乳腺癌靶向治療相關心血管毒性的研究進展

王巖，孟文靜，佟仲生

0 引言

乳腺癌是危害女性身體健康的常見惡性腫瘤之一。2019年美國癌癥協(xié)會最新數(shù)據(jù)顯示乳腺癌是美國女性發(fā)病率最高，死亡率第二的惡性腫瘤[1]。我國乳腺癌的發(fā)病率近年來亦呈逐年上升趨勢，目前已居女性惡性腫瘤的首位，每年新增乳腺癌病例占全世界新增乳腺癌病例的12.2%，新增死亡病例占全世界乳腺癌死亡病例的9.6%[2]。隨著多種靶向藥物的應用，乳腺癌患者的生存已得到明顯改善，但隨之而來在乳腺癌患者的治療過程中或治療后，非腫瘤原因的死亡比例日趨增多，其中最為主要的就是心血管因素，此現(xiàn)象在絕經(jīng)后乳腺癌患者中尤甚[3]?？鼓[瘤治療過程中的心血管毒性已經(jīng)成為影響乳腺癌患者生存的高危因素。根據(jù)近幾年的循證醫(yī)學證據(jù)，對乳腺癌靶向治療相關的心血管毒性的研究進展進行了整理和總結，現(xiàn)綜述如下。

1 抗HER2單克隆抗體

1.1 曲妥珠單抗

約20%～25%的乳腺癌患者存在人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）基因擴增和蛋白質過度表達，并且其與患者的預后密切相關[4]。曲妥珠單抗（Trastuzumab）是一種針對HER2細胞外結構域的人源化小鼠單克隆抗體，有研究表明它可以通過抑制HER2過表達時發(fā)生的與配體無關的HER2、HER3異構化及與免疫效應細胞上的Fc受體結合誘導對HER2陽性腫瘤細胞的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）等多種機制殺傷腫瘤細胞[5]。在多個國家多中心開展的有關曲妥珠單抗臨床作用的五項大型臨床研究（NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006和FinHer試驗）共納入近14 000例HER2陽性乳腺癌患者，結果表明：曲妥珠單抗的應用顯著提高了HER2陽性乳腺癌患者的無進展生存期（progression-free survival,PFS）和總生存期（overall survival,OS），并且在降低HER2陽性乳腺癌患者復發(fā)及死亡相對風險方面也有顯著效果[6-10]。這五項實驗奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌用藥中的基石地位，因此成為HER2陽性乳腺癌患者的首選用藥。然而諸多研究表明，曲妥珠單抗的應用有增加心血管毒性的風險，雖然其機制尚不明確，但目前已有研究表明心肌細胞的死亡是通過包括HER2阻斷和活性氧產(chǎn)物增加等多種途徑發(fā)生的[11-12]。有臨床試驗顯示3%～7%接受曲妥珠單抗單藥治療的患者出現(xiàn)了不同程度的心功能異常[13]。英國的Persephone Ⅲ期試驗主要比較應用曲妥珠單抗短期6月和標準12月療法的輔助治療效果，結果發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗12月組的心血管事件是6月組的兩倍[14]。這對曲妥珠單抗相關心血管毒性與曲妥珠單抗的累積劑量密切相關給出了有力支持。國外的一項薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，無論是作為一線治療還是在疾病進展后的治療，接受曲妥珠單抗治療的患者心血管毒性風險均顯著增高，同時嚴重心功能障礙和左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）下降的風險也明顯增加[15]。國內也有學者研究發(fā)現(xiàn)，接受曲妥珠單抗治療的185例HER2陽性乳腺癌患者中47.6%出現(xiàn)LVEF下降[16]。在HERA試驗8年的隨訪中，研究者發(fā)現(xiàn)在治療1年組中出現(xiàn)心血管事件的患者結束治療后，其中79.5%的患者達到了心功能早期恢復的標準，可見曲妥珠單抗相關的心臟毒性是具有可逆性的[17]。

