消化系統(tǒng)腫瘤患者奧沙利鉑相關(guān)血小板 下降的臨床分析

戴宇翃，譚茜敏，李一鳴，黃婷婷，邱紅，邱萍

0 引言

奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，自2002年奧沙利鉑被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療以來，該藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等消化道腫瘤的治療[1]。研究表明，奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶類藥物聯(lián)用方案（如FOLFOX、CAPOX、SOX等）治療過程中，所有級(jí)別血小板減少的發(fā)生率均明顯高于5-氟尿嘧啶類藥物的單藥治療[2-3]。盡管3～4級(jí)血小板下降發(fā)生率較低，仍有部分患者因血小板下降而降低化療劑量，從而影響療效[4]。奧沙利鉑也廣泛應(yīng)用于晚期腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助化療或轉(zhuǎn)化性化療，在這部分患者中，化療相關(guān)性血小板下降也增加了出血和圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生，增加了輸血率，并導(dǎo)致住院時(shí)間的延長(zhǎng)。因此，在消化系統(tǒng)腫瘤患者中，奧沙利鉑相關(guān)性血小板下降應(yīng)引起臨床醫(yī)師的充分重視。

奧沙利鉑相關(guān)性血小板下降多為1～2級(jí)，常合并脾臟腫大。停用奧沙利鉑后，血小板計(jì)數(shù)大多能夠隨時(shí)間推移而逐漸改善，但伴有顯著脾腫大患者血小板恢復(fù)緩慢[5]。既往研究認(rèn)為，接受FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）方案化療的所有患者中，約有86%的患者在化療過程中出現(xiàn)脾臟體積增大，且與血小板下降顯著相關(guān)。脾臟體積增大被認(rèn)為是奧沙利鉑相關(guān)性肝損傷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子[6]。

本研究回顧性分析了72例消化系統(tǒng)腫瘤患者使用含奧沙利鉑方案化療后的血小板及脾臟直徑變化情況，旨在了解奧沙利鉑相關(guān)性血小板下降的發(fā)生率、嚴(yán)重程度，及奧沙利鉑對(duì)于脾臟直徑變化的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2017年3月—2019年3月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤中心消化腫瘤科及荊州市中心醫(yī)院腫瘤科收治的72例消化系統(tǒng)腫瘤患者臨床資料，所有患者均獲得病理診斷，均為接受輔助治療（化療方案包括奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶及奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱）或一線治療的患者，即既往未接受過化療的患者，ECOG評(píng)分均為0～1，所有患者至少接受2周期以上含奧沙利鉑方案化療，72例患者的一般臨床資料，見表1。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（TJ-IRB20201221）。

表1 72例消化系統(tǒng)腫瘤患者的臨床資料Table 1 Clinical characteristics of 72 patients with digestive system malignancy

在43例一線治療患者中，29例（67.4%）患者在完成含奧沙利鉑方案化療后進(jìn)行了維持或二線治療。其中6例患者采用單藥氟尿嘧啶類藥物維持治療，12例患者采用含伊立替康方案化療，5例患者更換為紫衫類藥物治療，3例患者采用了包括阿帕替尼、索拉非尼在內(nèi)的小分子靶向藥物治療，3例患者在一線治療結(jié)束后未再進(jìn)行后續(xù)抗腫瘤治療。

1.2 方法

記錄患者每周期治療過程及隨訪過程中血小板變化情況。參照NCI-CTC 4.0（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria,NCI-CTC）毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者血小板變化進(jìn)行分級(jí)。二級(jí)及以上血小板下降的患者均采用包括IL-11、TPO以及艾曲波帕在內(nèi)的升血小板制劑，血小板恢復(fù)至1級(jí)停止用藥，并定義為血小板恢復(fù)。

全組患者在治療及隨訪過程中每1.5～2月進(jìn)行一次CT或MR檢查，同一患者在治療及隨訪過程中均采用同一種影像學(xué)評(píng)估方法。經(jīng)過脾門測(cè)量垂直于脾臟最長(zhǎng)徑的徑線長(zhǎng)度作為脾臟直徑，治療前開始記錄，治療及隨訪過程中觀察脾臟直徑的變化。同一患者，由同一醫(yī)生經(jīng)同一徑線測(cè)量脾臟直徑并記錄數(shù)值，并由另一名醫(yī)生進(jìn)行核對(duì)。脾臟直徑較基線增加10%以上定義為脾臟體積增大，脾臟直徑較最大值縮小10%以上定義為脾臟開始縮小，脾臟直徑恢復(fù)至基線水平10%以內(nèi)定義為脾臟直徑恢復(fù)。脾臟增大比例=（脾臟最大直徑-脾臟基線直徑）/脾臟基線直徑。

