，PFS和OS分別為10.8個月和28.4個月，與Falcone等[6]報道的結(jié)果相似。更重要的是，這個簡化方案降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，4級中性粒細胞減少從55%下降至34%，3級腹瀉從21%下降至16%。此外，G-CSF的使用減少了約1/3（從32%下降至23%）。簡化的FOLFOXIRI方案不僅改善了安全性，且保留了抗腫瘤活性和療效。由于FOLFOXIRI方案的高有效率（72%），19例患者（26%）進行了轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)，這部分患者的OS為36.8個月，4年生存率為37%[8]。

GONO研究[9]共納入244例患者，主要研究終點為ORR。與FOLFIRI組相比，F(xiàn)OLFOXIRI組不良反應(yīng)發(fā)生率增加，主要為神經(jīng)毒性和中性粒細胞減少，2～3級神經(jīng)毒性為0 vs. 19%（P＜0.001），3～4級中性粒細胞減少為28% vs. 50%（P＜0.001）。FOLFOXIRI組ORR明顯增加，分別為 34% vs. 60%（P＜0.000 1），這使得轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)發(fā)生率顯著增加，總的二次R0切除率為6% vs. 15% （P=0.033），僅限肝轉(zhuǎn)移二次R0切除率為12% vs. 36%（P=0.017）。FOL FOXIRI組PFS顯著增加約3個月，分別為6.9個月和9.8個月（HR=0.63，P=0.000 6）。FOLFOXIRI組總生存也有了明顯改善，OS分別為16.7個月和22.6個月（HR=0.70，P=0.032）。該研究表明FOLFOXIRI方案優(yōu)于雙藥聯(lián)合方案，療效明顯改善，且不良反應(yīng)可控。

HORG研究[10]共納入283例患者，主要研究終點為OS。該研究的FOLFOXIRI方案與GONO研究不同，奧沙利鉑和伊立替康的使用劑量明顯降低（奧沙利鉑為65 mg/m2，伊立替康為150 mg/m2），且5-Fu推注被保留（ 400 mg/m2推注后，600 mg/m222 h持續(xù)輸注）。與FOLFIRI組相比，F(xiàn)OLFOXIRI組3～4級脫發(fā)（12% vs. 32%，P=0.000 1）、腹瀉（10.9% vs. 27.7%，P=0.000 1）和神經(jīng)毒性（0 vs. 5.8%，P=0.001）的發(fā)生率明顯增加。FOLFOXIRI組在ORR、疾病進展時間（time to progression，TTP）和OS方面均較FOLFIRI組有改善，OS分別為19.5、21.5個月（P=0.337），TTP分別為6.9、8.4個月（P=0.17）,ORR分別為33.6%、43.0% （P=0.168），但差異均無統(tǒng)計學意義。

2 FOLFOXIRI方案聯(lián)合靶向藥物

2.1 FOLFOXIRI方案+貝伐珠單抗

Tribe研究[11-12]共納入508例患者，主要研究終點為PFS。與FOLFIRI +貝伐珠單抗組相比，F(xiàn)OLFO XIRI +貝伐珠單抗組PFS延長了2.4個月，分別為12.1個月和9.7個月（P=0.003）。ORR增加了12.0%，分別為65%和53% （P=0.006）。OS延長了4個月，分別為29.8個月和25.8個月（P=0.03）。FOLFOXIRI+貝伐珠單抗組3～4級神經(jīng)毒性（0 vs. 5.2%，P＜0.001）、口炎（4.3% vs. 8.8%，P=0.048）、腹瀉（10.6% vs. 18.8%，P=0.010）、中性粒細胞減少（20.5% vs. 50.0%，P＜0.001）的發(fā)生率明顯增高。貝伐珠單抗相關(guān)不良事件的發(fā)生率，組間未見顯著差異，表明化療強化并不影響抗血管生成藥物的安全性。該研究表明，F(xiàn)OLF OXIRI+貝伐珠單抗顯著提高了晚期結(jié)直腸癌一線治療的療效，但3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯增加。

