中西醫(yī)結(jié)合分子配伍治療腫瘤協(xié)同增效及逆轉(zhuǎn)耐藥的研究進(jìn)展*

張文政 毛許慶 孫雪妮 段婷 隋新兵②③④⑤ 謝恬②③④⑤ 孔娜②

以化療和靶向治療為主的綜合治療是晚期癌癥治療的主要手段。然而，由于腫瘤存在諸多的耐藥機(jī)制，藥物治療最終會(huì)使其產(chǎn)生抵抗。因此，如何安全有效地解決腫瘤治療抵抗已成為目前腫瘤治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。針對上述問題，中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的解決策略各有其優(yōu)缺點(diǎn)。近年來，本課題組創(chuàng)新性地提出中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”（molecule compatibility）治療癌癥的理論和方法，為增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效提供了一種中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”的治療策略。本文將分析中醫(yī)和西醫(yī)解決腫瘤治療抵抗的優(yōu)缺點(diǎn)，闡述中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”理論的科學(xué)內(nèi)涵和價(jià)值，介紹其在治療腫瘤治療協(xié)同增敏和逆轉(zhuǎn)耐藥方面的最新研究進(jìn)展。

1 腫瘤治療抵抗的機(jī)制及其研究現(xiàn)狀

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

微觀分析和精準(zhǔn)測序是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對腫瘤耐藥機(jī)制研究的優(yōu)勢。一方面，腫瘤細(xì)胞在克隆過程中因基因組不穩(wěn)定造成高度異質(zhì)性[1]；另一方面，腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的分子調(diào)控失衡可導(dǎo)致腫瘤耐藥，如細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白表達(dá)增加、基因突變和信號通路異常、藥物代謝酶活性增強(qiáng)、DNA修復(fù)程序啟動(dòng)以及細(xì)胞自噬激活等[2]。此外，腫瘤細(xì)胞外部微環(huán)境改變，如低氧、免疫抑制、細(xì)胞因子釋放等亦可導(dǎo)致腫瘤治療抵抗[3]。

最初，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)克服腫瘤耐藥的方法是將具有潛在協(xié)同增敏或逆轉(zhuǎn)耐藥屬性的“老藥”與抗癌藥物聯(lián)用。如二甲雙胍、NSAIDs類抗炎藥、氯喹等已被證實(shí)具有協(xié)同增敏或逆轉(zhuǎn)耐藥的功效[4]。但此方法因不良事件發(fā)生率較高、療效不穩(wěn)定，多集中于體外和動(dòng)物體內(nèi)研究，尚需大樣本的臨床研究進(jìn)一步考證。與聯(lián)合用藥不同，更換新的抗癌藥物是目前臨床應(yīng)用更多且較為成熟的克服腫瘤耐藥的方法。但是更換最新一代抗腫瘤藥物，容易引起新的耐藥機(jī)制，且容易造成多藥耐藥。因此，尋找一種多靶點(diǎn)、多通路、不良反應(yīng)小、療效確切的克服腫瘤耐藥的方法或藥物已成為當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域亟需解決的難題。

1.2 中醫(yī)學(xué)研究

中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是在正氣虧虛基礎(chǔ)上，氣滯、血瘀、濕聚、痰凝、熱毒等內(nèi)邪聚集；外感六淫、內(nèi)傷七情等因素共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)代醫(yī)家經(jīng)過長期臨床實(shí)踐總結(jié)出陰虛、濕熱、瘀血、熱毒等病理病機(jī)可導(dǎo)致腫瘤的治療抵抗或耐藥[4-5]。中醫(yī)藥針對病理病機(jī)可起到多靶點(diǎn)、作用癌腫廣、不良反應(yīng)較小且不易引起新的耐藥的作用。盡管中醫(yī)藥在克服腫瘤耐藥方面的優(yōu)勢顯著，但其在臨床應(yīng)用上也存在明顯的局限性。一方面，中藥由于成分復(fù)雜、物質(zhì)基礎(chǔ)不清，其生物學(xué)機(jī)理未得到充分闡明；另一方面，中藥逆轉(zhuǎn)劑的研究多數(shù)停留在探究單一成分層面，未體現(xiàn)出中藥辨證論治理論與“君臣佐使”復(fù)方配伍的原則。因此，中西醫(yī)結(jié)合亟需守正創(chuàng)新，在遵從中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代技術(shù)研發(fā)結(jié)構(gòu)、藥效、靶點(diǎn)清楚的新型現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑，以加速其向臨床的轉(zhuǎn)化。當(dāng)前，中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”理論為解決上述難題提供了一種可行的途徑。