另有研究表明，蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗時心血管毒性的發(fā)生率更高，Ⅲ期臨床試驗結果顯示，早期乳腺癌應用蒽環(huán)序貫曲妥珠單抗充血性心力衰竭（congestive heart-failure,CHF）的發(fā)生率為2%～4%[18-19]。而在既往未使用蒽環(huán)類藥物的患者中，CHF的發(fā)生率則明顯降低，為0.4%～0.5%[18,20-21]。另外在曲妥珠單抗初始Ⅲ期試驗中，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的HER2陽性轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer,MBC）患者中有27%出現(xiàn)心功能障礙，而只接受化療（含蒽環(huán)類）的患者中僅有8%出現(xiàn)心功能障礙，這同時又提示蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗對心臟可能有疊加的毒性反應[22]。英國一項真實隊列研究發(fā)現(xiàn)，接受曲妥珠單抗治療的早期或MBC患者的心臟毒性發(fā)生率高于預期，并且在年齡較大且之前曾接受蒽環(huán)類藥物治療的患者中發(fā)生率更高[23]。荷蘭的一項研究顯示，在接受曲妥珠單抗輔助治療的患者中，12.6%的患者發(fā)生心血管毒性，其中8.7%的患者存在有癥狀的心血管毒性[24]。意大利的一項研究發(fā)現(xiàn)，接受曲妥珠單抗治療的早期乳腺癌患者中，其心血管毒性發(fā)生率更高，27%的患者出現(xiàn)LVEF降低[25]。兩項研究都注意到曲妥珠單抗相關心血管毒性在治療的早期（6月左右）就出現(xiàn)了，這強調了早期心功能監(jiān)測的重要性[24-25]。尤其是曲妥珠單抗與蒽環(huán)類聯(lián)合應用時，心血管毒性一直都是臨床醫(yī)生特別關注的問題。雖然總體發(fā)病率較低，但曲妥珠單抗與嚴重心臟事件（如CHF）的發(fā)病風險增加顯著相關[26]。這些數(shù)據(jù)都證實了在整個曲妥珠單抗治療過程中進行心臟監(jiān)測的必要性，特別是對于年齡較大且既往接受過多線抗腫瘤治療的MBC患者。

1.2 曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶向治療

帕妥珠單抗（Pertuzumab）是另一種與HER2胞外結構域Ⅱ區(qū)結合，通過抑制二聚體的形成，進而抑制受體介導的信號轉導途徑的重組人源化單克隆抗體。結構域Ⅱ區(qū)位于Ⅳ區(qū)的對側，Ⅳ區(qū)即是曲妥珠單抗結合的部位，作用機制上與曲妥珠單抗是互補的[27]。2012年,美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準帕妥珠單抗用于治療HER2陽性晚期乳腺癌。

2012年6月FDA批準多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗用于HER2陽性MBC患者的一線標準治療。在CLEOPATRAⅢ期臨床試驗中，接受上述方案治療的HER2陽性MBC患者，其心血管毒性的發(fā)生率略低于安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療的患者[28]。同樣，在APHINITY試驗中，接受帕妥珠單抗、常規(guī)輔助化療和1年曲妥珠單抗治療的早期乳腺癌患者發(fā)生心臟事件的概率也較低[29]。一項Ⅱ期試驗中，66例MBC患者中3例出現(xiàn)無癥狀性LVEF下降≥10%或＜50%，沒有患者因為心臟相關不良反應退出試驗[30]。對于接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗新輔助治療的患者，NeoSphereⅡ期試驗研究報告了整個治療組的心臟事件發(fā)生率均較低[31]，這一研究也奠定了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙靶向治療模式在HER2陽性乳腺部新輔助治療中的地位。Train-2是一項旨在研究新輔助化療中雙靶向聯(lián)合蒽環(huán)藥物的Ⅲ期試驗，共入組了438例HER2陽性的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者，結果如我們所料，聯(lián)合蒽環(huán)治療組的心血管毒性發(fā)生率明顯高于非聯(lián)合組[32]?？傮w上，作為新型靶向聯(lián)合方案，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶抗HER2治療的心臟安全性還是較好的。然而，由于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)有限，且雙靶治療通常與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用，因此建議臨床醫(yī)生在用藥時注意心血管事件的發(fā)生。

