乳腺癌合并甲狀腺癌致病因素的研究進(jìn)展

姜?dú)g，趙睿，戴紹春

0 引言

乳腺癌（breast cancer,BC）是全世界女性最常見(jiàn)的癌癥之一，其發(fā)病率處于持續(xù)增長(zhǎng)狀態(tài)。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，中國(guó)乳腺癌發(fā)病率的增長(zhǎng)速度是全球的兩倍多，同時(shí)也是中國(guó)女性第六大癌癥死因[1]。此外，世界大多數(shù)地區(qū)甲狀腺癌（thyroid cancer,TC）的發(fā)病率也呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，且已成為女性第八位最常見(jiàn)的惡性腫瘤，而我國(guó)甲狀腺癌新發(fā)病例數(shù)占全球新發(fā)病例數(shù)的比例高達(dá)15.6%[2]。這兩種疾病發(fā)病率的增加使我們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注到兩者并發(fā)的存在。

在過(guò)去的十幾年中，已有多項(xiàng)研究提供了可靠的證據(jù)，表明乳腺癌與甲狀腺癌之間存在潛在的、雙向的致病關(guān)系[3]。Van等[4]對(duì)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)女性甲狀腺癌患者隨后發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了0.67倍，女性乳腺癌患者的甲狀腺癌發(fā)病率則增加了兩倍，而男性患有甲狀腺癌后續(xù)發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了29倍，男性乳腺癌患者其后甲狀腺癌的發(fā)病率則增加了19倍。Huang等[5]在調(diào)查中也證實(shí)并量化了兩種癌癥并發(fā)增加的存在，且表示僅監(jiān)測(cè)偏倚不能完全解釋甲狀腺癌與乳腺癌之間的關(guān)系，兩者之間可能存在共同的病理生理因素。部分研究顯示BC合并TC有其獨(dú)特的臨床病理特征，且在BC發(fā)生后的3年內(nèi)TC的患病風(fēng)險(xiǎn)很高[6]。因此，了解甲狀腺癌和乳腺癌之間的并發(fā)關(guān)系對(duì)于兩種疾病的臨床監(jiān)測(cè)和管理都具有重要意義。本文就原發(fā)性乳腺癌合并甲狀腺癌的流行病學(xué)證據(jù)和可能的機(jī)制作一綜述。

1 遺傳因素

在癌癥的發(fā)展中，家族聯(lián)系是很重要的因素。一項(xiàng)針對(duì)瑞典患者的研究發(fā)現(xiàn)，患有乳腺癌的女性其一級(jí)親屬患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]，同時(shí)在美國(guó)人口中也觀察到了BC與TC的高度家族關(guān)聯(lián)[8]。遺傳因素在乳腺腫瘤和甲狀腺腫瘤的并發(fā)中成為了最有力的解釋?zhuān)驗(yàn)轵?qū)動(dòng)兩種癌癥的許多基因突變都相似。目前已知考登綜合征（cowden syndrome,CS）是一種由于抑癌基因PTEN突變所導(dǎo)致的罕見(jiàn)常染色體顯性遺傳病，研究發(fā)現(xiàn)CS增加了同一個(gè)體罹患乳腺癌和甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但這種突變?cè)诩谞钕侔┡c乳腺癌同時(shí)并發(fā)的非CS患者中很少見(jiàn)到。

1.1 PARP4突變

最近的一項(xiàng)研究確定了PARP4的種系突變是原發(fā)性甲狀腺癌和乳腺癌的易感因素[3]，參與調(diào)查的14例患者中有6例（43%）發(fā)現(xiàn)了PARP4的G496V和T1170I變體，而在對(duì)照組中它們的頻率僅為0.5%。PARP4屬于聚ADP-核糖聚合酶（poly ADPribose polymerase,PARP）家族成員[9]，PARP家族共17個(gè)成員，是DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和RNA干擾的重要組成部分，由于PARP4含有BRCA1羧基末端（BRCT）域重復(fù)序列，BRCT可以與磷酸化的DNA損傷敏感蛋白結(jié)合，進(jìn)而將PARPs募集到DNA損傷位點(diǎn)，因此我們猜測(cè)PARP4是DNA修復(fù)的關(guān)鍵組成部分。根據(jù)先前的報(bào)道[10]，一些DNA修復(fù)基因在甲狀腺乳頭狀癌、乳腺癌、卵巢癌以及很多同時(shí)性癌癥中都發(fā)生了明顯突變。