2 中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”的科學(xué)內(nèi)涵

2.1 中藥配伍的研究現(xiàn)狀

中藥配伍是中醫(yī)辯證論治的精髓。中藥通過合理的配伍，能達(dá)到減毒增效的效果。迄今為止，中藥配伍已經(jīng)歷了3個(gè)發(fā)展階段（圖1）。前期是傳統(tǒng)飲片配伍制劑，如湯劑、散劑、丸劑等，也是目前臨床上常用的劑型。但此類制劑的劑量大、制作粗糙、有效成分暫未明確，無法進(jìn)行質(zhì)量控制和闡明其作用機(jī)制，從而逐漸失去了競爭力。為解決上述問題，張伯禮和王永炎兩位院士提出了組分配伍理論，即通過尋找有效組分并優(yōu)化配伍比例，進(jìn)一步研究中藥的作用機(jī)制[6]。組分配伍雖改善了飲片配伍存在的“黑、大、粗”的缺陷，但其有效成分仍不明確且劑量仍較大，限制了先進(jìn)制劑的應(yīng)用。因此，為得到質(zhì)量穩(wěn)定可控、不良反應(yīng)小、療效肯定、機(jī)理清楚的制劑，亟需尋找一種精簡純化、藥效不減、毒性不增的配伍方式。

圖 1 中藥配伍的發(fā)展歷程

2.2 中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”的理論內(nèi)涵

在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，杭州師范大學(xué)謝恬教授發(fā)展中醫(yī)“君臣佐使”配伍理論，創(chuàng)新提出中西醫(yī)結(jié)合治療癌癥的“分子配伍”假說，將結(jié)構(gòu)、藥效、機(jī)制明確的多個(gè)活性成分遵循“君臣佐使”及量效最佳原則優(yōu)化配伍成“分子復(fù)方”，形成藥效協(xié)同、不良反應(yīng)較小的分子配伍新藥，精制成劑型先進(jìn)、多分子、多靶點(diǎn)發(fā)揮藥效的現(xiàn)代中藥天然藥物。近年來，分子配伍在臨床應(yīng)用上已獲成功，尤其在抗癌方面獨(dú)具優(yōu)勢。黃芩湯是源自中醫(yī)古籍《傷寒論》的經(jīng)典方劑，由黃芩、甘草、芍藥和大棗組成，用于治療惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。耶魯大學(xué)鄭永齊教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將四味中藥的活性成分優(yōu)化配伍、制成一種復(fù)方片劑，命名為PHY906。研究顯示，其不僅可降低化療不良反應(yīng)、增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抗體的藥效和調(diào)節(jié)腸道炎癥，同時(shí)還能增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效。在大腸癌中，PHY906可增強(qiáng)伊立替康的療效和降低伊立替康的腸道毒性[7]。在肝癌中，PHY906可通過上調(diào)hMCP1和促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤進(jìn)而增強(qiáng)索拉非尼的療效[8]。若去除四味中藥中的任何一味，PHY906的抗癌效果便會(huì)減弱，表明其配伍之間存在明顯的協(xié)同效應(yīng)。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)PHY906進(jìn)入晚期結(jié)直腸癌和肝癌的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，肯定了其臨床療效和安全性。

基于分子配伍的高效低毒優(yōu)勢，結(jié)合對克服腫瘤治療抵抗的思考，本課題組發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”在協(xié)同增敏或克服腫瘤耐藥方面具有巨大潛力。一方面，其遵照中藥整體理念辯證選藥，充分發(fā)揮中藥克服腫瘤耐藥的優(yōu)勢，同時(shí)遵循中藥辨證論治理論與“君臣佐使”的配伍原則；另一方面，其將中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有機(jī)整合，克服了中藥物質(zhì)基礎(chǔ)不明和西藥靶點(diǎn)單一的缺點(diǎn)，同時(shí)兼取了中藥多分子、多靶點(diǎn)、多通道的優(yōu)勢和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)靶向性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。因此，深入研究和實(shí)踐中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”理論，可能會(huì)為克服腫瘤治療抵抗提供新的途徑和策略。