2 抗體藥物偶聯(lián)劑(ADC)

2.1 曲妥珠單抗——美坦新偶聯(lián)物

曲妥珠單抗——美坦新偶聯(lián)物（trastuzumab emtansine,T-DM1）是一種抗體偶聯(lián)藥物，由曲妥珠單抗和美坦新衍生物（DM-1）偶聯(lián)而成，是一種微管聚合抑制劑，也是一種新型靶向藥物。T-DM1抗體可將細胞毒藥物特異性送至HER2陽性的腫瘤細胞內。在曲妥珠單抗治療失敗后，NCCN指南推薦T-DM1為HER2陽性MBC的二線首選治療方案。在治療HER2陽性MBC的Ⅲ期TH3RESA和EMILIA臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，接受T-DM1或替代治療（包括曲妥珠單抗或拉帕替尼加化療或單獨化療）的患者LVEF下降的發(fā)生率均較低[33-34]。在輔助治療的初始臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，即使在先前使用蒽環(huán)類藥物治療后，LVEF的降低率也低于曲妥珠單抗加化療的方案[35]。在MARIANNE Ⅲ期試驗中，接受T-DM1治療的患者較接受曲妥珠單抗加紫杉醇治療的患者LVEF較少出現(xiàn)下降[36]。雖然T-DM1的心血管毒性發(fā)生率較低，但由于該藥通常用于先前接受過曲妥珠單抗治療的患者，因此臨床應用中仍然要注意監(jiān)測心功能。

2.2 新型ADC類藥物

Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是一種新型抗體藥物偶聯(lián)劑，由曲妥珠單抗和Ⅰ型拓撲異構酶抑制劑通過四肽連接子組成，與T-DM1不同的是DS-8201能更容易地穿過細胞膜，對腫瘤細胞有更強大的細胞毒作用。DESTINY-Breast01試驗納入了既往應用過T-DM1、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗等藥物治療的184例HER2陽性乳腺癌患者，該試驗顯示患者在獲得了很好療效的同時，僅有3例出現(xiàn)了無癥狀的LVEF下降，且均在治療后得以恢復[37]。因此2019年12月FDA加速批準DS-8201上市，用于治療HER2陽性晚期乳腺癌。另一種新型HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)藥Trastuzumab duocarmazine（SYD985），通過釋放活性毒素使DNA損傷最終導致腫瘤細胞死亡，Ⅰ期試驗結果未報道嚴重的心血管不良事件[38]。

3 酪氨酸酶抑制劑 (TKIs)

3.1 拉帕替尼

拉帕替尼（Lapatinib）屬于口服喹唑啉藥物，可同時多靶點作用于HER1、HER2和EGFR，主要通過降低HER1和HER2同型二聚體或異二聚體的酪氨酸激酶磷酸化，干擾基因轉錄，進而抑制腫瘤細胞增殖[39]。2007年3月FDA批準拉帕替尼用于MBC的治療。一項薈萃分析表明，臨床試驗中使用拉帕替尼治療的患者，無論既往是否接受過蒽環(huán)類或曲妥珠單抗治療，其心血管毒性大多數(shù)僅表現(xiàn)在無癥狀性的LVEF下降，且在停藥后很大程度上可逆[36]。另有幾項臨床觀察顯示，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱或紫杉醇的治療方案約有2%～2.5%的患者出現(xiàn)了無癥狀性LVEF的下降[40-41]。ALLTO試驗也提示拉帕替尼與曲妥珠單抗相比心臟不良事件（包括CHF和LVEF下降）發(fā)生率更低[42]。由于拉帕替尼常用于之前接受過曲妥珠單抗和（或）基于蒽環(huán)類化療的患者，應當注意在治療前和治療期間監(jiān)測LVEF。

