深部熱療聯(lián)合5-Fu及順鉑腹腔化療輔助治療腹膜假黏液瘤的安全性及初步有效性研究*

蔡鶯 馬瑞卿 夏奧 許洪斌 龐少軍

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一組罕見的臨床疾病綜合征，年發(fā)病率約為3%～4%[1]。1842年，Rokitansky首先對(duì)闌尾黏液囊腫進(jìn)行了描述[2]；1884年，Werth定義了PMP這一疾病[3]。隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)以黏液性腹水為主要特征的PMP，其原發(fā)病灶多來(lái)源于闌尾[4-5]，疾病發(fā)展到晚期會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性腸梗阻最終導(dǎo)致死亡。目前，PMP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔熱灌注化療（hyperthemic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）[6-8]。此前，低級(jí)別PMP患者的10年生存率僅為32%，高級(jí)別PMP甚至低至6%。CRS+HIPEC這一綜合治療策略將PMP患者的5年生存率提高至69%～75%，10年生存率達(dá)到57%[9-13]。但部分患者因出血、腹腔感染或無(wú)法耐受等原因未能完成圍手術(shù)期的HIPEC治療而影響生存。

深部熱療是應(yīng)用物理因子（射頻、微波、超聲、激光等）在生物組織中的熱效應(yīng)，使腫瘤組織溫度上升到有效的治療溫度并維持一段時(shí)間，以此來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞而又不損傷正常細(xì)胞。除了自身抗腫瘤作用外，熱療還能與化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用從而增強(qiáng)化療療效[14]。因?yàn)樯畈繜岑熉?lián)合腹腔化療（下述簡(jiǎn)稱深部熱化療）不要求建立通暢循環(huán)，且不要求一定在圍手術(shù)期完成。對(duì)于無(wú)法完成HIPEC的PMP患者來(lái)說(shuō)，可作為一種補(bǔ)充治療，消滅術(shù)后的亞臨床病灶，提高治愈率，減少?gòu)?fù)發(fā)。本研究旨在探討深部熱療聯(lián)合5-Fu及順鉑（DDP）腹腔化療輔助治療PMP的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2018年1月至2019年12月航天中心醫(yī)院收治的深部熱療加腹腔化療的PMP患者共58例，收集資料包括患者的一般臨床特征、治療相關(guān)數(shù)據(jù)、隨訪信息。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）原發(fā)病病理診斷明確為PMP；2）心肺功能無(wú)明確禁忌證，可耐受超聲引導(dǎo)下穿刺置管；3）肝腎功能、心肺功能評(píng)估可耐受深部熱療；4）無(wú)明顯的深部熱療禁忌證，如存在顱內(nèi)腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)[15]：1）各種原因所致腹腔內(nèi)廣泛黏連；2）吻合口存在水腫、缺血、張力等愈合不良因素者；3）腸梗阻患者；4）有明顯肝腎功能不全者；5）嚴(yán)重心血管系統(tǒng)病變；6）患者的生命體征不穩(wěn)定；7）惡病質(zhì)患者。本研究通過(guò)航天中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 超聲引導(dǎo)下穿刺置管 根據(jù)患者病情及超聲醫(yī)生最佳操作視野取半臥位或平臥位，超聲多點(diǎn)掃查，原則上選擇有腹水充盈、腹壁與腹腔內(nèi)組織無(wú)粘連處標(biāo)記作為穿刺點(diǎn)。常規(guī)消毒鋪巾，2%利多卡因逐層局部浸潤(rùn)麻醉后穿刺，持中心靜脈導(dǎo)管套件經(jīng)麻醉路徑逐步刺入腹壁，待針尖抵抗力突然消失，并超聲提示導(dǎo)管位于腹腔內(nèi)，拔出導(dǎo)絲連接事先準(zhǔn)備的生理鹽水，確認(rèn)導(dǎo)管通暢后固定導(dǎo)管留用，引流管外露6～8 cm（圖1）。每日檢查引流管位置及通暢情況，及時(shí)更換敷料。