3 中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”克服腫瘤治療抵抗的策略與新藥研發(fā)

3.1 欖香烯脂質(zhì)體

欖香烯脂質(zhì)體，是基于謝恬教授創(chuàng)新性提出的中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”理論從溫郁金中提取出的小分子抗癌活性成分。該藥以β-欖香烯為君藥，γ-和δ-欖香烯為臣藥，大豆磷脂、膽固醇為佐藥，磷酸氫二鈉等為使藥，量效優(yōu)化配伍而獲得的“分子復(fù)方”，具有抗癌療效佳、不良反應(yīng)小、成分明確、質(zhì)量可控的效果[9]。中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”新藥——欖香烯脂質(zhì)體是具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的抗癌植物藥。相比于傳統(tǒng)中藥制劑，欖香烯脂質(zhì)體具有安全性、靶向性、緩釋性和穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)，開創(chuàng)了倍半萜烯類化合物治療癌癥的先河。欖香烯脂質(zhì)體乳狀注射液合并放、化療常規(guī)方案對肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、腦瘤、骨轉(zhuǎn)移癌等惡性腫瘤可以增強(qiáng)療效，降低放、化療的不良反應(yīng)，其協(xié)同增效和克服腫瘤耐藥的機(jī)制主要與抑制腫瘤細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白表達(dá)、抑制細(xì)胞生長信號通路、誘導(dǎo)非凋亡性細(xì)胞死亡等相關(guān)[10]。

3.2 欖香烯和紫杉烷類藥物納米復(fù)合藥

紫杉烷類藥物是一種作用于微管/微管蛋白系統(tǒng)的廣譜抗癌藥物，存在于紅豆杉的樹皮或針葉中。經(jīng)典的紫杉烷類藥物如紫杉醇、多西他賽和卡巴他賽等不僅存在毒性大、生物利用度低等問題，且易發(fā)生耐藥，限制了其在臨床上的應(yīng)用。研究顯示，欖香烯對紫杉烷類藥物具有強(qiáng)大的增敏或逆轉(zhuǎn)耐藥作用，其作用機(jī)制與抑制腫瘤細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白表達(dá)、阻滯腫瘤細(xì)胞周期等相關(guān)[11-12]?；诖耍菊n題組通過以紫杉烷類藥物（紫杉醇或多西他賽或卡巴他賽）為君藥、欖香烯為臣藥，大豆磷脂和膽固醇為佐藥，海藻糖為使藥進(jìn)行分子配伍；研發(fā)了具有抗腫瘤耐藥、安全性好、親水性強(qiáng)的欖香烯與紫杉烷類藥物的復(fù)方脂質(zhì)納米靶向抗癌新藥[13]。該藥對治療紫杉烷類耐藥的乳腺癌、結(jié)腸癌和肺腺癌療效確切；同時(shí)，在保證療效的前提下，還通過降低用量從而顯著降低了紫杉烷類藥物的不良反應(yīng)，有效地緩解了患者的痛苦。

3.3 姜黃素納米復(fù)合藥

姜黃素是從姜科植物的根莖中提取的小分子活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌等多種藥理作用。研究表明，姜黃素是一種成分、結(jié)構(gòu)、靶點(diǎn)、藥效均已明確且具有克服腫瘤治療抵抗作用的天然成分[14]。但是水溶性差和生物利用度低限制了其在臨床中的應(yīng)用。基于分子配伍研制的納米復(fù)合藥物是一種有效的解決方案。Hu等[15]優(yōu)化配伍了一種多西他賽/姜黃素納米新藥，該藥可顯著增強(qiáng)多西他賽對卵巢癌的療效。Xiao等[16]配伍的喜樹堿/姜黃素納米制劑在結(jié)直腸癌中顯示出二者協(xié)同增敏的功效。因此，姜黃素納米復(fù)合新藥在克服腫瘤治療抵抗方面具有極好的臨床應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究。