3.2 來那替尼和阿法替尼

來那替尼（Neratinib）和阿法替尼（Afatinib）均是高度選擇性的HER2和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）多靶點不可逆的酪氨酸激酶抑制劑。Ⅱ期臨床試驗顯示，來那替尼與患者的3/4級心血管毒性無關，而且不論患者之前是否接受曲妥珠單抗治療，LVEF與基線相比變化都不大[43]。在NEfERT-T Ⅲ期試驗中，來那替尼的心血管毒性最小[44]。ExteNET Ⅲ期試驗共納入了2 840例乳腺癌患者，該研究發(fā)現(xiàn)，來那替尼組和安慰劑組相比，并未增加心臟不良事件的風險[45]。在接受來那替尼輔助治療的患者用藥過程中，未出現(xiàn)有癥狀的心血管毒性累加[46]。所以，來那替尼被批準用于曲妥珠單抗治療后的輔助治療，目前為止還沒有心血管不良反應相關的嚴重報道。在LUX-breast 1的Ⅲ期研究中，508例已經(jīng)接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性MBC患者被隨機分為阿法替尼聯(lián)合長春瑞濱組和曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱組，結果曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱組2例出現(xiàn)CHF，而阿法替尼聯(lián)合長春瑞濱組并未出現(xiàn)，且阿法替尼聯(lián)合長春瑞濱組僅1例出現(xiàn)LVEF下降≥2級，而曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱組有3例出現(xiàn)LVEF下降≥2級[47]。由此可見來那替尼和阿法替尼的心臟安全性是較好的。

3.3 吉非替尼和厄洛替尼

吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erbtinib）都屬于EGFR酪氨酸激酶抑制劑。關于吉非替尼聯(lián)合內分泌治療的4項臨床試驗[48-51]均未發(fā)生吉非替尼相關的嚴重心臟不良反應。NCT00024219研究是一項Ⅱ期試驗，旨在評估厄洛替尼對局部晚期或MBC患者的療效和安全性，結果并未發(fā)現(xiàn)厄洛替尼相關心臟不良事件的發(fā)生[52]。

4 抗血管內皮生長因子(VEGF)

4.1 貝伐單抗

在VEGF的大家族（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E）中，以VEGF-A最為重要，它通過與內皮細胞表面的受體特異性結合來調節(jié)生理和病理性血管的生成。貝伐單抗（bevacizumab）為VEGF-A的單克隆抗體，其抗腫瘤作用主要通過與血管內皮生長因子結合，破壞腫瘤血管系統(tǒng)來實現(xiàn)[53]。ECOG-E2100研究顯示，貝伐單抗能有效提高晚期乳腺癌患者的PFS，但紫杉醇組與紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗組3級及以上高血壓的發(fā)生率分別為0和14.8%，左心室功能失調的發(fā)生率分別為0.3%和0.8%[54]。對5項臨床研究中3 784例MBC患者進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗組和非使用組嚴重心力衰竭的發(fā)生率分別為1.6%和0.4%，差異有統(tǒng)計學意義[55]。另一項薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗使MBC患者的高血壓發(fā)病率增加了5倍，心臟功能障礙發(fā)病率增加了3倍[56]。AVADO試驗結果顯示貝伐單抗的使用與高血壓和CHF密切相關，并且其中高血壓的發(fā)病率可能與貝伐單抗的劑量呈正相關[57]。E5103研究表明在蒽環(huán)類藥物和紫杉醇輔助治療基礎上增加貝伐單抗并不能改善高危HER2陰性乳腺癌患者的DFS和OS，且心血管毒性發(fā)生率出現(xiàn)明顯增加[58]?？梢?，臨床醫(yī)生在用藥過程中應格外關注貝伐單抗的心血管毒性。

4.2 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗（ramucirumab）是人免疫球蛋白G1單克隆抗體，與貝伐單抗不同的是，它通過與VEGFR-2胞外結構域結合，從而阻斷VEGF與VEGFR-2的相互作用，進而抑制腫瘤血管生成。ROSE/TRIO-12試驗結果顯示，在多西他賽基礎上聯(lián)合雷莫蘆單抗，未顯著延長PFS及OS，與對照組相比，聯(lián)合組高血壓的發(fā)生率更高[59]。一項Ⅱ期試驗發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗單抗組的心臟疾患及高血壓的發(fā)生率均高于對照組[60]。因此，臨床上接受雷莫蘆單抗治療的患者應密切監(jiān)測血壓變化。