Tribe-2研究[13-14]比較了兩種治療策略的差異。對照組：一線使用FOLFOX+貝伐珠單抗8個周期后維持治療，疾病進展后二線使用FOLFIRI+貝伐珠單抗；試驗組：一線使用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗8個周期后維持治療，疾病進展后二線重新引入FO LFOXIRI+貝伐珠單抗。該研究共納入679例患者，主要研究終點為PFS2（定義為從隨機化到第二次疾病進展的時間），結(jié)果顯示試驗組PFS2呈顯著優(yōu)勢，延長了2.7個月，分別為19.1個月和16.4個月（HR=0.74，P=0.000 5）。此外，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗組的ORR（62% vs. 50%，P=0.002），OS（27.6個月 vs. 22.6個月，HR=0.81，P=0.033），一線治療的PFS （12.0個月 vs. 9.8個月, HR=0.75，P＜0.001）和二線治療的PFS（6.5個月 vs. 5.8個月，HR=0.76，P=0.024）等均有顯著獲益。在一線治療期間，試驗組最常見的3～4級不良反應(yīng)為腹瀉（17% vs. 5%）、中性粒細胞減少（50%vs. 21%）和高血壓（10% vs. 7%）。疾病進展后，兩組的3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，但神經(jīng)毒性除外，僅試驗組有6例（5%）?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，對于晚期結(jié)直腸癌，誘導階段使用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗，在疾病進展后重新引入原方案似乎比序貫使用雙藥+貝伐珠單抗更可取。

既往研究表明，高循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）計數(shù)（≥3個 CTC）為晚期結(jié)直腸癌預(yù)后不良的因素[15]。VISNU -1試驗[16]比較了計數(shù)≥3個CTC晚期結(jié)直腸癌一線使用FOLFOX +貝伐珠單抗與FOLFOXIRI +貝伐珠單抗的相對療效。FOLF OXIRI+貝伐珠單抗組的PFS獲益差異具有統(tǒng)計學意義，分別為12.4、9.3個月（P=0.000 6）。ORR和OS顯示出獲益趨勢但差異無統(tǒng)計學意義，ORR分別為59%、52% （P=0.168 5），OS分別為22.3、17.6個月（P=0.1411）。3級不良事件在FOLFOXIRI+貝伐珠單抗組更為常見，分別為85.3% 、75.1% （P=0.017 8）。該研究表明，與FOLFOX +貝伐珠單抗相比，F(xiàn)OLFOXIRI +貝伐珠單抗顯著改善了≥3個 CTC晚期結(jié)直腸癌的PFS。

2.2 FOLFOXIRI方案+抗EGFR單抗

VOLFI研究[17]評估了帕尼單抗能否提高FOLF OXIRI方案的療效。96例RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者被納入接受mFOLFOXIRI（伊立替康減量至150 mg/m2，氟脲嘧啶減量至3 000 mg/m2）+/-帕尼單抗。試驗組ORR顯著升高，分別為87.3%和60.6%（P=0.004）,二次切除率也顯著升高，分別為33.3%和12.1%（P=0.02）。 PFS在兩組是相同的，均為9.7個月。OS有改善的趨勢，但差異并無統(tǒng)計學意義（35.7個月 vs. 29.8個月，HR=0.67，P=0.12）。

在2020年的ASCO-GI上公布的FOCULM 研究[18]評估了mFOLFOXIRI+/-西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)化治療用于RAS和BRAF野生型不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效。研究的主要終點為無瘤狀態(tài)（no evidence of disease，NED）實現(xiàn)率。結(jié)果顯示，兩組的NED實現(xiàn)率分別為62.7% 和38.2% （P=0.020），NED患者生存顯著獲益（mFOLFOXIRI+西妥昔單抗組：未達到 vs. 49.4個月，P=0.001；mFOLFOXIRI組：未達到 vs. 25.1個月，P=0.007）。與mFOLFOXIRI組相比，mFOLFOXIRI+西妥昔單抗組OS明顯延長（未達到 vs. 33.2個月，P=0.011），ORR顯著升高（95.5%vs. 76.5%，P=0.004），為當時文獻報道的最高有效率。