3.4 白藜蘆醇納米復(fù)合藥

白藜蘆醇是一種具有抗癌、抗氧化和心臟保護(hù)等作用的多酚化合物。與姜黃素相類似，白藜蘆醇亦是一種廣譜、多靶點(diǎn)的且具有克服腫瘤治療抵抗作用的天然成分[17]。但是白藜蘆醇水溶性很差，在體內(nèi)難以吸收。Xu等[18]將替莫唑胺和白藜蘆醇包封于納米顆粒中，研發(fā)了一種納米復(fù)合靶向新藥。該藥在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中顯示出替莫唑胺和白藜蘆醇二者協(xié)同增效的作用，安全性和穩(wěn)定性良好。Zhang等[19]將阿霉素和白藜蘆醇優(yōu)化配伍，研發(fā)了一種阿霉素/白藜蘆醇固體脂質(zhì)納米微粒。該藥不僅具有協(xié)同增效作用，而且可在一定程度上減輕阿霉素對心肌的毒性。此外，白藜蘆醇和姜黃素配伍的復(fù)合納米藥與阿霉素聯(lián)用，可增強(qiáng)阿霉素對卵巢癌的療效，同時(shí)降低阿霉素的用量[20]。因此，白藜蘆醇納米復(fù)合藥在克服腫瘤治療抵抗方面顯示出良好的療效。此外，上述研究也證明，天然成分與化療藥、天然成分與天然成分之間的分子配伍在克服腫瘤治療抵抗方面均具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.5 其他分子配伍復(fù)合制劑

雷公藤甲素是從植物雷公藤的根、葉、花及果實(shí)中提取的一種環(huán)氧二萜內(nèi)脂化合物。Wu等[21]研發(fā)了一種阿霉素和雷公藤甲素配伍的納米新藥，該藥在口腔鱗癌中顯示出阿霉素和雷公藤甲素二者協(xié)同增敏的作用。

黃芩素為中國傳統(tǒng)中藥黃芩中的小分子抗腫瘤活性成分，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等作用。研究顯示，紫杉醇/黃芩素納米復(fù)合藥克服了肺癌對紫杉醇的耐藥，同時(shí)發(fā)揮了黃芩素和紫杉醇二者協(xié)同增敏的作用[22]。吉西他濱/黃芩素納米復(fù)合藥顯著增強(qiáng)了吉西他濱對胰腺癌的療效[23]。

水飛薊素是從菊科植物水飛薊的干燥果實(shí)中提取的一種小分子活性成分，難溶于水。研究顯示，卡巴他賽/水飛薊素納米復(fù)合藥增強(qiáng)了卡巴他賽對前列腺癌的療效[24]。阿霉素/水飛薊素納米復(fù)合藥增強(qiáng)了阿霉素對肝細(xì)胞癌的療效，同時(shí)減輕了阿霉素對心肌的毒性[25]。

綜上所述，根據(jù)腫瘤耐藥的病理病機(jī)，中醫(yī)學(xué)者探索并發(fā)現(xiàn)多種能增強(qiáng)抗腫瘤藥物敏感性或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的藥物（表1），其進(jìn)一步分子配伍形成的復(fù)方制劑在抗腫瘤治療抵抗方面展現(xiàn)出光明的前景。

表1 具有增強(qiáng)抗腫瘤藥物敏感性或逆轉(zhuǎn)耐藥的中藥活性成分

4 結(jié)語

當(dāng)前，中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”在克服腫瘤治療抵抗方面展現(xiàn)了巨大的潛力和優(yōu)勢。但作為一種新模式研制的現(xiàn)代中藥其發(fā)展才剛剛起步，目前的研究多數(shù)停留在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，且存在技術(shù)相對不成熟、質(zhì)量參差不齊等問題。因此，未來還需進(jìn)一步研究和探索：1）建立工藝完善、品質(zhì)可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)平臺，以優(yōu)化其克服腫瘤抵抗的能力；2）進(jìn)行大樣本的臨床研究，評估其療效和安全性，以加快其向臨床轉(zhuǎn)化；3）繼續(xù)吸收傳統(tǒng)中醫(yī)藥的精華，同時(shí)利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的先進(jìn)技術(shù)，研發(fā)中西醫(yī)結(jié)合“分子配伍”的現(xiàn)代中藥制劑，以加快中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程。