圖1 超聲引導(dǎo)下穿刺置管

1.2.2 深部熱療及腹腔化療 末次循環(huán)腹腔熱灌注化療結(jié)束后4周即可開始深部熱化療，應(yīng)用射頻熱療機(jī)（NRL-001，購(gòu)自吉林邁達(dá)公司），設(shè)定相關(guān)參數(shù)如下：溫度41～43 ℃，維持60 min；輸入功率為2 000 W，輸出功率為600～800 W，頻率為36.40 MHz。采用肛門測(cè)溫，測(cè)溫精確度為±0.2℃，每3 min測(cè)溫1次。相鄰兩次熱療間隔72 h以上。一般每周2次，治療3周，共6次。腹腔灌注化療在深部熱療前1 h。具體給藥方案：第1次和第6次為DDP 75 mg/m2，第2～5次為5-Fu 650 mg/m2。治療前給予常規(guī)的保肝、護(hù)胃治療，順鉑用藥前后水化治療。入治療室之前囑咐患者換上棉質(zhì)衣物，排空膀胱，治療前確認(rèn)引流管口無(wú)滲液，妥善固定引流管。操作中肛門測(cè)溫管置入深度8～10 cm，在極板與患者之間用氈墊和水袋耦合好，極板與患者夾緊，盡力減少空間間隙，防止空氣形成熱點(diǎn)，必要時(shí)加用小水囊填塞空隙，治療期間全程根據(jù)患者情況進(jìn)行微調(diào)，詢問(wèn)患者感受，以滿足皮膚表面溫度較低深部腫瘤溫度高的治療目的[16]。注意每周復(fù)查心電圖、血常規(guī)、肝腎功能及腹部彩超。

1.2.3 相關(guān)指標(biāo)測(cè)定及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 治療前行心電圖、胸部X線及腹盆腔增強(qiáng)CT檢查，明確患者心肺功能及腹部情況，完善血常規(guī)、肝腎功能檢測(cè)，治療后對(duì)患者行心電監(jiān)護(hù)2 h，關(guān)注其生命體征情況。治療結(jié)束后行血常規(guī)、肝腎功能檢測(cè)，與治療前對(duì)比。對(duì)比治療前后血液學(xué)指標(biāo)變化，包括白細(xì)胞（WBC），血紅蛋白（HGB），中性粒細(xì)胞百分比（NE%），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（NE#），丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT），天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST），肌酐（CREA），血尿素氮（BUN）；入院時(shí)及出院前Karnofsky評(píng)分變化，同時(shí)觀察治療過(guò)程中及治療后是否出現(xiàn)：1）腹痛：腹膜炎，腹腔感染；2）熱損傷：燙傷，脂肪硬結(jié)等；3）胃腸道反應(yīng)；4）拔管困難或斷裂。不良反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[17]進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版（CTCAE 4.0）對(duì)治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。

1.2.4 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 生存質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：評(píng)分越高表示患者生存質(zhì)量越好，治療前后Karnofsky評(píng)分變化＜10分表示生存質(zhì)量穩(wěn)定，評(píng)分提高≥10分表示生存質(zhì)量提高，降低≥10分表示生存質(zhì)量下降。

1.2.5 隨訪 以門診就診和電話回訪的方式進(jìn)行隨訪，以患者深部熱化療出院時(shí)間為起點(diǎn)，隨訪時(shí)間截止至2020年5月1日，每3個(gè)月隨訪1次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用正態(tài)性檢驗(yàn)，如符合正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；如不符合正態(tài)性分布，采用配對(duì)樣本W(wǎng)ilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究共納入2018年1月至2019年12月航天中心醫(yī)院收治的58例PMP患者，中位年齡56（31～77）歲，男性24例（41.4%），女性34例（58.6%）。低級(jí)別PMP患者45例（77.6%），高級(jí)別13例（22.4%）。深部熱化療半年前所行治療情況如下：36例（62.0%）患者在治療前完成了CRS+HIPEC，其中30例在本院完成CRS+HIPEC，余6例在外院完成CRS+HIPEC后來(lái)本院行深部熱化療，2例（3.5%）僅行CRS，20例（34.5%）因復(fù)查疾病進(jìn)展來(lái)本院行深部熱化療，半年內(nèi)未行特殊治療。既往手術(shù)中腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index, PCI）和手術(shù)評(píng)分結(jié)果如表1所示。