FOCULM和VOLFI研究表明，mFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗使用，可以在RAS和BRAF野生型晚期結(jié)直腸癌患者中取得較高的有效率?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，意大利GONO合作組開展了隨機Ⅲ期TRIPLETE研究[19]，研究目前正在進行中。該研究是為了探索RAS和BRAF野生型晚期結(jié)直腸癌患者一線使用mFOLFOXIRI（伊立替康減量至150 mg/m2，氟脲嘧啶減量至2 400 mg/m2）或mFOL FOX6聯(lián)合帕尼單抗的相對療效。

3 FOLFOXIRI方案對后線治療的影響

從臨床角度來看，F(xiàn)OLFOXIRI方案的預(yù)先使用可能會導致后線治療可選擇藥物的減少，從而限制疾病進展后控制的最佳時機。有研究探索了FOLFOXIRI方案的預(yù)先使用是否會對后線治療的療效和安全性產(chǎn)生不利影響。Fornaro等[20]評估了196例一線接受GONO-FOLFOXIRI方案治療的患者二線治療情況。結(jié)果顯示，ORR為23%，PFS和OS分別為5.9個月和13.2個月，療效與當時已發(fā)表的二線試驗結(jié)果相比，并無明顯降低，這提示一個更為強烈的一線方案可能并不會削弱疾病進展后二線治療的效果。亞組分析顯示，二線重新引入FOLFOXIRI方案的患者預(yù)后最好，ORR為38%，PFS和OS分別為8.2個月和19.3個月，且少有患者發(fā)生3～4級不良事件。Tribe-2研究結(jié)果顯示[13-14]，在疾病進展后，試驗組有59%的患者重新引入了原方案，與對照組二線接受FOLFIRI+貝伐珠單抗治療的患者相比，上述引入原方案的患者PFS2（主要研究終點）延長了2.7個月，分別為19.1個月和16.4個月（HR=0.74，P=0.000 5），且疾病進展后，兩組患者3～4級不良事件發(fā)生率無顯著性差異，提示一線使用FOLFOXIRI方案似乎并不影響二線治療的療效和安全性，對于在一線治療中無不良反應(yīng)殘留且獲得疾病控制的患者，二線重新引入FOLFOXIRI方案似乎是更有效。

4 FOLFOXIRI方案的適宜人群

4.1 轉(zhuǎn)化治療

未切除轉(zhuǎn)移病灶的患者生存率較低，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶是獲得長期生存的最佳選擇。Folprecht等[21]分析表明，化療的反應(yīng)率與切除率之間存在較強的相關(guān)性。因此，前期化療方案的選擇至關(guān)重要，F(xiàn)OLFOXIRI方案可以明顯提高反應(yīng)率，從而增加轉(zhuǎn)移病灶切除率，使這些患者得到可能治愈的機會。

Masi等[22]對來自GONO合作組開展的3個臨床試驗的患者進行分析，196例初始不可切除的晚期結(jié)直腸癌患者一線接受FOLFOXIRI方案治療。FOLFOXIRI方案提高了ORR（70.4%），高反應(yīng)率使得37例患者（19%）可進行轉(zhuǎn)移病灶的二次根治性手術(shù)，手術(shù)后患者的長期生存率顯著提高，5年和8年生存率分別為42%和33%。

Tomasello等[23]對使用FOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床試驗進行了分析，系統(tǒng)地評估了FOLFOXIRI方案對轉(zhuǎn)移瘤的切除率和有效率的影響。對初始不可切除的晚期結(jié)直腸癌患者，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗顯著提高了ORR（69%），這種高反應(yīng)率使轉(zhuǎn)移病灶的總切除率接近40%，超過25%的患者接受了R0切除（28.1%）。在僅限肝轉(zhuǎn)移亞組，總切除率和R0切除率更高（分別為62.2%和54.7%）。該研究證實了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在縮小轉(zhuǎn)移病灶和促進二次切除的重要臨床價值。