1.3 隨訪

本研究隨訪時(shí)間從2017年3月開始截至2019年12月，中位隨訪時(shí)間為13.43±1.32月（3.2～33.9月）。隨訪方式包括住院及門診預(yù)約隨訪，并對(duì)部分患者進(jìn)行電話隨訪。隨訪期間患者定期進(jìn)行血液學(xué)及影像學(xué)檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析，采用兩樣本t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)比較；采用Spearman相關(guān)法分析血小板下降程度與脾臟增大比例的關(guān)系；血小板恢復(fù)時(shí)間采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血小板變化

全組72例患者中，共有47例（65.3%）患者在使用含奧沙利鉑方案化療后出現(xiàn)血小板下降，其中1級(jí)血小板下降26例（55.3%），2級(jí)12例（25.5%），3級(jí)7例（14.9%），4級(jí)2例（4.3%）?；熼_始后，出現(xiàn)血小板下降的中位周期數(shù)為4±0.31，中位時(shí)間為2.53±0.49月，中位奧沙利鉑累積劑量為520±35.81 mg/m2；血小板出現(xiàn)最低值的中位周期數(shù)為6±10.73，中位時(shí)間為4.03±0.49月，中位奧沙利鉑累積劑量為780±36.32 mg/m2。使用升血小板制劑的中位時(shí)間為4±0.57天。

在采用CAPOX方案化療組的51例患者中，共35例（68.6%）出現(xiàn)血小板下降，其中1級(jí)18例，2級(jí)8例，3級(jí)7例，4級(jí)2例；而在使用FOLFOX方案化療的18例患者中，共10例（55.6%）出現(xiàn)1～2級(jí)血小板下降，其中1級(jí)7例，2級(jí)3例，CAPOX和FOLFOX化療組間血小板下降比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.002,P=0.317）。

在含奧沙利鉑化療結(jié)束后的隨訪中，47例血小板下降患者中，31例（66.0%）患者血小板恢復(fù)，16例（34.0%）患者血小板尚未恢復(fù)，中位血小板恢復(fù)時(shí)間為5.80±1.22月。血小板恢復(fù)曲線見圖1。

圖1 72例患者含奧沙利鉑方案化療結(jié)束后血小板恢復(fù)時(shí)間曲線 Figure 1 Time curve of platelet count recovery in 72 patients after oxaliplatin-based chemotherapy

2.2 脾臟直徑變化

全組72例患者中，有52例（72.2%）出現(xiàn)不同程度的脾臟增大?；颊咂⑴K直徑增大趨勢(shì)瀑布圖見圖2。脾臟中位增大比例為（18.82±0.01）%。含奧沙利鉑方案開始化療后出現(xiàn)脾臟增大的中位時(shí)間為2.15±0.19月，脾臟直徑最大的中位時(shí)間為開始化療后4.68±2.89月。在含奧沙利鉑化療結(jié)束后，脾臟開始縮小的中位時(shí)間為3.28±0.44月。在隨訪過程中，共有31例患者脾臟直徑恢復(fù)至基線±10%以內(nèi)，21例患者未恢復(fù)，中位恢復(fù)時(shí)間為8.80±1.05月。脾臟直徑變化趨勢(shì)曲線見圖3，脾臟直徑恢復(fù)曲線見圖4。

圖2 72例含奧沙利鉑方案化療患者脾臟直徑增加趨勢(shì)Figure 2 Increase of spleen diameter in 72 patients received oxaliplatin-based chemotherapy

圖3 72例含奧沙利鉑方案化療患者脾臟直徑變化趨勢(shì)Figure 3 Change of spleen diameter in 72 patients received oxaliplatin-based chemotherapy

圖4 72例患者含奧沙利鉑方案化療結(jié)束后脾臟直徑中位恢復(fù)時(shí)間曲線Figure 4 Time curve of spleen diameter recovery in 72 patients after oxaliplatin-based chemotherapy

在52 例發(fā)生脾臟增大的患者中，36 例（69.2%）出現(xiàn)各級(jí)血小板下降，在20例無脾臟增大患者中，11例（55.0%）出現(xiàn)血小板下降，組間血小板下降比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.256）。經(jīng)Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血小板下降分級(jí)與脾臟增大比例之間顯著相關(guān)（r=0.369,P=0.007）。發(fā)生脾臟增大的患者中位血小板恢復(fù)時(shí)間為7.23±1.03月，未發(fā)生脾臟增大的患者為3.9±2.02月，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008），血小板恢復(fù)曲線見圖5。

圖5 有無脾臟增大患者血小板中位恢復(fù)時(shí)間Figure 5 Time curve of platelet count recovery in patients with or without splenomegaly