表1 患者一般資料

2.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

2.2.1 骨髓抑制 治療后NE%由56.4±9.9上升至61.7±12.3，NE#由3.165±1.165上升至3.785±1.837。治療前WBC（P=0.069）、治療前NE#（P=0.200）、治療后NE%（P=0.200）、治療前HGB（P=0.200）、治療后HGB（P=0.200）均符合正態(tài)分布。治療后WBC（P=0.006）、治療前NE%（P=0.045）、治療后NE#（P=0.001）不符合正態(tài)分布，進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)換后均符合正態(tài)分布。對(duì)正態(tài)分布變量進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果示NE%（P=0.001）、NE#（P=0.004）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中性粒細(xì)胞水平治療后升高（表2）。

表2 熱化療前后相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 （±s）

表2 熱化療前后相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 （±s）

參數(shù)熱化療前熱化療后P Lg10（WBC）0.756±0.1310.728±0.1230.064 Lg10（NE#）0.473±0.1570.537±0.1830.004 HGB（g/L）120.310±13.922119.500±12.8390.476 Lg10（NE%）1.745±0.0741.781±0.0910.001 Lg10（ALT）1.239±0.2801.164±0.2860.011 CREA（umol/L）63.143±16.89063.890±18.6470.683 BUN（mmol/L）4.807±1.3124.016±1.353＜0.001

2.2.2 肝功能損害 治療后，肝功能損害指標(biāo)ALT由（21.695±17.714）IU/L降至（18.259±14.636）IU/L，AST由（24.550±15.667）IU/L降至（21.434±11.025）IU/L，對(duì)治療前后AST、ALT水平進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，治療前后的AST和ALT均不符合正態(tài)分布（均P＜0.001）。進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)換后lg10（ALT）符合正態(tài)分布，對(duì)熱化療前后ALT進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示ALT在深部熱化療后水平降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011，表2）。

對(duì)治療前后AST行非參數(shù)檢驗(yàn)，對(duì)變量進(jìn)行相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)采用Spearman，治療前后AST（P=0.004）相關(guān)性顯著，遂對(duì)熱化療前后AST采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，結(jié)果顯示熱化療前AST為20.250 （10.200～93.900）IU/L，熱化療后AST為17.700（11.400～82.100）IU/L，熱化療前后AST無(wú)顯著性差異（P=0.080）。

2.2.3 腎功能損害 對(duì)治療前后CREA、BUN進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，均符合正態(tài)分布。對(duì)其進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示BUN在深部熱化療后顯著降低（P＜0.001，表2）。

2.2.4 一般不良反應(yīng) 深部熱化療治療過(guò)程中，患者生命體征無(wú)明顯異常，除輕度的腹痛、燒灼感及一過(guò)性發(fā)熱外無(wú)其他不適癥狀。未觀察到腹腔感染，腹腔粘連、腸梗阻、穿刺點(diǎn)腫瘤種植等情況。

本研究中熱療的不良反應(yīng)包括燙傷6例（10.3%），其中皮膚紅斑4例，水泡形成2例（圖2），骨髓抑制2例（3.4%），其中Ⅰ度2例，胃腸道反應(yīng)6例（10.3%），均在對(duì)癥治療后緩解。

圖2 患者不良反應(yīng)情況

燒傷深度根據(jù)三度四分法，其中Ⅰ度燒傷4例，淺Ⅱ度燒傷2例；根據(jù)嚴(yán)重程度，Ⅱ度燒傷面積均＜9%，均屬于輕度燒傷范疇。胃腸道不良反應(yīng)Ⅰ度為暫時(shí)性惡心/嘔吐，可自行緩解的類型，2例Ⅰ度骨髓抑制是白細(xì)胞低于正常但>3×109/L。

2.3 生存質(zhì)量評(píng)分

比較治療前后生存質(zhì)量評(píng)分-Karnofsky評(píng)分，7例生存質(zhì)量提高，2例生存質(zhì)量降低，其余49例生存質(zhì)量穩(wěn)定，熱療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.378，P=0.017）。Karnofsky評(píng)分的平均值和最低分值在治療后均升高，平均值由95.860上升至98.790，最低分由60分提高到80分（表3）。

表3 熱化療前后Karnosky評(píng)分情況

2.4 生存分析

截至末次隨訪時(shí)間2020年5月1日, 患者中位隨訪時(shí)間18.7個(gè)月（95%CI：6.2～27.5），5例患者失訪，隨訪率91.4%（53/58），2例患者因疾病進(jìn)展死亡，1年和2年生存率分別為100.0%和96.4%。