4.2 年齡與體能評分

HORG與GONO兩項研究入組人群的對比分析表明，年齡>75歲或ECOG評分為2分或71～75歲但ECOG評分≥1分的人群不適合前期FOLFOXIRI強化治療。對HORG研究中年齡>65歲的患者進行的亞組分析[24]結(jié)果顯示，老年患者的OS和TTP與年輕患者相似，差異無統(tǒng)計學意義，但老年患者的3～4級腹瀉發(fā)生率明顯高于年輕患者。Tribe 及Tribe-2研究匯總分析[25]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗的療效與年齡無關(guān)，但在不同年齡亞群（＜70歲 vs. 71～75歲），不良事件的發(fā)生風險明顯不同，老年患者（70% vs. 57%，P＜0.01）更易發(fā)生3～4級不良事件。這提示年輕、一般狀況良好的患者可能更加適合FOLFOXIRI±貝伐珠單抗作為一線治療。

4.3 基因亞型

Tribe研究亞組分析[12]結(jié)果顯示，BRAF突變型患者接受FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療結(jié)果（OS為19個月，PFS為7.5個月，ORR為56%）與一項前瞻性研究[26]的結(jié)果一致，顯示出較高的獲益。Tribe-2研究亞組分析[14]結(jié)果顯示，BRAF突變型患者接受FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療并未增加獲益，這與Tribe研究結(jié)果不同，可能是由于BRAF突變腫瘤的分子和臨床異質(zhì)性所致。然而，由于BRAF突變腫瘤預(yù)后很差，基于在Tribe研究中BRAF突變小亞組報道的高獲益，目前各指南均認為FOLFOXIRI+貝伐珠單抗是較好的BRAF突變晚期結(jié)直腸癌一線治療選擇。

4.4 腫瘤原發(fā)部位

Tribe研究亞組分析[27]表明，F(xiàn)OLFOXIRI +貝伐珠單抗相對于FOLFIRI +貝伐珠單抗的相對益處在右側(cè)腫瘤中更為明顯（PFS：HR為0.59 vs. 0.89，Pinteraction=0.099；OS：HR：0.56 vs. 0.99，Pinteraction=0.030），這一優(yōu)勢與RAS和BRAF狀態(tài)無關(guān)，但在左側(cè)腫瘤中，強化治療的益處似乎并不明顯。在2020年的ASCO-GI上公布的一項系統(tǒng)回顧及薈萃分析[28]比較了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗與雙藥+抗EGFR單抗在RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者中的相對療效。在右半RAS野生型亞組，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗在OS（HR=0.37）和PFS（HR=0.43）方面均顯示獲益趨勢。但在左半RAS野生型亞組，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗與雙藥+抗EGFR單抗在OS（HR=1.2）、PFS（HR=1.6）方面療效相似。因此，對于左半RAS野生型患者，考慮將雙藥+抗EGFR單抗作為一線治療首選。FOLFOXIRI+貝伐珠單抗或許能有效對抗右半晚期結(jié)直腸癌的固有侵襲性，此方案可能是右半晚期結(jié)直腸癌的首選一線治療方案。

4.5 腫瘤負荷

2020年的ASCO-GI上公布的一項Tribe及Tribe-2研究的匯總分析[29]提出了低腫瘤負荷寡轉(zhuǎn)移（oligometastatic diseaselow tumor burden，OMD low TB）概念?！癘MD low TB”的定義為：最多3個受影響的器官，最多5個轉(zhuǎn)移病灶，1個器官最多3個轉(zhuǎn)移病灶，轉(zhuǎn)移病灶大小≤3 cm，無腹水、腹膜、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。分析證實“OMD low TB”是一個積極的預(yù)后因素，與非“OMD low TB”相比，“OMD low TB”患者有更長的 PFS （14.3個月 vs.10.5個月，HR=0.64，P＜0.01）和OS （44.3個月 vs. 24.0個月，HR=0.46，P＜0.01）。分析還表明前期化療強化的療效獲益與腫瘤負荷無關(guān)，治療組與腫瘤負荷在ORR、PFS和OS方面無交互作用（Pinteraction分別為 0.10、0.58和0.23）?？傮w而言，無論在“OMD low TB”組，還是在非“OMD low TB”組，與雙藥+貝伐珠單抗相比，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗均是更為有效的治療選擇。