1.2 RET/PTC激酶

RET/PTC激酶最早作為甲狀腺乳頭狀癌中最常見(jiàn)的致癌基因?yàn)槿藗兯熘?，其突變和重排促進(jìn)了遺傳性甲狀腺癌的發(fā)展[11]。最近它被發(fā)現(xiàn)是一種雌激素依賴(lài)性的酪氨酸激酶[12]，在乳腺癌細(xì)胞中，雌激素與雌激素受體結(jié)合，隨后結(jié)合體與雌激素受體叉頭框蛋白A1被募集到雌激素反應(yīng)元件和叉頭反應(yīng)元件位點(diǎn)，兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子相互作用加強(qiáng)RET/PTC激酶基因的轉(zhuǎn)錄，使RET/PTC激酶表達(dá)上調(diào)，當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與RET相互作用后，將引起RET自身的磷酸化，隨后增強(qiáng)下游的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、蛋白激酶B和p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化作用，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，見(jiàn)圖1。因此，RET/PTC激酶的過(guò)表達(dá)與ER陽(yáng)性乳腺癌的不良預(yù)后有關(guān)。

圖1 RET/PTC在乳腺癌中的作用Figure 1 Role of RET/PTC in breast cancer

2 鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體

2.1 鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體與乳腺癌

鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium iodide symporter,NIS）是一種介導(dǎo)碘攝取的跨膜糖蛋白，在甲狀腺組織以及哺乳期乳腺組織中高表達(dá)[13]。早在1974年Eskin等[14]就證明了BC組織可以吸收放射性碘，而在正常的、非泌乳的乳腺組織中不會(huì)發(fā)生攝取。隨后研究人員通過(guò)對(duì)患有浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的婦女進(jìn)行研究，證實(shí)了NIS可以在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上表達(dá)，且在癌組織中具有轉(zhuǎn)運(yùn)碘的能力[15]。與NIS mRNA表達(dá)相比，碘化物的攝取水平卻相對(duì)較低。Wapnir等[16]針對(duì)這一問(wèn)題展開(kāi)了研究，并發(fā)現(xiàn)NIS蛋白位于泌乳乳腺的基底外側(cè)膜上，而在BC中，細(xì)胞內(nèi)和質(zhì)膜均觀察到了NIS的表達(dá)，但其功能活性和調(diào)節(jié)定位的分子機(jī)制仍不清楚，目前的研究中也尚未進(jìn)行評(píng)估，一種可能性是NIS的翻譯后修飾可調(diào)節(jié)NIS的細(xì)胞內(nèi)分布和活性。因此，人們猜測(cè)NIS蛋白的錯(cuò)誤定位可能導(dǎo)致了NIS表達(dá)水平與所觀察到的碘攝取之間存在差異。同時(shí)，根據(jù)內(nèi)分泌學(xué)的研究顯示，無(wú)論是碘的缺乏還是攝入過(guò)量都會(huì)在BC中起不利作用[17-18]。

2.2 鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體與甲狀腺癌

研究人員對(duì)于NIS在不同分化類(lèi)型的甲狀腺癌中的表達(dá)已進(jìn)行了廣泛的研究，據(jù)報(bào)道未分化型甲狀腺癌的細(xì)胞膜上NIS不表達(dá)或低表達(dá)，但關(guān)于分化型的乳頭狀癌和濾泡狀癌中NIS表達(dá)的意見(jiàn)尚未統(tǒng)一，部分結(jié)果顯示，相比正常甲狀腺組織，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）中的NIS表達(dá)明顯降低[19]，從而導(dǎo)致聚碘能力下降。另有報(bào)道則表明NIS在分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC）中表達(dá)增加，但其多數(shù)定位于細(xì)胞質(zhì)中[16]。實(shí)際上在正常的甲狀腺組織中，NIS蛋白主要在基底外側(cè)膜上表達(dá)，因此癌組織仍然無(wú)法有效攝取碘。碘缺乏是目前公認(rèn)的導(dǎo)致TC的危險(xiǎn)因素之一，在正常甲狀腺細(xì)胞中，缺碘會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）mRNA暫時(shí)性激活從而保護(hù)甲狀腺細(xì)胞功能，但在TC細(xì)胞中，VEGF mRNA的表達(dá)持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)。因此，碘的缺乏可能有助于血管生成轉(zhuǎn)換，從而為T(mén)C的發(fā)生提供了血管微環(huán)境[20]。

綜上所述，NIS在甲狀腺癌和乳腺癌中主要為細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，NIS定位不當(dāng)所介導(dǎo)的碘的攝取異?？赡茉贐C和TC的致癌因素中起作用。所以，有關(guān)誘導(dǎo)NIS定位轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)功能性NIS在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，以增加放射性碘療法的療效在BC合并TC的患者中展現(xiàn)出廣闊的前景。