3 討論

PMP的首選治療方案為CRS+HIPEC[18]，本院近10年使用該方案治療的PMP患者總體5年生存率為52.7%，10年生存率為44.8%，中位生存時(shí)間為66個(gè)月[19]。相關(guān)安全性研究結(jié)果顯示，應(yīng)用此方案死亡率在2.7%～13.0%，不良事件發(fā)生率為27%～44%[18,20-22]。

深部熱療抗腫瘤機(jī)制與傳統(tǒng)的HIPEC相似，通過(guò)抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，選擇性的殺傷腫瘤細(xì)胞[16]，高溫亦能增強(qiáng)細(xì)胞膜及血管的通透性，促進(jìn)化療藥物的滲透和吸收，與化療熱療具有顯著的協(xié)同作用[23-27]。熱化療藥物選擇主要參照PMP系統(tǒng)化療方案，行系統(tǒng)化療患者多為無(wú)法接受CRS+HIPEC治療的患者者（包括不可切除的患者/復(fù)發(fā)的患者），其方案以結(jié)直腸癌的5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案為主[28]，劑量則參照HIPEC中5-Fu常用劑量650 mg/m2[29]。

另一化療藥物DDP屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，通過(guò)作用于DNA縫間及鏈內(nèi)，形成交叉連結(jié)，阻止DNA復(fù)制，并對(duì)其功能進(jìn)行破壞而產(chǎn)生抗腫瘤作用[30]。其與熱療具有較好的協(xié)同作用，并隨藥物濃度的升高、溫度的升高而增強(qiáng)[31]。DDP主要通過(guò)腎小管分泌或腎小球過(guò)濾排出體外[30]，故呈現(xiàn)出劑量依賴性腎毒性，主要表現(xiàn)為血肌酐及血尿素氮升高。本研究中患者順鉑劑量采用靜脈劑量75 mg/m2，分次給予，并在順鉑應(yīng)用過(guò)程中充分水化。對(duì)比治療前后腎功能指標(biāo)CREA（參考值：38～133 μmol/L）變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.683），BUN（參考值為：1.7～8.2 mmol/L）在治療前后雖存在差異（P＜0.001），但其平均值且均在正常值范圍內(nèi)（由4.807 mmol/L下降至4.016 mmol/L）?？傮w腎功能在治療前后穩(wěn)定，這與治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)尿量、尿常規(guī)，以及順鉑應(yīng)用過(guò)程中充分水化有關(guān)。

肝功能方面，治療后ALT（參考值：7.0～40.0 IU/L）均值由21.695 IU/L下降至18.259 IU/L（P=0.011）。而AST在治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.080），均值亦在熱化療后有下降趨勢(shì)（24.550 IU/L下降至21.434 IU/L），且均在AST正常參考值范圍內(nèi)（13.0～35.0 IU/L）。因此，本研究中熱化療治療PMP不增加轉(zhuǎn)氨酶升高相關(guān)的肝功能損害，可能與熱化療期間監(jiān)測(cè)肝功能、預(yù)防性給予保肝治療以及入組患者自身肝功能情況尚可有關(guān)。

生存質(zhì)量評(píng)估Karnofsky評(píng)分分析結(jié)果顯示，熱化療后Karnofsky評(píng)分平均值上升，可能是由于部分老年患者經(jīng)歷手術(shù)后體力狀態(tài)恢復(fù)較慢，熱化療前Karnofsky評(píng)分較低，而在長(zhǎng)達(dá)3周的深部熱療治療過(guò)程中體力狀態(tài)逐漸恢復(fù)，且對(duì)熱化療耐受性較好，因而出現(xiàn)治療后體力狀態(tài)評(píng)分上升。

骨髓抑制方面，NE%（P=0.001）、NE#（P=0.004）在治療后均有上升。關(guān)于熱化療后出現(xiàn)WBC升高的情況，Harima等[32]的研究結(jié)果顯示，熱療后外周血單核細(xì)胞會(huì)分泌粒細(xì)胞集落刺激因子，通過(guò)其調(diào)節(jié)作用升高白細(xì)胞，對(duì)放化療引起的骨髓抑制具有保護(hù)作用。熱療應(yīng)用于晚期胃癌的研究顯示，與單純放化療組相比，熱療+放化療組出現(xiàn)3～4級(jí)白細(xì)胞減少的例數(shù)明顯低于單純放化療組，同樣考慮為熱療對(duì)骨髓抑制的保護(hù)作用[33]。本研究同樣觀察到NE%及NE#上升，與既往研究結(jié)果相似。