2.3 輔助治療與一線治療的比較

在全組72例患者中，共有29例患者接受輔助治療，即含奧沙利鉑方案化療結(jié)束后即進(jìn)入臨床隨訪期，未繼續(xù)接受其他抗腫瘤治療；43例接受一線治療的患者為晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者，在結(jié)束含奧沙利鉑方案化療后，大部分患者接受包括氟尿嘧啶類藥物單藥維持、含伊立替康方案、含紫衫類藥物方案化療以及口服小分子靶向藥物的后續(xù)治療，僅3名患者在一線治療結(jié)束后未再進(jìn)行后續(xù)治療。

輔助治療組患者BMI指數(shù)較一線治療組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046），提示輔助治療患者可能具有更優(yōu)的體能狀況。盡管如此，兩組間在血小板下降、脾臟增大的發(fā)生率、血小板恢復(fù)比例（隨訪中血小板恢復(fù)患者數(shù)/發(fā)生血小板下降的患者數(shù)）、脾臟恢復(fù)比例（隨訪中脾臟恢復(fù)患者數(shù)/發(fā)生脾臟增大患者數(shù)）以及血小板恢復(fù)時(shí)間、脾臟恢復(fù)時(shí)間方面差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 72例患者輔助治療與一線治療對(duì)比Table 2 Adjuvant therapy versus first-line therapy on 72 patients

2.4 奧沙利鉑劑量與血小板下降、脾臟變化的相關(guān)性

全組患者中位化療周期數(shù)為6±0.27，中位化療時(shí)長(zhǎng)為4.53±0.22月，奧沙利鉑累積量為780±22.96 mg/m2。奧沙利鉑累積劑量與化療后血小板恢復(fù)時(shí)間呈正相關(guān)（r2=0.420）。提示含奧沙利鉑方案化療時(shí)間越長(zhǎng)，累積劑量越高，血小板恢復(fù)正常所需時(shí)間越長(zhǎng)。而奧沙利鉑累積劑量與脾臟增大比例及脾臟恢復(fù)時(shí)間之間均無顯著相關(guān)性。

3 討論

奧沙利鉑引起血小板下降的機(jī)制主要包括四個(gè)方面：（1）奧沙利鉑化療引起的肝竇損傷；（2）化療引起的骨髓抑制；（3）奧沙利鉑誘導(dǎo)的免疫性血小板減少；（4）其他特殊機(jī)制：包括溶血尿毒綜合征等急性血小板減少癥[7]。奧沙利鉑通過增加肝竇血管內(nèi)皮空隙，刺激自由基的釋放，增加谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的消耗，增加金屬蛋白酶（MMP2和MMP9）的表達(dá)，從而降解Disse空間的細(xì)胞基質(zhì)，導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮的損傷及竇性屏障的破壞。紅細(xì)胞通過損傷的肝竇血管內(nèi)皮間隙進(jìn)入Disse間隙，促進(jìn)竇周間隙膠原沉積、竇周纖維化的發(fā)生。竇周纖維化的發(fā)生發(fā)展導(dǎo)致了肝小葉中心區(qū)的乏氧狀態(tài)，隨之而來的肝小靜脈狹窄、閉塞，促進(jìn)了肝臟結(jié)節(jié)性再生，從而導(dǎo)致肝內(nèi)竇性門脈高壓，即表現(xiàn)為肝竇阻塞綜合征（sinusoidal obstruction syndrome,SOS）[5,8-9]。調(diào)查顯示，接受含有奧沙利鉑藥物化療方案的患者中，約19%～79%合并肝竇阻塞綜合征，從而引起竇性門脈高壓、脾亢、肝功能損傷及血小板下降，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的充分重視[8,10]。

目前，奧沙利鉑相關(guān)性血小板下降尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，大多采用延遲化療、給予IL-11升血小板治療等方式處理，引發(fā)的臨床后果常常是患者治療強(qiáng)度的下降。而預(yù)防奧沙利鉑相關(guān)性肝損傷的主要措施是縮短奧沙利鉑使用時(shí)間及延長(zhǎng)化療與手術(shù)的時(shí)間間隔。在治療方面，尚無明確治療方案。有研究認(rèn)為雙環(huán)醇等降酶藥物[11]、甘草酸銨等抗炎類藥物以及多烯磷脂酰膽堿等肝細(xì)胞膜保護(hù)劑對(duì)奧沙利鉑導(dǎo)致的肝損傷可能有一定的保護(hù)作用[12-13]；Robinson等[14]在動(dòng)物模型研究報(bào)道中指出，長(zhǎng)期使用保護(hù)肝臟的抗氧化劑可能減少奧沙利鉑相關(guān)肝竇阻塞綜合征的發(fā)生。因此，預(yù)測(cè)及識(shí)別奧沙利鉑誘導(dǎo)的肝損傷及血小板下降尤其重要。