3 雌激素與雌激素受體

雌激素致癌的重要機(jī)制之一就是刺激組織的生長(zhǎng)和抑制凋亡，目前，已有廣泛的研究報(bào)道雌激素在BC和前列腺癌中的作用[21]。無(wú)論是內(nèi)源性雌激素水平的持續(xù)升高還是給予外源性雌激素治療都會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病率，主要致病機(jī)制如下：雌激素通過(guò)與雌激素受體（estrogen receptor,ER）結(jié)合使ER構(gòu)象發(fā)生改變，形成的二聚體與雌激素反應(yīng)元件（ERE）相互作用，調(diào)控下游基因的表達(dá)，并參與細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生，增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，同時(shí)誘導(dǎo)表達(dá)ER的乳腺癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處器官或淋巴結(jié)侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。此外，雌激素的氧化代謝產(chǎn)物可以直接或間接促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，雌激素通過(guò)CYP1B1基因催化4-羥基化反應(yīng)產(chǎn)生的4-羥基兒茶酚雌激素（4-OHE）具有致癌作用，隨后進(jìn)一步代謝，與DNA共價(jià)結(jié)合，形成不穩(wěn)定加合物，引發(fā)脫嘌呤突變促進(jìn)BC的發(fā)生與發(fā)展[21]。

女性甲狀腺腫瘤的發(fā)病率是男性的3倍[23]，而男性與女性之間最大的差異就是性激素的水平，雌激素對(duì)于女性的多種器官都具有廣泛的影響，據(jù)報(bào)道，在絕經(jīng)后需使用雌激素治療婦科疾病但未進(jìn)行低劑量激素替代治療的婦女，其發(fā)生甲狀腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也較高[22]。這些流行病學(xué)研究指出了雌激素在甲狀腺腫瘤中的致病作用。研究人員在大鼠的甲狀腺細(xì)胞中證實(shí)了17β-雌二醇具有直接的生長(zhǎng)刺激作用。用17β-雌二醇刺激甲狀腺良惡性細(xì)胞，可導(dǎo)致增殖速率提高和細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)增強(qiáng)，在惡性腫瘤細(xì)胞中，D1在3 h后即可發(fā)生最大程度的表達(dá)，而在良性細(xì)胞中，D1達(dá)到峰值的時(shí)間顯著延遲[24]。D1在調(diào)控細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)變中起關(guān)鍵作用，其過(guò)度表達(dá)將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞失控、癌變。此外，Vannucchi等[25]的研究所示，雌激素受體在正常和惡性甲狀腺組織中均表達(dá)，其中，甲狀腺癌組織的受體水平高于正常甲狀腺組織，并且與更高的局部轉(zhuǎn)移率相關(guān)。膜結(jié)合的ER與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相連，這些途徑在PTC中可以被酪氨酸激酶受體TRK和RET/PTC基因的重排或BRAF突變激活[26]，雌激素通過(guò)膜結(jié)合的ER協(xié)同刺激MAPK和PI3K通路，見(jiàn)圖2。因此，女性中TC的高發(fā)生率可能歸因于功能性ER的表達(dá)，該功能性ER有助于增強(qiáng)甲狀腺細(xì)胞的有絲分裂，并參與遷移和侵襲能力的細(xì)胞過(guò)程。這些發(fā)現(xiàn)將促進(jìn)針對(duì)腫瘤侵襲和遷移的抗雌激素療法的未來(lái)發(fā)展，從而降低轉(zhuǎn)移趨勢(shì)。

圖2 雌激素依賴(lài)性非基因組信號(hào)通路Figure 2 Estrogen-dependent non-genomic signaling pathways