5 靶向藥物相關心血管毒性的管理

主要參考美國臨床腫瘤學會（ASCO）發(fā)布的關于《成人腫瘤幸存者心血管事件預防和監(jiān)測實踐指南》和歐洲心臟病學會的《癌癥治療與心血管毒性立場聲明》，關于靶向藥物相關心血管毒性的管理主要可以從以下幾個方面進行。

5.1 治療前的風險評估

首先，在進行靶向藥物治療前，醫(yī)師應對患者進行詳細的體格檢查和臨床評估。高齡（≥60歲）、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常和肥胖等均是增加心血管毒性的危險因素，對于既往有心力衰竭、心肌梗死、惡性心律失常、中重度心臟瓣膜病，以及既往接受過高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者，如表柔比星累積劑量超過600 mg/m2，多柔比星累積劑量超過250 mg/m2，或者接受過高劑量放療（≥30 Gy）等高風險患者在用藥前應仔細評估其受益[61]。

5.2 治療過程中的監(jiān)測

目前，臨床上常用的監(jiān)測手段主要包括超聲心動圖、心電圖、心臟核磁、心臟血清生物標志物等。靶向藥物治療期間，無癥狀患者常規(guī)每3月監(jiān)測LVEF評估心臟功能[62]。近年來有研究報道，LVEF反映的心臟收縮功能缺乏早期和微小心臟病變的敏感度，而心臟標志物BNP（B-type natriuretic peptide）、NT-proBNP（N-terminal fragment B-type natriureticpeptide）、肌鈣蛋白以及通過斑點追蹤所獲得的心肌整體縱向應變（GLS），能在早期發(fā)現(xiàn)心功能的異常，對心臟不良事件具有預測價值[62-63]。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，心血管事件的檢測方法多種多樣，但是需要強調的是在整個治療過程中，應使用相同的成像方式或生物標志物來進行監(jiān)測，強烈反對在不同的檢測方法之間進行轉換[62]。另外，高風險患者在靶向治療結束后應考慮進行常規(guī)LVEF評估，但是到目前為止，評估的時間和頻率對心血管或腫瘤預后的直接臨床影響仍是未知的[61]。

5.3 心臟輔助用藥

有研究發(fā)現(xiàn)，在抗癌藥物治療期間發(fā)現(xiàn)心功能障礙后早期使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素轉換酶Ⅱ受體阻滯劑（ARBs）或β受體阻滯劑治療將會有更好的心臟結局，并且聯(lián)合用藥可能比單獨治療更有效[64-66]。所以除非有禁忌證，否則建議有癥狀性心衰或無癥狀性心功能障礙的患者早期使用ACEI、ARBs或β受體阻滯劑[62]。

6 總結與展望

根據(jù)以上各項臨床研究不難發(fā)現(xiàn)，乳腺癌靶向藥物的應用過程中會引起不同程度的心血管毒性，主要表現(xiàn)為無癥狀性LVEF下降和慢性心功能不全，這在臨床工作中是不容忽視的，但值得欣慰的是，大部分不良事件是相對輕微的，且在停止治療后大多是可逆的，僅有少部分會出現(xiàn)嚴重的CHF。雖然嚴重心血管事件發(fā)生率不高，但是為了盡量減少和預防心血管相關不良反應的發(fā)生，在應用靶向藥物過程中臨床醫(yī)生應注意仔細評估和定期監(jiān)測心功能，爭取早發(fā)現(xiàn)、早干預、早治療，有基礎心血管病史的患者在用藥過程中應尤為注意。如今腫瘤心臟病學是一門正在蓬勃發(fā)展的新興學科，而乳腺癌患者的預后較其他癌癥相對較好，并且隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的提高及各種靶向藥物的應用，乳腺癌患者的生存率也逐年提高，所以乳腺腫瘤科醫(yī)生對確保今天的乳腺癌幸存者不會成為明天的心臟病患者有著很大的責任和義務，未來如何更好的發(fā)揮乳腺癌靶向藥物的作用同時減輕心血管毒性仍然需要我們繼續(xù)探索！