本研究結(jié)果顯示，奧沙利鉑相關(guān)性血小板下降的發(fā)生率為65.3%，多為1～2級(jí)，3～4級(jí)血小板下降的發(fā)生率為12.5%。對(duì)于消化系統(tǒng)腫瘤患者來說，無論是采用CAPOX還是FOLFOX方案化療，血小板下降的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且化療結(jié)束后血小板穩(wěn)定恢復(fù)至正常水平時(shí)間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，有72.2%（52/72）的患者在化療過程中出現(xiàn)不同程度的脾臟增大，部分患者在含奧沙利鉑方案化療結(jié)束后的一段時(shí)間，脾臟仍在持續(xù)增大。半數(shù)患者在奧沙利鉑停藥2月后開始出現(xiàn)脾臟縮小，在出現(xiàn)脾臟增大的52例患者中，12例（23.1%）于半年內(nèi)脾臟直徑恢復(fù)至基線水平的±10%以內(nèi)，而19例（36.5%）患者在奧沙利鉑停藥后1年內(nèi)脾臟大小恢復(fù)至基線水平。接受輔助治療和一線治療的患者血小板恢復(fù)時(shí)間、脾臟體積恢復(fù)時(shí)間等指標(biāo)組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，可能由于本研究一線治療組的患者中，僅有67.4%的患者接受了后線治療，其中15例患者為氟尿嘧啶或紫衫類藥物單藥治療，總體化療強(qiáng)度較低，骨髓毒性較小。是否提示在消化系統(tǒng)腫瘤后線治療使用伊立替康、紫衫類藥物、氟尿嘧啶類藥物以及小分子口服靶向藥物對(duì)于脾臟體積的影響較小，對(duì)肝竇的損傷較為輕微還需更深入的臨床觀察。

既往的研究顯示，貝伐單抗能夠減少奧沙利鉑相關(guān)性的肝損傷的發(fā)生率，從而降低血小板下降的發(fā)生率[6,15]。在一組由NO16966研究患者構(gòu)成的隊(duì)列中，加入貝伐單抗組6月血小板減少的累積發(fā)生率為19%，而單純化療組血小板減少的發(fā)生率為51%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。在接受結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的患者中，一些小樣本的非隨機(jī)報(bào)告也表明貝伐單抗降低了組織學(xué)確定的肝竇損傷的發(fā)生率[6,17-18]。而在本研究中，有9例患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗治療。在是否聯(lián)合貝伐單抗治療的對(duì)比中，無論是血小板下降、脾臟增大的發(fā)生率，還是血小板恢復(fù)、脾臟直徑恢復(fù)的時(shí)間，組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于患者病例數(shù)較少，且部分患者并未在化療開始時(shí)即同步聯(lián)合貝伐單抗治療，混雜因素較多，難以充分反映貝伐單抗對(duì)于奧沙利鉑相關(guān)性血小板下降及脾腫大的真實(shí)影響。

在既往研究中，多采用測(cè)量脾臟體積的方法對(duì)脾臟的大小進(jìn)行評(píng)估，提示奧沙利鉑相關(guān)性脾臟腫大的發(fā)生率為44%～89%，脾臟增大的中位體積約為30%[16,19-20]。但脾臟體積的測(cè)量方法較為復(fù)雜，并需要使用特殊的影像重建軟件。國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)顯示，脾臟的各個(gè)參數(shù)與脾體積具有一定的相關(guān)性，采用CT或B型超聲測(cè)量包括脾臟厚度在內(nèi)的脾臟徑線能夠在一定程度上反應(yīng)脾臟體積的大小[21-24]。而本研究所采用的經(jīng)脾門測(cè)量垂直于脾臟長(zhǎng)軸徑線的方法操作較為簡(jiǎn)便，膠片或簡(jiǎn)單的影像閱讀軟件即可進(jìn)行評(píng)估，無需對(duì)脾臟進(jìn)行重建及體積勾畫，可較為便捷、迅速的幫助臨床醫(yī)師判斷脾臟腫大情況，從而反映奧沙利鉑相關(guān)性肝損傷及血小板下降。

綜上所述，含奧沙利鉑方案化療在消化系統(tǒng)腫瘤患者中的使用可引起血小板下降、脾臟腫大，并且在化療結(jié)束后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)難以恢復(fù)基線水平。脾臟徑線的測(cè)量可以很好的預(yù)估脾臟腫大和血小板下降的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究樣本量較小，為回顧性分析，并且混雜因素較多。因此，需要更大規(guī)模的研究、更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以及更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)來評(píng)估奧沙利鉑相關(guān)性SOS以及血小板下降。