4 甲狀腺激素

甲狀腺激素對(duì)大多數(shù)人體組織的生長(zhǎng)、發(fā)育、基礎(chǔ)代謝和生理功能都具有重要的生物學(xué)作用。甲狀腺激素在體外具有促腫瘤作用，它們能以類(lèi)似雌激素的方式刺激乳腺細(xì)胞的生長(zhǎng)[27-28]。在嚙齒動(dòng)物模型中，它們刺激腫瘤的生長(zhǎng)和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，反之，誘發(fā)甲狀腺功能的減退則對(duì)BC和其他類(lèi)型的癌癥均有利。S?gaard等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，納入了61 873例甲狀腺功能低下的女性和80 343例甲狀腺功能亢進(jìn)的女性，發(fā)現(xiàn)相比一般人群，甲狀腺功能亢進(jìn)的女性患BC的風(fēng)險(xiǎn)更大，甲狀腺功能低下的女性BC的發(fā)病率略有降低。Moretto等[30]使用超過(guò)生理劑量的T3處理MCF7乳腺癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia inducing factor 1,HIF-1）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforming growth factor alpha,TGF-α）的表達(dá)增加，而這一現(xiàn)象是由T3激活PI3K所介導(dǎo)的，HIF-1和TGF-α的過(guò)表達(dá)與乳腺癌的侵襲性和惡性進(jìn)展高度相關(guān)。除此之外，T4也被證明是體外乳腺癌細(xì)胞的增殖因子，可以促進(jìn)核雌激素受體-α依賴(lài)性乳腺癌細(xì)胞的增殖，這種作用涉及MAPK依賴(lài)性蛋白激酶和特定絲氨酸磷酸化對(duì)ERα的激活。在缺乏雌激素受體的乳腺癌細(xì)胞中，甲狀腺激素的促增殖作用則是由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的整聯(lián)蛋白αvβ3的胞外結(jié)構(gòu)域上的甲狀腺激素受體介導(dǎo)的。因此，無(wú)論ER存在與否，甲狀腺激素都能夠通過(guò)兩種機(jī)制支持乳腺癌細(xì)胞的增殖[31]。關(guān)于甲狀腺激素和BC之間聯(lián)系的觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一，并且缺乏確鑿的證據(jù)和大樣本量的數(shù)據(jù)驗(yàn)證，因此，需要進(jìn)一步研究以調(diào)查甲狀腺激素與BC之間的確切聯(lián)系。

甲狀腺激素的合成與分泌主要受促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）調(diào)控，TSH通過(guò)與TSH受體結(jié)合以增強(qiáng)甲狀腺激素合成的各個(gè)階段。目前，研究人員發(fā)現(xiàn)與普通人群對(duì)照，DTC患者的血清TSH水平顯著升高，且TSH的表達(dá)與腫瘤的侵略性相關(guān)。進(jìn)一步的亞組分析顯示，血清TSH在正常水平范圍內(nèi)，且超聲檢查未探及結(jié)節(jié)的人群患DTC風(fēng)險(xiǎn)也將隨TSH的水平升高而升高[32]，有關(guān)TSH與甲狀腺癌的具體發(fā)病機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

5 甲狀腺激素受體

甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptors,TRs）屬于核激素受體家族，包括甲狀腺激素受體α（TRα）和甲狀腺激素受體β（TRβ），Heublein等[33]的研究證明，TRs可能與BRCA1相關(guān)BC患者的預(yù)后有關(guān)。TRβ陽(yáng)性可能與BC患者的五年或總生存率正相關(guān)，而TRα具有相反的作用。在部分腫瘤中，經(jīng)?？梢杂^察到TR丟失的現(xiàn)象。根據(jù)先前的研究我們可以得知，TRβ在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中具有抑制作用，它可以通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和PI3K信號(hào)通路的激活來(lái)抑制甲狀腺癌和乳腺癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[34]。此外，TRβ還可以特異性結(jié)合甲狀腺激素反應(yīng)元件從而抑制癌基因RUNX2的轉(zhuǎn)錄活性[35]，而RUNX2作為腫瘤的促進(jìn)劑在甲狀腺癌和乳腺癌中都發(fā)生異常表達(dá)。2015年，Park等[36]表示，TRβ羧基末端的移碼突變PV，表現(xiàn)出了致癌活性。除此之外，TRβ1C末端的螺旋11和12的一些其他序列，如Mkar、Mdbs和AM的突變，也表現(xiàn)出對(duì)腫瘤的驅(qū)動(dòng)作用，增強(qiáng)了細(xì)胞增殖和侵襲性并抑制凋亡。部分國(guó)內(nèi)的研究也顯示，TRβ1的表達(dá)降低和突變與中國(guó)人群BC的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[37]。因此，TR的功能障礙可能是導(dǎo)致BC與TC并發(fā)的因素之一。