5 FOLFOXIRI方案用藥模式的探索

Poker研究[30]是一項單臂Ⅱ期臨床試驗，共納入50例患者，F(xiàn)OLFOXIRI方案被改成兩藥聯(lián)合每周交替使用（第1天使用伊立替康+氟脲嘧啶+貝伐珠單抗，第8天使用奧沙利鉑+氟脲嘧啶，每周交替使用，每4周為1個周期）。結(jié)果顯示，ORR為82%，PFS為12個月，OS為28個月，總?cè)巳褐?6%的患者接受了肝轉(zhuǎn)移切除，僅限肝轉(zhuǎn)移人群中39%的患者接受了肝轉(zhuǎn)移切除，主要不良反應(yīng)為腹瀉（28%）、中性粒細胞減少（10%）和高血壓（2%）。該研究表明，Poker 模式在晚期結(jié)直腸癌一線治療中顯示出較高的療效，提高了肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)切除率，且安全有效。

STEAM研究[31]是一項隨機Ⅱ期臨床試驗，共納入280例患者，入組患者按1∶1∶1隨機分配到貝伐珠單抗+同時使用FOLFOXIRI（cFOLFOXIRI-BEV），貝伐珠單抗+序貫使用FOLFOXIRI（sFOLFOXIRIBEV），貝伐珠單抗+FOLFOX（FOLFOX-BEV）治療組。sFOLFOXIRI即FOLFOX與FOLFIRI每2個周期（4周）交替使用。結(jié)果顯示，cFOLFOXIRI-BEV、sFO LFOXIRI-BEV和FOLFOX-BEV組的ORR分別為72.0%、72.8%和62.1%，PFS分別為11.9、11.4和9.5個月，肝轉(zhuǎn)移切除率分別為17.2%、9.8%和8.4%，3～4級不良事件發(fā)生率分別為91.2%、86.7%和85.6%。cFOLFOXIRI-BEV與FOLFOX-BEV的ORR無顯著性差異（P=0.132）。cFOLFOXIRI-BEV和sFOLFOXIRI-BEV匯總的PFS明顯高于FOLFOXBEV（11.7個月 vs. 9.5個月，HR=0.7，P＜0.01）?？傮w而言，與FOLFOX-BEV相比，cFOLFOXIRI-BEV和sFOLFOXIRI-BEV的ORR、PFS和肝轉(zhuǎn)移切除率均有改善，且耐受性良好。提示sFOLFOXIRI-BEV與cFOLFOXIRI-BEV療效相似且不良反應(yīng)有所改善。

上述兩項研究均表明，將FOLFOXIRI方案改成兩藥聯(lián)合交替使用在臨床實踐中是可行的，這樣應(yīng)用不僅療效與FOLFOXIRI方案相當且能降低不良反應(yīng)，但仍需進一步的Ⅲ期臨床試驗來證實其療效及安全性。

6 結(jié)語

晚期結(jié)直腸癌的一線治療是一個復雜的問題，選擇最佳優(yōu)勢人群從FOLFOXIRI方案中獲益仍然有待解決，要根據(jù)患者的體能情況、基因狀態(tài)、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤負荷和治療意愿等制定不同的治療目標。2020年V1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦FOLFOXIRI方案±靶向藥物用于僅肝/肺轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療及姑息一線的治療。2016版歐洲腫瘤醫(yī)學協(xié)會會議（ESMO）指南推薦FOLFOXIRI方案±貝伐珠單抗為BRAF突變一線首選方案。2020版中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南將FOLFOXIRI方案±貝伐珠單抗作為右半、突變腸癌轉(zhuǎn)化治療Ⅰ級推薦。FOLFOXIRI方案±靶向藥物為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了更好的生存獲益，但療效增加的同時不良反應(yīng)也明顯增加，其耐受性和不良反應(yīng)仍是困擾該治療方案廣泛推廣的障礙。伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴重程度與UGT1A1基因多態(tài)性相關(guān)，由于中西方人群的種族差異，對于伊立替康的耐受力存在差異，亞洲人群對于高強度化療往往耐受力較差，可以通過UGT1A1基因型檢測以最大限度降低伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。如何進一步優(yōu)化用藥方案使其在臨床應(yīng)用中更為安全可行，還有待于進一步的研究。