對(duì)于熱療相關(guān)的不良反應(yīng)，已有研究證實(shí)HIPEC不增加并發(fā)癥的發(fā)生率（Ⅰ級(jí)證據(jù)），近年來(lái)熱療在其他疾病治療中的相關(guān)研究也證實(shí)其安全性較好[34-36]。深部熱療常見的并發(fā)癥包括治療區(qū)域的刺痛及燒灼痛、虛脫、皮膚燙傷及脂肪硬結(jié)形成。為減少并發(fā)癥，操作過(guò)程務(wù)必規(guī)范，選擇合適的水袋，避開肌腱、軟骨、瘢痕、骨突。治療中加強(qiáng)巡視，及時(shí)處理皮膚過(guò)熱、出汗過(guò)多情況；治療過(guò)程勤換水袋，及時(shí)調(diào)整極板。對(duì)于肥胖患者應(yīng)注意增加水袋厚度，適當(dāng)調(diào)整功率，降低體表溫度等來(lái)預(yù)防燙傷、脂肪硬結(jié)的發(fā)生。

本研究中出現(xiàn)的燙傷均為淺Ⅱ度以下燙傷，即僅見局部紅斑及小水泡形成，局部紅斑給予冰袋冷敷，濕潤(rùn)燒傷膏涂抹，小水泡一般在消毒后用無(wú)菌注射器穿刺抽水，保持局部清潔，之后涂抹濕潤(rùn)燒傷膏或抗菌素藥膏對(duì)癥處理，一般4天左右結(jié)痂。治療后及時(shí)補(bǔ)充水分及營(yíng)養(yǎng)，特別是DDP熱化療前后行補(bǔ)液水化。

生存分析方面，本中心既往生存分析結(jié)果顯示，PMP患者手術(shù)達(dá)到根治者3年生存率為88.6%[19]，本研究中深部熱化療的PMP患者1年和2年生存率分別為100.0%和96.4%。深部熱化療對(duì)生存是否有改善需要更多樣本量及更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究來(lái)驗(yàn)證。

在質(zhì)量控制方面，治療溫度、吻合口情況及藥物分布均可能影響治療療效。本研究中溫度測(cè)量采用肛門測(cè)溫法，靜脈測(cè)溫理論上更接近真實(shí)溫度，但因其有創(chuàng)倫理委員會(huì)未能批準(zhǔn)，對(duì)優(yōu)化測(cè)溫方式的研究也正在進(jìn)行中。此外，在治療前為排除吻合口水腫、缺血、張力等愈合不良因素，我們采用口服造影劑后行腹盆腔增強(qiáng)CT檢查，以將腸管和周圍組織區(qū)分，大致判斷腸道情況，同時(shí)結(jié)合患者飲食恢復(fù)情況和腹部體征來(lái)判斷腸道情況。PMP形成的黏液性腹水流動(dòng)性差，藥物分布可能不均勻，為避免影響治療效果，本研究選擇的是手術(shù)減瘤后或?qū)嶓w腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者，而非大量黏液性腹水的病例，有效的規(guī)避了因溫度、吻合口愈合不良、腹水流動(dòng)性差等因素造成的療效受限。

本研究為回顧性研究，旨在初步探索深部熱療治療PMP的安全性和有效性，因其為非隨機(jī)對(duì)照的回顧性研究，對(duì)治療效果尚不明確，其療效是來(lái)源于深部熱療還是腹腔熱灌注化療仍有待研究。同樣由于本研究樣本量較少、單中心、隨訪時(shí)間較短等原因，深部熱療對(duì)PMP患者遠(yuǎn)期生存的影響尚需進(jìn)一步研究。

未來(lái)，本課題組計(jì)劃開展隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步分析深部熱療治療PMP的有效性和安全性。本研究中PMP來(lái)源不統(tǒng)一，也未根據(jù)病理分級(jí)進(jìn)行分層研究，在未來(lái)的研究中，將積累更多病例，將不同來(lái)源的PMP進(jìn)行分組研究令研究結(jié)論更加可靠。除臨床研究方面，課題組計(jì)劃通過(guò)與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室合作，應(yīng)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，研究不同?lái)源的PMP對(duì)不同化療藥物及溫度的敏感性，發(fā)掘更加精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。