6 甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體

研究人員發(fā)現(xiàn)將TC與BC并發(fā)的患者與僅TC組相比，并發(fā)組中抗甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體（antithyroid peroxidase autoantibody,TPOAb）的平均值較高，且BC患者的血清TPOAb水平明顯高于健康人群。因此我們猜測(cè)乳腺癌和甲狀腺癌之間存在共同的抗原介導(dǎo)免疫反應(yīng)。眾所周知，癌癥和自身免疫反應(yīng)均由免疫系統(tǒng)的異常所導(dǎo)致，一方面無(wú)法殺死腫瘤細(xì)胞，另一方面又損傷自身組織。因此，癌癥和自身免疫可以通過(guò)雙向免疫聯(lián)系起來(lái)。Muller等[38]研究表明40%～45%的TPOAb與乳過(guò)氧化物酶（lactoperoxidase,LPO）有交叉反應(yīng)，且LPO與甲狀腺過(guò)氧化物酶（thyroid peroxidase,TPO）的同源性為46%，但大多數(shù)TPOAb都直接朝向TPO的免疫優(yōu)勢(shì)區(qū)域，并且這些似乎不會(huì)與不同的過(guò)氧化物酶發(fā)生交叉反應(yīng)，因此，可能存在不同類(lèi)型的循環(huán)TPOAb，其中一些與其他過(guò)氧化物酶（包括LPO）發(fā)生交叉反應(yīng)，這解釋了TPOAb在BC患者中更為普遍的原因。此外，LPO能與雌激素發(fā)生反應(yīng)，將他們氧化為自由基，隨后自由基與DNA相互作用，從而在乳腺癌的致病過(guò)程中發(fā)揮作用。

甲狀腺過(guò)氧化物酶（thyroid peroxidase,TPO）不僅在甲狀腺細(xì)胞中表達(dá)，還在BC和乳腺腫瘤周?chē)M織中表達(dá)，但其水平遠(yuǎn)低于甲狀腺細(xì)胞。即便如此，TPO表達(dá)水平也能夠觸發(fā)免疫反應(yīng)，這可能為BC中TPOAb水平升高提供了另一種解釋。雖然TPO在腫瘤周?chē)娜橄俳M織中也表達(dá)，但是TPOAb水平僅在BC中增加，因此研究人員推測(cè)了幾種觸發(fā)TPO免疫反應(yīng)的機(jī)制，TPO和LPO都具有酶活性，可以誘導(dǎo)乳腺組織中的氧化應(yīng)激并參與BC的發(fā)病機(jī)制。BC中存在的組織性微環(huán)境改變可能會(huì)改變LPO和（或）TPO的表達(dá)和抗原特性，并促進(jìn)自身免疫[39]。同時(shí)，慢性和失調(diào)性炎性反應(yīng)的存在與BC風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[40]。

7 其他

BC與TC的并發(fā)除受到內(nèi)在的基因、激素、免疫的影響，還存在外在的物理、化學(xué)等因素影響。電離輻射是BC和TC公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，1930—1940年，對(duì)于部分良、惡性疾病進(jìn)行外照射是常用的治療方法，如對(duì)痤瘡的頭頸部照射、對(duì)胸腺腫大的胸部照射以及對(duì)兒童期霍奇金淋巴瘤的放射治療，接受這些治療的人群在數(shù)年后，BC和TC的患病率顯著升高。在切爾諾貝利、廣島和長(zhǎng)崎等事故中，暴露于電離輻射的受害者患上BC和TC的概率也明顯升高，這可能是由于輻射導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)機(jī)制發(fā)生異常。另外，由生活方式導(dǎo)致的肥胖也被認(rèn)作是BC與TC同時(shí)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其在BC發(fā)展中的作用早已為人所知。而最近Schmid等[41]通過(guò)研究后發(fā)現(xiàn)肥胖與上皮來(lái)源的甲狀腺癌發(fā)展高度相關(guān)，但與甲狀腺C細(xì)胞來(lái)源的腫瘤沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)。乳腺癌合并甲狀腺癌的潛在機(jī)制，見(jiàn)表1。

表1 乳腺癌合并甲狀腺癌的潛在機(jī)制Table 1 Underlying mechanism of breast cancer combined with thyroid cancer

8 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，原發(fā)性乳腺癌合并甲狀腺癌可能與共同的致癌基因、內(nèi)分泌激素的相互作用以及電離輻射等環(huán)境因素有關(guān)，因此，在對(duì)原發(fā)癌癥診斷和隨訪(fǎng)的過(guò)程中，不僅要注意轉(zhuǎn)移癌，還應(yīng)對(duì)第二原發(fā)癌保持警惕。對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，準(zhǔn)確的診斷是一項(xiàng)非常困難但很重要的任務(wù)，他們需要區(qū)分第二原發(fā)癌和由原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移而來(lái)的病灶，目前超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺組織學(xué)活檢是明確診斷的首選方法。在治療過(guò)程中，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)兩者并發(fā)的致病因素，提出癌癥預(yù)防和治療的新靶標(biāo)，并制定更完善的治療方案，例如針對(duì)乳腺癌中鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體的放射性碘治療、甲狀腺癌的抗雌激素治療等。雖然這些方法仍需進(jìn)一步探索和改進(jìn)，但其未來(lái)的應(yīng)用前景將十分廣闊。